CN104718552B - 用于胎儿和母体红细胞计数的系统和方法 - Google Patents

用于胎儿和母体红细胞计数的系统和方法 Download PDF

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Abstract

用于计数胎儿和母体红细胞（RBCs）的系统，包括有显微镜和用于从载有胎儿和母体红细胞的切片采集至少一个图像的图像采集装置；用于存储所述的至少一个图像的计算机可读介质；用于执行存储在计算机可读介质中的计算机可读指令的处理器；其中所述的计算机执行指令包括指令：从所述的至少一个图像识别红细胞；区分胎儿和母体红细胞；和计数所述的胎儿和母体红细胞。

Description

用于胎儿和母体红细胞计数的系统和方法
本申请要求享有2012年9月13日递交的美国临时专利申请申请号为No.61/700,659的优先权，此专利申请以引用的方式全部并入本文。
技术领域
本发明主要涉及用于细胞分析的图像处理领域，尤其涉及用于区分和计数胎儿和母体红细胞的系统和方法。
背景技术
在北美，每年有超过600万次的妊娠。新生儿Rh血型不合溶血病是一种严重的同种免疫情况，胎儿红细胞（RBCs）经胎盘由母体免疫系统破坏。在妊娠期间或分娩过程中，少数胎儿的红细胞可进入母体的血液循环。如果母体为Rh阴性，而胎儿为Rh阳性时，母体的身体会产生对抗Rh抗原的抗体（IgG）。这个过程被称为致敏过程。最常见的，致敏过程在分娩时（约85％的致敏病例）发生，但胎儿的血液也可在妊娠时较早地进入母体循环（约15％的致敏病例）（参见 J. M. Bowman and J. M. Pollock, “Rh-Immunization duringPregnancy and Grandmother Theory,” Journal of Pediatrics, vol. 93, pp. 313-314, 1978）。在此期间或以后妊娠过程中IgG能够通过胎盘进入胎儿体内，从而引起Rh阳性胎儿红细胞的破坏。
所有妊娠的白种人中有约1/10是一个Rh阴性妇女怀着一个Rh阳性婴儿的情况，其中13％的Rh阴性母亲是致敏的（参见 A. S. Prasad, Ed., Acquired hemolytic anemias. In: Bick RL, ed. Hematology: Clinical and Laboratory Practice. St. Louis: Mosby-Yearbook, Inc., 1993）。除了造成贫血，胎儿-母体出血可能对胎儿造成如神经系统损伤、死胎或新生儿死亡的灾难性后果（B.J. Wylie and M.E. D’Alton,“Fetomaternal hemorrhage” Obstet. Gynecol., Vol. 115, pp. 1039-51, 2010）。许多存活下来的婴儿也会有严重疾病。诊断和治疗需要确定胎儿-母体出血量（即，已经进入母体循环的胎儿血液量），这通常实施于Rh-阴性母体，用以确定药物的所需剂量，使用Rho（D）免疫球蛋白（RhIg）以抑制母体内Rh抗体的形成并防止Rh-阳性幼儿将来发生Rh血型不合溶血病。
除Rh血型不合溶血病外，胎儿-母体出血也可以由胎儿和母体循环之间的正常生理屏障完整性缺乏而引起， 此时也必须在妊娠监护时定量以方便及时治疗（例如，输血）（C.J. Chen, S.N. Cheng, C.M. Lee, F.W. Chang, C.C. Wu, and Y.S. Yuh,“Fetomaternal hemorrhage,” J. Med. Sci., Vol. 23, pp. 231-34, 2003）。量化胎儿-母体出血的标准临床方法是Kleihauer-Betke（KB）试验（Z. Y. Wang, J. W. Shi, Y. L.Zhou, and C. G. Ruan, “Detection of red blood cell-bound immunoglobulin G byflow cytometry and its application in the diagnosis of autoimmune hemolyticanemia,” International Journal of Hematology, vol. 73, pp. 188-193, 2001）。试验利用胎儿与母体血红蛋白对酸耐受的差异性（胎儿血红蛋白耐受更显著）。由母体血液制备标准血涂片（PBS溶液1:1000稀释）。经干燥、染色和孵育后，血涂片切片由通过认证的技术人员在显微镜下计数。由于胎儿血红蛋白对柠檬酸盐缓冲液耐受，得到的亮粉色细胞被归类为胎儿细胞。然后可以计算出胎儿-母体出血的百分比。
