CN104718016A - 用于气体流与液体质量传递的方法和设备 - Google Patents

用于气体流与液体质量传递的方法和设备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于实现气-液质量传递的方法和系统，其包括将液体递送至容器的隔室中，所述液体具有设置在所述隔室内的暴露的顶部表面。气体流通过所述液体的所述顶部表面的上方使得所述气体流在所述顶部表面上产生湍流，所述湍流足以实现所述气-液质量传递。在一个实施例中，所述液体为包含细胞或微生物的培养物，并且所述质量传递起作用以给所述培养物充氧，使其足以供养所述细胞或微生物。

Description

用于气体流与液体质量传递的方法和设备
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请No.61/625,794的优先权，所述申请以具体引用的方式并入本文。
背景技术
1.技术领域
本发明涉及用于产生气-液质量传递的方法和系统，在一个例子中，该气-液质量传递可用于为反应器内具有较浅深度的生物培养物充氧。
2.相关技术
生物细胞在生物反应器内的生长需要对多个不同的工艺参数进行严格控制。例如，随着细胞生长，其从周围的培养基中吸收氧气并释放CO2。必需仔细监测和调控氧气和CO2在培养基内的浓度，以确保细胞的生存力和最佳生长。另一个需要仔细检测和控制的因素是细胞在培养物内的密度。为确保所有的工艺参数均被适当地控制，细胞通常在逐渐增大的反应器的连续阶段中生长。例如，细胞培养物可首先在小烧瓶中开始。一旦细胞密度达到临界值，则将培养物转移至较大的台式反应器，在该台式反应器中培养物与另外的培养基混合。接着，一旦细胞密度再次达到临界值，则将培养物再次移至具有更多培养基的较大反应器中。继续进行此过程直到获得所需的培养物体积。因为每个不同尺寸的反应器仅在相对较窄的体积变化上处理培养物，因此可使用常规技术控制所有的工艺参数。
虽然上述制备方法有效，但在生长过程期间必需将细胞培养物转移至不同的容器存在许多缺点。例如，该过程耗时、费力并且要求生产者获得并维护相对大量的不同尺寸的反应器。此外，转移培养物的过程暂时中止了优选的工艺条件，可潜在地损坏细胞并且增加了破坏无菌状态的风险。已尝试通过处理培养物在单个反应器内的大的体积变化来克服上述一些问题。例如，与仅可发生培养物的2倍体积变化的常规反应器相比，已尝试使培养物在反应器内的体积变化增加5倍。
这种概念是，首先将小体积的培养物置于相对较大的反应器容器内，然后通过分批进料或连续进料模式继续添加培养基至培养物，使得细胞生长至容器达到培养物的预定最大体积的点。根据需要的培养物的量，仍可将培养物转移至较大的反应器。目标是在达到所需的最终体积之前，减少培养物需要转移到的不同反应器/容器的数目。
然而，在培养物在单个反应器内以大的体积变化生长的过程中存在许多复杂因素。例如，在每个反应器中均存在用于给培养物充氧的机构，其汽提出不需要的CO2，并且连续地混合培养物，使得培养物基本上保持均匀。混合常常由设置在容器内的叶轮来完成。叶轮的尺寸、位置和操作被设置为使得能够实现培养物的最佳混合而不损坏细胞。通常通过定位在容器底板上的限定鼓泡器将小直径的气泡分散在容纳有培养物的容器中来完成充氧。随着气泡在培养物内上升，氧气被吸收到培养物中。通常通过定位在容器底板上的第二鼓泡器将大直径的气泡分散在容器中来完成CO2的汽提。随着大气泡在培养物内上升，培养物内的一部分CO2平衡进入大气泡的空气中并被带出培养物。
使培养物在单个反应器内以大的体积变化生长的复杂因素之一为用于充氧、汽提CO2和混合培养物的参数以及其他操作参数随培养物体积的增大而改变。如上文所讨论的用于充氧、汽提CO2和混合的传统机构被设计为在窄的流体体积范围内操作，因此对于设定的配置尺寸，传统机构不能有效地作用于小的流体体积和大的流体体积两者。当其他气体，诸如氮气，需要施加于培养物时，情况也是如此。因此，本领域所需的是用于为培养物充氧和/或从培养物中汽提CO2的方法和系统，并且更一般地讲，形成与培养物的气-液质量传递的方法和系统，其解决了所有或一些上述问题并且可以在难以正确执行传统鼓泡器机构的条件下有效地操作。
附图说明
现将参考所附附图来讨论本发明的各种实施例。应当理解，这些附图仅示出了本发明的典型实施例，因此不应视为限制本发明的范围。
图1为包含培养物的反应器系统的横截面侧视图；
图2为图1中示出的气体递送系统的一个实施例的局部横截面侧视图；
图3为图1中示出的气体递送系统的替代实施例的局部横截面侧视图；
图4为可与图1中示出的反应器一起使用的第一位置中的气体递送系统的另一个替代实施例的局部横截面侧视图；
图5为在第二位置中的图4示出的气体递送系统的局部横截面侧视图；
图6为图4中示出的气体递送系统的替代实施例的局部横截面侧视图；
图7为图1中示出的反应器系统的横截面侧视图，其包括从容器的上端壁可调节地向下延伸的气体递送系统的另外的替代实施例；
图8为图1中示出的反应器系统的横截面侧视图，其包括气体递送系统的另外的替代实施例，所述气体递送系统包括具有连接至其的多个间隔开的喷嘴的多腔管；
图9为沿图8中的剖面线9-9截取的图8中示出的管的横截面侧视图；以及
图10为沿图8中的剖面线10-10截取的图8中示出的喷嘴的横截面侧视图。
具体实施方式
如在本说明书和所附权利要求书中所用，方向术语诸如“顶部”、“底部”、“左”、“右”、“上”、“下”、“上部”、“下部”、“近侧”、“远侧”等在本文中仅用于指示相对方向而并非旨在限制本发明或权利要求书的范围。
本发明涉及用于有效地产生气-液质量传递并尤其用于产生与较浅体积的液体的气-液质量传递的新型方法和系统。在一个实施例中，所述方法和系统可用于为设置在反应器容器内的生物培养物且尤其是具有相对较浅深度的培养物充氧。例如，所述方法和系统通常可在用于培养细胞或微生物的生物反应器和发酵罐中使用。具体地讲，本发明的方法和系统可用于培养细菌、真菌、藻类、植物细胞、动物细胞、原生动物、线虫动物等等。所述方法和系统还可与用于生物学目的的溶液和/或悬浮液诸如培养基、缓冲液或试剂的形成和/或处理一起使用。例如，所述方法和系统可用于形成培养基，在培养基中用气体水平受控的二氧化碳进行鼓泡，以用于通过调节碳酸盐/碳酸氢盐水平来控制培养基的pH。在其他应用中，所述方法和系统可用于从培养物或流体中汽提气体，诸如氧气或CO2。应当理解，本发明的方法和系统并不限于与生物培养物一起使用，其还可用于食品生产、化学生产、生物医药生产和需要气-液质量传递的其他类型的生产。
一般来讲，本发明方法的一个实施例包括以足够的粘度和方向使气体流通过液体的顶部表面的上方，使得气体流在液体的顶部表面上产生足以在气体流和液体之间产生质量传递的湍流。此过程在本文中称为“气体流质量传递”，或者在该过程用于为流体充氧的情况下，该过程可称为“气体流充氧”。该过程类似于从湖的表面上方吹过的风形成朗缪尔环流以为湖水充氧的方式。即，由于气体流流过液体的表面上方，因此存在气体进入流体的有效质量传递，并且存在靠近表面的流体的竖直环流。流体的这种环流确保了流体的上层具有均匀的气体浓度。接着，可使用叶轮或其他混合系统以确保流体的上层在流体的剩余部分中均匀地混合，使得整个流体具有合适的气体浓度。在其他应用中，如上所述并且如将在下文中更详细地讨论的，使气体流通过流体的顶部表面上方以便产生流体湍流的相同过程可用于从流体中汽提出气体。