KB试验的重要组成部分，是胎儿与母体红细胞的计数。目前这种计数由经过培训的技术人员通过显微镜目镜计数并至少人工完成2000个细胞。人工计数大约需要15分钟，同时存在固有的不一致性和不可靠性。
虽然文献有记载术语“自动检测胎儿红细胞”，但是并没有对自动计数胎儿和母体红细胞的方法的记载，也没有对区别这两种细胞的方法的记载。文献中已经记载的工作中（参见 D. M. V Pelikan, W. E. Mesker, S. a Scherjon, H. H. H. Kanhai, and H.J. Tanke, “Improvement of the Kleihauer-Betke test by automated detection offetal erythrocytes in maternal blood,” Cytometry. Part B, Clinical cytometry,vol. 54, no. 1, pp. 1-9, Jul. 2003 以及 D. M. Pelikan, S. a Scherjon, W. E.Mesker, G. M. de Groot-Swings, G. G. Brouwer-Mandema, H. J. Tanke, and H. H.Kanhai, “Quantification of fetomaternal hemorrhage: a comparative study ofthe manual and automated microscopic Kleihauer-Betke tests and flow cytometryin clinical samples,” American journal of obstetrics and gynecology, vol.191, no. 2, pp. 551-7, Aug. 2004），这些工作过程中的自动化是指使用商业化的机械载物台采集细胞图像。图像先用绿色滤光器采集，然后经由红色滤光器的第二次扫描再次被采集。因此，图像采集需要使用装有绿色吸收滤光器和红色吸收滤光器的显微镜。技术人员基于染色的强度和分布型态从母体红细胞中区分胎儿红细胞。在KB切片中的细胞总数也是人工估算的。
图像处理方法已经被开发用于其它类型细胞的计数，但还未用于计数红细胞。在一项研究中（参见 N. Bandekar, A. Wong D. Clausi and M. Gorbet, “A novelapproach to automated cell counting for studying human corneal epithelialcells,” Intn’l Conf. IEEE EMBS, Boston, pp. 5997-6000, 2011），细胞计数是通过非最大抑制和种子区域生长以分割聚集的角膜上皮细胞来进行的。尽管如此，这种算法只应用灰度和空间信息，使得它难以检测血影细胞和分割那些聚集的细胞。在另一项研究中，霍夫圆形转换被用于自动计数培养瓶中细胞集落（参见 J. M. Bewes et al., “Automatedcell colony counting and analysis using the circular Hough image transformalgorithm (CHiTA),” Phys. Med. Biol., Vol. 53, pp. 5991-6008, 2008）。强度梯度和圆形霍夫转换被用来区分集落边缘和检测细胞。在这些严重重叠的细胞欠分割不可避免的情况下，使用这种方法定量低浓度的细胞集落是有效的。此外，污染物不能在计数结果中剔除。
现有技术的专利包括CellVision公司的US6341180、US7327901和US7835077；和Nextslide Imaging公司的公开专利US2011/0170760、Nexcelom Bioscience 公司的US2010/0189338、Bio-RadLaboratories公司的US2012/0314092。后述三者与本发明相关。