虽然本文主要参照为生物培养物充氧讨论了气体流质量传递，但相同的方法和系统也可用于为其他类型的液体，诸如上文所述的那些充氧。此外，如下文中更详细地讨论的，本发明的方法和系统并不限于为流体充氧，其还可与其他气体一起使用以影响进入液体和/或离开液体的任何类型的质量传递。
当气体流质量传递用于为反应器容器内的生物培养物充氧时，气体流质量传递具有多个处理优势，特别是相比于常规的鼓泡技术。在反应器容器被设计为在相对较大的流体体积变化中处理细胞或微生物培养物的情况下，容器的直径通常需要相对较大以保持几何形状要求和高度要求。随着容器的直径相对于体积增加，培养物在容器内的深度下降。因此，对于容器内体积非常小的培养物，诸如当将初始体积的培养物转移到容器中时，通常从容器的底板鼓泡进入培养物的充氧气泡的驻留时间不足以为培养物适当地充氧。即，因为培养物的深度太浅，所以当气泡从鼓泡器行进至培养物的顶部表面时，充氧气泡未在培养物内留存足够的一段时间而不能充分地给培养物充氧。同样，用于汽提出CO2的较大鼓泡气泡的驻留时间也不足以从培养物中完全移除不需要的CO2。这个问题由于如下事实而变得更加复杂：CO2气体比空气重，使得CO2像覆盖层一样铺在培养物的顶部表面上方，从而进一步妨碍了给培养物充氧和移除CO2。
与随着培养物的深度增加而变得更加有效的鼓泡相反，通过将空气流或包含氧气的其他气体流吹过培养物的顶部表面上方而完成的气体流充氧或质量传递随着培养物或正在处理的其他流体的深度下降而变得更加有效。因此，气体流充氧对于设置在反应器内的较浅深度的培养物尤其有用；包括以小体积开始并且增加至大体积的反应器。此外，已知鼓泡在培养物的顶部表面产生不需要的泡沫，特别是当使用的鼓泡器生成非常小的气泡(亚毫米直径)时。相比之下，气体流质量传递产生最小限度的泡沫并且可通过减少所需的传统鼓泡量来帮助减少容器泡沫生成。此外，气体流充氧防止在培养物的表面上形成CO2覆盖层。因此，培养物的表面上的气体得到良好控制且良好混合，从而允许CO2从培养物中消散出去、混合到反应器的顶部空间中并通过系统排气端口离开。气体流充氧与系统液体的相互作用也有助于直接促进从培养物中汽提CO2。因此，对于相对较浅深度的培养物，气体流充氧可用于给培养物充氧以及从培养物中移除CO2，在一些情况下，这消除了在本发明的某些形式中对传统鼓泡的需要。
随着培养物在反应器内的深度增加，在反应器的底部通过气体流充氧来给培养物充氧的效率降低。因此，随着培养物的深度增加，dO2传感器或其他参数或机构可用于确定应何时启动鼓泡或其他充氧方法。即，随着培养物的深度增加，可通过诸如阶梯式增量或通过连续逐渐增加来启动鼓泡以便确保总是适当地给培养物充氧。所施加的气体流充氧可随着鼓泡增加而减少或可保持恒定。即使气体流未完全给培养物充氧，气体流仍使培养物的上部区域平衡并防止CO2形成覆盖层，这又有助于传统的鼓泡操作。因此，即使对于相对较深体积的培养物，气体流充氧可继续结合鼓泡或其他充氧方法使用。应当理解，电子控制器可用于根据传感器读数自动地启动和/或调控鼓泡和气体流动。