Nextslide Imaging公司的US2011 / 0170760“临床血液学的网络图像检查”，公开了建立基于互联网的数据库进行细胞数字成像分析的方法。用户通过因特网上传细胞图像，并且所述图像在远程服务器上进行处理。其并未公开细胞计数的方法。
CellaVision AB公司申请的专利号为7835077的专利，“包括有平台定位装置的显微镜系统”，公开了一个屈曲系统以调整样本的垂直位置，从而保持样本在聚焦位置。
由Bio-Rad Laboratories公司申请的“细胞计数系统和方法”，如在US2012/0314092中公开的，介绍了使用样本的数字图像计数细胞数量的系统。装载有一份细胞的样品装载器可被插入系统的对应槽位，并且系统具有能自动调整样品装载器相对位置的运动机制。在样本装载器的转动和平移过程中采集不超过三个图像。样品上的大部分区域会被遗漏使得计数准确度并不可靠。此外，该系统仅适用于低细胞浓度的样品的测试。
因此，现有技术没有公开用于计数和区分母体和胎儿红细胞的自动地且能充分地定性的方法或系统。下面描述的本发明的主题，提供了一种方法和/或系统，解决了至少一个上述的现有技术中存在的问题。
发明内容
本发明的系统涉及计算机视觉算法（即，图像处理步骤序列），其与硬件组件无缝地工作以自动地计数总红细胞数，并根据在标准KB切片上他们颜色、胞内结构、圆度测量和大小的差异，将胎儿红细胞、母体红细胞和成人F红细胞相区分。
为此，根据本发明的实施例，提供一种用于计数胎儿和母体红细胞（RBCs）的系统，包括有显微镜和用于从载有胎儿和母体红细胞的切片采集至少一个图像的图像采集装置；用于存储所述的至少一个图像的计算机可读介质；用于执行存储在计算机可读介质中的计算机可读指令的处理器。其中所述的计算机执行指令包括用于从所述的至少一个图像识别红细胞、区分胎儿和母体红细胞和计数至少所述的胎儿红细胞的指令；优选地，也可以是母体的和总的红细胞。
根据上述实施例的一方面，所述的显微镜是包括X轴直线移动系统和Y轴直线移动系统的X-Y载物台显微镜。
根据上述实施例的另一方面，所述的显微镜与包含有分别对所述的X轴直线移动系统和Y轴直线移动系统的驱动程序的控制器相连接。
根据上述实施例的另一方面，所述的X轴直线移动系统和所述的Y轴直线移动系统是独立可控的。
根据上述实施例的另一方面，所述的至少一个图像包括有多个从切片不同区域获得的图像。
根据上述实施例的另一方面，所述的多个图像包含约120张图像。
根据上述实施例的另一方面，所述的图像采集装置包括有被所述的处理器控制的彩色相机。
根据上述实施例的另一方面，所述的用于识别红细胞的计算机执行指令包括用于将所述的图像转换成色相饱和度（HSV）色彩空间的指令，和创建一个存储有所述的图像的每个像素的色度、饱和度和纯度数值的N × 3矩阵的指令。
根据上述实施例的另一方面，所述计算机执行指令进一步包括用于产生第一模型（模型1）和第二模型（模型2）的指令；其中模型1用于在图像背景中区分红细胞，模型2用于从母体红细胞中鉴定胎儿红细胞。
根据上述实施例的另一方面，模型1通过计算机执行指令生成用于探测每个所述的图像的轮廓，和使用预定标准圈出合适的所述的轮廓用于界定可能的细胞。
根据上述实施例的另一方面，所述的指令进一步包括用于识别重叠细胞的算法。
根据上述实施例的另一方面，所述的算法是圆形霍夫转换算法。
根据上述实施例的另一方面，模型2由计算机执行指令生成用于转换每个图像为灰度图像；和区分潜在的胎儿红细胞和母体红细胞。
根据上述实施例的另一方面，其中所述的计算机执行指令进一步包括用于产生包含所述的潜在的胎儿红细胞的第二灰度图像和区分胎儿红细胞和成人F红细胞的指令。
根据上述实施例的另一方面，所述的从母体红细胞中区分潜在的胎儿红细胞的指令包括有一种算法，这种算法包含的特征向量包括有选自包含细胞大小、圆度、梯度、饱和度差异的数据组中的至少一个特征或者上述特征的结合；进一步地，其中胎儿红细胞和母体红细胞的特征值分别储存在所述的计算机可读介质中。
根据上述实施例的另一方面，其中所述的区分胎儿红细胞和成人F红细胞包括有一种算法，这种算法包含的特征向量包括有选自包含细胞大小、圆度、梯度、饱和度差异的数据组中的至少一个特征或者上述特征的结合；进一步地，其中胎儿红细胞和母体红细胞的特征值分别储存在所述的计算机可读介质中。
根据上述实施例的另一方面，所述区分过程通过使用选自包含K最近邻算法、高斯混合分析、决策树和其他的算法的组中的监督学习模型实现。
根据上述实施例的另一方面，所述的算法是非监督式的自学习算法。
根据本发明的第二实施例，本文描述的系统和方法用于分析临床Kleihauer-Betke（KB）试验。