转到附图，现在将讨论可用于执行气体流充氧/质量传递的系统的例子。图1示出了结合了本发明的特征的反应器系统10的一个实施例。一般来讲，反应器系统10包括限定腔室14的支撑壳体12、设置在腔室14内的容器组件16和与容器组件16联接的混合系统17。支撑壳体12通常包括刚性槽，诸如金属槽。该槽可装有夹套以用于控制容器组件16内的培养物的温度。支撑壳体12可为将适当地支撑容器组件16的任何所需尺寸、形状或配置，如下文所讨论的。
继续参考图1，容器组件16包括具有侧面20的容器18，该侧面从上端22延伸至相对的下端24。上端22终止于上端壁33，而下端24终止于下端壁34。容器18还具有限定隔室28的内表面26。隔室28被配置成容纳流体。流体可包括包含细胞或微生物、培养基以及其他营养物和添加剂的生物培养物。也可使用需要与气体进行质量传递的任何其他类型的流体。例如，流体可为化学品、生物流体、食物产品或其他流体。对于本文中的例子，流体将作为生物培养物29进行讨论。培养物29具有顶部表面31。将顶部空间37设置在隔室28内并且限定在培养物29的顶部表面31和上端壁33之间。
在示出的实施例中，容器18包括柔性袋，该柔性袋由柔性的、水不可渗透的材料构成，诸如厚度在约0.1mm至约5mm之间(更通常地在约0.2mm至约2mm之间)的范围内的低密度聚乙烯或其他聚合物片材或膜。也可使用其他厚度。材料可由单层材料构成或可包括密封在一起或分开的两层或更多层以形成双壁容器。在层密封在一起的情况下，该材料可包括层合材料或挤出材料。层合材料包括两个或更多个单独形成的层，这些层随后由粘合剂固定在一起。可用于本发明的挤出材料的例子包括HyQ CX3-9和HyQ CX5-14膜，得自位于犹他州洛根市的海克隆实验室公司(HyCloneLaboratories,Inc.(Logan,Utah))。所述材料经批准可用于与活细胞直接接触并且能够保持溶液无菌。在此类实施例中，材料还可通过诸如电离辐射杀菌。在使用之前，通常密封闭合容器组件16并且对其进行杀菌使得隔室28在引入培养物29之前为无菌的。
在一个实施例中，容器18可包括二维枕式袋。在另一个实施例中，容器18可由被切割成一定长度的连续管状挤出的聚合物材料形成。可将末端缝合闭合或可将面板在开口端上方密封以形成三维袋。三维袋不仅具有环形侧壁，还具有二维顶端壁和二维底端壁。三维容器可包括多个分立的面板，通常为三个或更多个，并且更通常地为四个或六个。每个面板基本上相同并且包括容器的侧壁、顶端壁和底端壁的一部分。每个面板的对应周边边缘被缝合在一起。所述缝合通常使用本领域中已知的方法，诸如热能、射频(RF)能、声能或其他密封能来形成。
在替代实施例中，面板可以各种不同的图案形成。关于制造三维袋的一种方法的另外的公开内容在2002年9月19日公布的美国专利公布No.US 2002-0131654 A1中有所公开，所述专利以具体引用的方式全文并入本文。
应当理解，容器18可被制造成具有几乎任何所需的尺寸、形状和配置。例如，容器18可形成为具有以下尺寸的隔室：10升、30升、100升、250升、500升、750升、1,000升、1,500升、3,000升、5,000升、10,000升或其他所需的体积。隔室的尺寸还可在任何两个上述体积之间的范围内。虽然容器18可为任何形状，但在一个实施例中，容器18被特定地配置为与容纳容器18的支撑壳体12的腔室14大致互补，使得容器18适当地支撑在腔室14内。
虽然在上述讨论的实施例中容器18示出为柔性袋，但在替代实施例中，应当理解的是，容器18可包括任何形式的可收缩容器或半刚性容器。在其他实施例中，容器18可为刚性的并且可除去支撑壳体12。