根据本发明的第三实施例，提供一种用于计数胎儿和母体红细胞（RBCs）的计算机执行方法，包括有通过安装于显微镜的相机通过中心定位所述的切片从切片获取多个图像的步骤，并在随后的所述的切片中心周围的预定路径上采集所述的多个图像的步骤，通过计算机处理器从所述的至少一个图像中识别红细胞的步骤，通过计算机处理器区分婴儿和母体红细胞的步骤，和通过计算机处理器计数至少所述的胎儿红细胞的步骤。
根据上述实施例的一方面，所述的至少一个图像包括有多个从切片不同区域获得的图像。
根据上述实施例的另一方面，其中所述的多个图像包含约120张图像。
根据上述实施例的另一方面，所述的方法进一步包括将所述的图像转换成色相饱和度（HSV）色彩空间的步骤和创建一个存储有所述的图像的每个像素的色度、饱和度和纯度数值的N×3矩阵的步骤。
根据上述实施例的另一方面，所述的方法进一步包括产生第一模型（模型1）和第二模型（模型2）的步骤；其中模型1用于在图像背景中区分红细胞，模型2用于从母体红细胞中分别胎儿红细胞。
根据上述实施例的另一方面，模型1是通过探测每个所述的图像的轮廓，和使用预定标准圈出合适的所述的轮廓用于界定可能的细胞而生成的。
根据上述实施例的另一方面，模型2是通过转换每个图像为灰度图像，和区分潜在的胎儿红细胞和母体红细胞而生成的。
根据上述实施例的另一方面，所述的方法进一步包括产生包含所述的潜在的胎儿红细胞的第二灰度图像的步骤和区分胎儿红细胞和成人F红细胞的步骤。
根据上述实施例的另一方面，所述的区分潜在的胎儿红细胞和母体红细胞包括有执行一种算法，这种算法包含的特征向量包括有选自包含细胞大小、圆度、梯度、饱和度差异的数据组中的至少一个特征或者上述特征的结合；进一步地，其中胎儿红细胞和母体红细胞的特征值分别储存在所述的计算机可读介质中。
根据上述实施例的另一方面，所述的区分胎儿红细胞和成人F红细胞的指令包括有执行一种算法，这种算法包含的特征向量包括有选自包含细胞大小、圆度、梯度、饱和度差异的数据组中的至少一个特征或者上述特征的结合；进一步地，其中胎儿红细胞和母体红细胞的特征值分别储存在所述的计算机可读介质中。
根据上述实施例的另一方面，所述的区分过程通过使用选自包含K最近邻算法、高斯混合分析、决策树和其他的算法的组中的监督学习模型实现。
附图说明
下面仅以示例的方式，参考所附的附图，对实施例进行描述，其中：
图1是机械X-Y显微镜载物台的X轴的等距视图。
图2是机械X-Y显微镜载物台的Y轴的等距视图。。
图3是显示了直线移动装配和同步齿带结构的改进的机械X-Y显微镜载物台的仰视图。
图4显示了用于控制如图1-3的机械显微镜的示例性控制方法。
图5显示了切片“中心定位”的过程。
图6显示了显微镜用于采集红细胞图像时的移动模型。
图7是用于在X-Y载物台移动时保持KB切片位置的示例性夹紧机构。
图8是显示了本发明一个实施例的流程图。
图9显示了在饱和度通道下的一例细胞图像。
图10流程图详细展示了本发明的另一实施例中红细胞总数、胎儿红细胞数和成人F红细胞数的计数。
图11显示了模型1的无背景信息的灰度图像（G1）。
图12显示了圆圈标出的重叠细胞和加号标出的分离的细胞。
图13显示了含有可能的胎儿红细胞的灰化的彩色图像（G2）。
具体实施方式
本发明的各种实施例涉及机械系统包括可以在X-Y载物台上两轴移动的显微镜，其可优选地机动采集图像，这些图像随后被按照下面描述的图像处理方法处理，以提供自动地、计算机视觉为基础的方法来计数胎儿和母体的血红细胞（下文简称“红细胞”）。
A.硬件系统
现参照图1和2，其中显示的示例性硬件系统可用来采集用于本发明处理过程的图像。该系统通常包括改良的手动X-Y载物台显微镜和用于机动和/或自动驱动显微镜而采集需要的图像以用于下文进一步描述的处理过程的组件。X-Y载物台显微镜通常是本领域的公知技术，不再在本文进一步的细节中描述。如图所示，标准的手动X-Y载物台显微镜10可以沿直线轴承20移动，并配备有两个驱动电机组件30和40，它们优选具有独立的支架和附属装置步进电机以控制显微镜的移动。
标准X-Y载物台显微镜只允许手动驱动的直线运动。为了提供上述的机动化运动，在每个轴提供两个步进电机支架。手动X-Y载物台的附属装置包括市售的紧固件和生产的适用于X-Y载物的自定义组件的结合。优选地，ABS树脂可用于支架的制造，因为其不受塑料缺点的影响，如变形。上述的步进电机装置可以基于同步齿带和皮带轮用于驱动系统。然而，其它类型的旋转运动到直线运动系统也可以应用于本发明。
由于成本低，在紧凑安装的同时可以尽可能大的保持传动比率，同步齿带驱动系统是非常理想的直线移动机构。适当紧张的同步齿带驱动系统能够减轻有齿轮的线性移动系统的内部齿隙效应。应当指出的是，张力系统也可以使用受载弹簧机制或如图2所示的被动张紧机构实施。通过改进驱动皮带轮P1和P2的直径，可以调整装置的移动范围和拆分度。
下文即可理解，成像窗口的精确度对本发明非常重要。为了定位特定的成像窗口或复杂的移动序列，需要独立地控制轴。图3示出了两个步进电机装置的定位和定向，A1和A2分别提供X和Y方向的运动。步进电机可以经由步进电机驱动器控制，其能产生适当的信号以提供不连续的运动，如图4所示。步进电机驱动器能够接受并处理的G码，是计算机数字控制中广泛使用和标准化使用的语言。步长范围从全，半，四分之一，八分之一和十六分之一步都可以通过步进电机驱动器调整，以使依据速度、步进分辨率和扭力输出方面满足多种要求。步进电机驱动器提供信号，使得作出梯形速度曲线图。所有参数包括加速度、预定速度和减速度都可以变化以适应速度需求及移动距离。
步脉冲之间使用迭代的方法实时计算延迟时间，以生成平滑曲线图。当加速和减速时应注意监控实时的轴速度，以保证平稳和精确的稳定速度。当梯形速度曲线图仍有不连续的加速曲线时，在接近稳定速度的过程中加速度渐变能使在最小的震动下获得尽可能高的速度。这可以提高移动精度和最大速度。
上述的系统可以用于从红细胞计数的切片上采集图像。上述切片的制作通常是根据定量胎儿-母体出血的标准临床方法Kleihauer-Betke (KB)试验。由于红细胞在KB切片上分布不均匀，这种情况在最左端和最右端更严重，图像的采集应围绕在切片的中心。因此，切片中心定位可方便地通过自动化系统进行。图5显示了一个示例性的移动序列以自动地中心定位KB切片。为获得自动的切片中心定位，机械X-Y显微镜载物台加入了移动限制闸位（图5中的X闸位和Y闸位）以探测显微镜载物台的移动界限。KB切片在视野下的初始位置由图5中心为S1的虚线矩形表示。显微镜载物台上的闸位可以使系统自动地由S1移至S0。利用相对于显微镜载物台的移动界限的这个已知位置，系统就可以将KB切片移动至视野的中心（图5中“C”位置），它是整个设备的中心轴和X-Y载物台水平面的交叉点。执行中心定位的算法是本领域的公知技术，不再进一步描述细节。
图6显示了最少地变化方向采集细胞图像的样品移动序列。在切片中心定位后，系统在X和Y方向移动预定的距离，然后在现有视野下作出第一个用于采集的图像框（图6中IS）。系统根据图6上标记的移动序列，采集第一个图像IS至最后一个图像IE。这种移动序列可以较少盲区或当步进电机变化转动方向时内部发生的步缺失的影响。为保证在多重图像获取过程中样本在聚焦位置，KB切片被两个压钩紧紧地压住，如图7所示。由于两个视野之间对应一个很小的物理距离，所以在KB切片的不同区域获得几百个图像并不需要X-Y显微镜载物台大规模移动；因此，焦平面变化并不明显。然后，夹紧KB切片已被证明对保持所有图像在整个扫描/图像采集过程在聚焦位置是必须的。这种夹紧设计避免了Z-焦距调校并简化了硬件和控件的复杂性。
B.图像处理
图8显示了根据本发明的示例性方法，其包含了根据本发明的上述系统和新颖的图像处理技术。
在步骤801中，用于KB试验的切片置于X-Y显微镜载物台并被样品夹紧。在步骤802中，完成自动中心定位。在步骤803和804中，根据图6所示的移动序列，通过连接于显微镜的彩色相机采集连续的图像，并储存于计算机硬盘、网络储存空间或其他计算机可读介质。一个图像一经采集和储存，系统控制机械载物台移动至下一个窗口/视野以采集下一个图像，重复这一过程直至相机扫描完切片并获得了足够多的图像（即直到图6中的IE位置）。本领域技术人员应当认识到，只要可以获得足够的图像数量，其他的方法也可以考虑。
获取的细胞图像是彩色的，并可以被现有技术人工计数。这种人工计数需要技术人员或其他使用者的主观评估以鉴定和分类在显微镜下的每个细胞。本发明描述的方法，又提供了一种自动的方法，用于对鉴定和分类胎儿红细胞、母体红细胞及成人F红细胞的定量评估。这种定量评估使得切片间更加一致并提供了一种更统一的鉴定胎儿红细胞的方法。进一步地，现有技术的主观方法他们本身在鉴别成人F红细胞（即成人体内的有胎儿血红蛋白的成人红细胞）和胎儿红细胞时有难度。本发明的目的在于不仅要鉴别母体红细胞和胎儿红细胞，也要鉴定成人F红细胞。