继续参见图1，形成于容器18上的是多个可安装至其上的不同的端口的例子，其中这些端口中的每一个均与隔室28连通。具体地讲，安装在上端壁33的是接入端口40和41，其分别具有与其联接的管道39A和39B。接入端口40和41可用于将气体、培养基、培养物、营养物和/或其他组分递送至容器18中并且可用于从顶部空间37内取出培养物29或气体。例如，在本发明的一些形式中，端口40可用作进入顶部空间37的进气口并且端口41可用作离开顶部空间37的出气口。可在容器18上形成任何期望数目的接入端口。传感器端口42在容器18的侧面20上形成。传感器50设置在传感器端口42内以便与隔室28连通，通常在其下端。应当理解，可在容器18上形成任何数目的传感器端口42，每个传感器端口均具有相应的设置在其中的传感器50。可使用的传感器50的例子包括温度探针、pH探针、溶氧传感器、二氧化碳传感器、细胞团传感器、营养物传感器和允许测试或检查培养物或产品的任何其他传感器。该传感器还可为光学传感器的形式或为其他类型的传感器。
安装在下端壁34上的是鼓泡端口43和44。将第一鼓泡器52安装至端口43并且被设计成将小气泡递送至培养物29以用于给培养物29充氧。鼓泡器52可与端口43一体化形成或附接至端口43。将第二鼓泡器54安装至端口44并且被设计成将较大的气泡递送至培养物29以用于从培养物29中汽提CO2。因此，来自第一鼓泡器52的气泡比来自第二鼓泡器54的气泡小。在本发明的一些形式中，第二鼓泡器54可为开口管或为具有带相对较大的孔的多孔熔块的管，而第一鼓泡器52可为具有带相对较小的孔的多孔熔块的管。第一鼓泡器52还可包括安装在端口43的末端或安装在下端壁34的内表面上以在端口43的上方延伸的穿孔薄膜或多孔薄膜。应当理解，鼓泡器以多种不同的配置出现并且可在对于预期的培养物体积、细胞和条件为所需或合适的情况下使用任何类型的鼓泡器。
此外应当指出的是，容器18可形成具有任何所需的数目的端口并且所述端口可在容器18上的任何所需位置处形成。所述端口可为相同的配置或不同的配置并且可用于多种不同的目的，诸如上文所列出的，但不限于此。端口以及各种探针、传感器和管道可如何联接至其的例子在2006年11月30日公布的美国专利公布No.2006-0270036中以及2006年10月26日公布的美国专利公布No.2006-0240546中有所公开，所述专利以具体引用的方式全文并入本文。所述端口还可用于将容器18联接至二级容器、至冷凝器系统以及至其他所需的配件。
另外沿容器18的侧面20设置的是多个竖直地间隔开的气体端口45-47。端口45-47中的每一个形成对应的气体递送系统的一部分，这些系统被设计为将气体递送至隔室28中以产生气体流充氧/质量传递。图2示出了包括气体端口45的气体递送系统60A的放大视图。端口45包括安装至容器18的凸缘62和从其向外突起的管状杆64。杆64限定纵向延伸穿过其的通道66以便与隔室28连通。环形倒钩68在杆64的自由端上形成并且与管70联接。管70又与无菌连接器72联接。
无菌连接器72包括第一连接器部分74，其选择性地与第二连接器部分76配合并且流体联接至第二连接器部分76。管状杆75从第一连接器部分74突起并且与管70流体联接。连接器部分74和76中的每一个分别具有覆盖连接器部分74和76的开口的密封层78A和78B。在连接器部分74和76联接在一起后，将密封层78A和78B从连接器部分之间拉出，以便在连接器部分74和76之间形成无菌流体连接。无菌连接器在本领域是已知的。无菌连接器的一个例子为由颇尔公司(Pall Corporation)生产的连接器。颇尔(PALL)连接器在美国专利No.6,655,655中进行了详细描述，所述专利的内容全文以引用方式并入本文。也可使用其他无菌连接器。