通常，20X显微镜下观察每个图像中大约有500个细胞。为了获得更精确的计数结果，要计数大量的细胞。相应地，步骤805用于检查是否有合适数量的图片，在工作示例中，可以从KB切片的中心周围的不同区域采集120张图片，所以优选地计数大约60000个红细胞。
不同的KB切片存在有细胞颜色和细胞重叠程度的不同。因此，无监督聚类方法可适用于红细胞计数。在步骤806中，120个原始图像被转换为​​转换成色相饱和度（HSV）色彩空间。HSV色彩空间是一种已知的用于在RGB色下展示图片的方法并不再进一步描述细节，但是其在本发明领域的应用时具有新颖性的。
在步骤807中，所有图像像素的色度、饱和度和纯度数值构建的N×3空间矩阵M HSV 适用于作为无监督聚类算法（例如高斯混合分析）的输入信号，此处N代表所有采集图像的总像素数量。例如，当图像分辨率是800像素×600像素并有120个图像要处理，N等于800×600×120。在步骤808中，有一对模型。模型1产生在M HSV 上应用高斯混合分析后，用于在图像背景中分离红细胞。在模型1中转换的色彩空间中，胎儿和母体红细胞在HSV空间饱和度通道上具有不同的值（饱和度通道图像示于图9）。接着，通过结合细胞饱和度数值进入N Scell ×3 矩阵M Scell 而产生一个矩阵。模型2通过在M Scell 应用高斯混合分析而产生。通过模型2，胎儿红细胞可以与母体红细胞相分别。在步骤809和810中，生成模型1和模型2后，通过数量计算模块顺序地处理采集的图像以计数总红细胞、成人F红细胞和胎儿红细胞数量。
在步骤811中，如果所有保存的图像都已经被处理，则总红细胞数、胎儿红细胞、成人F红细胞和它们的浓度在步骤812中被计算。在步骤813中，报告试验结果。
图10的流程图中展示了用于确定母体和胎儿红细胞数量的数量计算模块。数量计算模块通常通过计算机可读介质上的计算机可读指令实施，当其被包括有处理器的计算机系统执行的时候，就可产生上述被执行方法的步骤。在步骤1001和1002中，原始图像（用Img表示）被读入到存储器中，其背景图像数据被模型1去除。步骤1003中，获得的仅包含有胎儿红细胞、母体红细胞和污染物的灰度图像G1如图11所示。污染物是作为背景数据没有被容易地分辩的那些特征或图像部分，其在此步骤中并未被移除。污染物也可能包括成人F红细胞，成人F红细胞具有和胎儿红细胞相类似的一些特征。处理图像主要有两个步骤：一个是计数所有的红细胞，另一个是计数胎儿红细胞和成人F红细胞（即区分胎儿红细胞和成人F红细胞）。在步骤1004中，灰度图像G1进行阈值为零的二值化。那些像素强度高于零的将在二值图像中设为1。
在二值图像中包含有重叠/粘连的红细胞。通过在细胞轮廓上加圆圈利用圆形霍夫变换（CHT）算法可用于识别和分割重叠的红细胞。在步骤1005中，在二值图像中应用诸如Canny和LoG边缘检测算法可以检测到所有的细胞轮廓。在步骤1006中，检测到的红细胞边缘点和假定的红细胞半径范围能够圈出潜在的红细胞目标。在20X显微镜物镜下红细胞半径平均大约20像素。因此，圆圈检测的半径范围可以设定为例如[20×0.8，20×1.5]的区间内。半径超出此范围的细胞在计算时会被忽略。因此，那些不规则形状的污染物由于其半径大和颜色不同未被计数。实验数据已经证明重叠/粘连的细胞可以被有效识别。图12显示的是圆圈标出重叠细胞和加号标出分离的细胞的处理图像。在步骤1007中，适配圆圈和黑色加号的标记信号的数量就被作为图像中红细胞的总数量。
接下来的步骤是计数胎儿红细胞的数量和成人F红细胞的数量，并计算出各自的百分比。在采集的彩色图像中，胎儿红细胞内部显示为深红、光亮并平滑，而母体红细胞显示为浅色并粉红。因此，颜色信息为本发明鉴别胎儿细胞和母体细胞的第一线索。不幸的是。由于在不同KB切片的在细胞颜色、大小或重叠的不同情况，仅依靠饱和度通道信息依赖的阈值转换法并不是可靠的方法。胎儿红细胞百分比可能被估高或估低。因此，在本发明中除了颜色信息外，其他包括细胞大小、圆度，梯度，细胞和整个载玻片之间的饱和度均用来从母体红细胞中区别胎儿红细胞。根据这些特征，分类器（如神经网络、支持向量机、K-最近邻居法、高斯混合模型、朴素贝叶斯、决策树或RBF分类器）可以用于将细胞分为胎儿红细胞、母体红细胞和成人F红细胞。这些分类器可以通过监督式学习算法训练以提高分类精确度。因此，用于训练的数据集可较好地建立。
在步骤1008和1009中，灰度图像G2（参照图13）在依据模型2分离胎儿红细胞和母体红细胞后获得。在步骤1010中，在图像G2内的可能的胎儿细胞被提取，并储存对应的彩色细胞。提取的细胞的质心坐标与他们对应的原始图像名称也被储存用以医务人员后续校验或评估。在步骤1011中，如果提取的细胞是用于训练软件系统，它们将被人工标记为“阳性”或“阴性”并保存在步骤1015相应的文件夹中。为了准确性和可靠性，来自大量KB切片的大量的人工标记有“阳性”或“阴性”的细胞要用于构建步骤1016中的特征向量。在步骤1017中，在将特征向量应用于如K-最近邻居法（KNN算法）的分类器后建立了一个分类模型（模型3）。
在步骤1011中，如果提取的细胞是用于KB试验中细胞预测和计数，那些提取的细胞的特征在步骤1012中被计算，作为输入信号进入算法，并被步骤1013中的模型3所预测。在步骤1014中，如果p i > T f ,中，细胞被认为是胎儿红细胞。如果T af < p i ≤ T f ,，细胞被认为是成人F红细胞。其他的细胞被认为是母体细胞。这里，pi是指第i个可能的胎儿细胞和人工标记的“阳性”细胞之间的类似物。T f 和 T af 用于分类胎儿红细胞和成人F红细胞的相对阈值，它们可以通过选通大量的KB切片统计计算得出。在步骤1018中，图像的总红细胞数量、总成人F红细胞数量、总胎儿红细胞数量和其他中间结果会储存在硬盘上。在图13中，箭头所指的红细胞被认为是阳性胎儿细胞，其他的是阴性成人红细胞或者污染物。
当所有采集的图像被处理后，切片的总细胞数量、总成人F红细胞数量和总胎儿细胞数量（分别用N 0 ，N af ，N f 表示）即可确定。随后可以根据R f = N f / N 0 和R af = N af / N 0 分别地计算出胎儿红细胞和成人F红细胞的百分比。
最后，本领域技术人员应当理解，上述的实施例仅作为示例性参考，多种替换和修饰也是可以预期的。例如，本文中指出的具体算法仅是示例性的，应该想到修改或替换的算法也能够完成同样或类似结果。进一步地，从切片采集图像的任何方法也是可以想到的，以及移动切片、获取图像和处理图像的方法。本发明的范围仅由所附权利要求的范围来限制。

Claims (22)

1.用于计数胎儿和母体红细胞的系统，其特征在于，包括有：
显微镜和用于从载有胎儿和母体红细胞的切片采集多个图像的图像采集装置；其中所述的显微镜是配置用于定位所述切片中心的X-Y载物台显微镜，使得所述的多个图像可以在随后的围绕所述切片中心的预定路径被采集，所述预定路径由S形路径组成；
用于存储所述多个图像的计算机可读介质；
用于执行存储在计算机可读介质中的计算机可读指令的处理器；
其中，所述的计算机执行指令包括指令：
从所述多个图像识别红细胞；
区分胎儿和母体红细胞；和
计数所述胎儿和母体的红细胞；
其中，所述的用于识别红细胞的计算机执行指令包括用于将所述的图像转换成色相饱和度色彩空间的指令，和创建一个存储有所述的图像的每个像素的色度、饱和度和纯度数值的N*3矩阵MHSV的指令；
所述计算机执行指令进一步包括用于产生模型1和模型2的指令；其中模型1由计算机执行指令产生，用于在MHSV上拟合无监督聚类算法，并且该模型1用于在图像背景中区分红细胞，模型2由计算机执行指令产生，用于将每个图像转换成灰度图像，并在所述灰度图像里从母体红细胞中区分出潜在的胎儿红细胞。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述的显微镜包括X轴直线移动系统和Y轴直线移动系统。
3.根据权利要求2所述的系统，其特征在于，所述的显微镜与包含有分别对所述的X轴直线移动系统和Y轴直线移动系统的驱动程序的控制器相连接。
4.根据权利要求3所述的系统，其特征在于，所述的X轴直线移动系统和所述的Y轴直线移动系统是独立可控的。
5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述的多个图像包含约120张图像。
6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述的图像采集装置包括有被所述的处理器控制的彩色相机。
7.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述计算机执行指令还包括指令用于：
探测每个所述的图像的轮廓；和
使用预定标准圈出合适的所述的轮廓用于界定可能的细胞。
8.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，所述的指令进一步包括用于识别重叠细胞的算法。
9.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，所述的算法是圆形霍夫转换算法。
10.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述的计算机执行指令进一步包括指令用于：产生包含所述的潜在的胎儿红细胞的第二灰度图像；
区分胎儿红细胞和成人F红细胞。
11.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述的从母体红细胞中鉴定潜在的胎儿红细胞的指令包括有一种算法，这种算法包含的特征向量包括有选自包含细胞大小、圆度、梯度、饱和度差异组成的数据组中的至少一个特征或者上述特征的结合；进一步地，其中胎儿红细胞和母体红细胞的特征值分别储存在所述的计算机可读介质中。
12.根据权利要求10所述的系统，其特征在于，所述胎儿红细胞和成人F红细胞的区分包括有一种算法，这种算法包含的特征向量包括有选自包含细胞大小、圆度、梯度、饱和度差异的数据组中的至少一个特征或者上述特征的结合；进一步地，其中胎儿红细胞和母体红细胞的特征值分别储存在所述的计算机可读介质中。
13.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述区分过程使用选自包含K最近邻算法、高斯混合分析、决策树和其他的算法的组中的监督学习模型分析。
14.根据权利要求11或权利要求12所述的系统，其特征在于，所述的算法是非监督式的自学算法。
15.权利要求1-14所述的任一个系统在分析临床Kleihauer-Betke试验上的用途。
16.用于计数胎儿和母体红细胞的计算机执行方法，其特征在于，包括有：
通过安装于显微镜的相机通过中心定位切片从切片获取多个图像，并在随后围绕所述的切片中心的预定路径上采集所述的多个图像的步骤，所述预定路径由S形路径组成；
通过计算机处理器从所述的多个图像中识别红细胞的步骤；
通过计算机处理器区分婴儿和母体红细胞的步骤；和
通过计算机处理器计数至少所述的胎儿红细胞的步骤；
所述计算机执行方法还包括：
将所述的图像转换成色相饱和度色彩空间的步骤和创建一个存储有所述的图像的每个像素的色度、饱和度和纯度数值的N*3矩阵MHSV的步骤；生成模型1和模型2的步骤；其中模型1是通过在MHSV上拟合无监督聚类算法生成的，并且使用模型1以在图像背景中区分红细胞，模型2是通过将每个图像转换为灰度图像生成的，并且在所述灰度图像里从母体红细胞中区分出潜在的胎儿红细胞。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的多个图像包含120张图像。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
探测每个所述的图像的轮廓；和
使用预定标准圈出合适的所述的轮廓用于界定可能的细胞。
19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，进一步包括
产生包含所述的潜在的胎儿红细胞的第二灰度图像；
胎儿红细胞和成人F红细胞之间的鉴定。
20.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的区分潜在的胎儿红细胞和母体红细胞的指令包括有执行一种算法，这种算法包含的特征向量包括有选自包含细胞大小、圆度、梯度、饱和度差异的数据组中的至少一个特征或者上述特征的结合；进一步地，其中胎儿红细胞和母体红细胞的特征值分别储存在所述的计算机可读介质中。
21.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，从成人F红细胞中鉴定胎儿红细胞包括执行一种算法，这种算法包含的特征向量包括有选自包含细胞大小、圆度、梯度、饱和度差异的数据组中的至少一个特征或者上述特征的结合；进一步地，其中每个胎儿红细胞和母体红细胞的特征值分别储存在所述的计算机可读介质中。
22.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，鉴定过程通过使用一种监督学习模型而实现的，所述监督学习模型选自包含K最近邻算法、高斯混合分析、决策树和其他的算法。
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