管80与第二连接器部分76流体联接并且延伸至气体供应装置82。气体供应装置82将穿过无菌连接器72、端口45的气体递送至隔室28中。气体可为氧气或其可为包含氧气的气体，诸如空气。根据所需的应用，也可使用其他气体。气体供应装置82可包括加压罐、压缩机或其他气体供应源。沿管80设置的是气体过滤器84，该过滤器在气体从中穿过时对气体进行杀菌。另外沿管80安装的是阀门86。阀门86用于选择性地阻挡气体穿过递送系统60A的流动并且防止容器18内的培养物29穿过递送系统60流出。阀门86可具有多种不同的配置。例如，阀门86可包括球形阀、闸门阀、挤压管80的夹具或针对预期目的起作用的任何其他类型的阀门。阀门86可为手控的或可为电动式、液压式、气动式等。应当理解，阀门86可沿递送系统60定位在任何地方，但通常靠近气体端口45定位。在一个实施例中，阀门86可邻近端口45安装在管70上或直接安装在端口45上。
如先前所述，气体递送系统60的目标是以足够的速度和方向在培养物29或其他适用的流体的顶部表面31上方递送气体流，使得气体流在顶部表面31上产生足以给培养物充氧以用于使其中的细胞或微生物生长的湍流。术语“在…上方”广义地旨在包括气体以任何所需的取向诸如水平、基本上水平、向下倾斜或向上倾斜的取向在顶部表面31上方行进。气体流无需以线性路径流动，但可以环形路径或漩涡，诸如围绕竖直轴线或水平轴线流动，或可沿随机路径流动。气体流可为层流或湍流并且气流的方向、流量和/或速度可为恒定的或可变的。例如，气体流可从竖直朝下的方向变为基本上水平的方向。通过将气体端口64放置在容器18的侧面20上，在该实施例中通过通道66离开的气体在隔室28内水平地或基本上水平地行进，使得其可越过并通过顶部表面31。在一些实施例中，气体流充氧可足以独立地给培养物充氧直至用于使细胞或微生物生长所需的程度，而没有任何其他形式的充氧，诸如鼓泡。在其他实施例中，气体流充氧可结合鼓泡或其他充氧工艺使用。
在一个实施例中，气体流充氧仅仅使用空气并且无需借助于鼓泡就能实现kLa系数大于3并且更通常地大于5或7的氧气的质量传递。气体流充氧在没有单独的鼓泡的情况下还可保持活性培养物内的稳定的氧气浓度设定点，该设定点在空气饱和度的30％-50％的范围内。上述值可在伴随叶轮混合的搅拌槽反应器中实现并且可在其他类型的反应器中实现。在一个具体例子中，仅仅使用空气的气体流充氧能够给CHO培养物充氧，目标值为空气饱和度(环境压力868毫巴)的50％，并且汽提CO2至在1/5容器体积处细胞浓度为3.5E+06细胞/毫升。此时，然后向培养物进料培养基至充满容器体积。值得注意的是，由气体流充氧所提供的充氧和CO2汽提在该水平的培养物密度和容器填充体积下是过量的；需要添加与空气混合的N2和CO2以保持目标pH和溶解O2目标值。
在操作期间，容器18的隔室28充满培养物29使得顶部表面31靠近通道66设置。在一个实施例中，通道66和顶部表面31之间的距离D1在约0.75cm至约15cm之间的范围内，更通常地为约1cm至约10cm或约2cm至约5cm。也可使用其他距离。此外，距离D1可基于诸如容器18的尺寸、气体的投射角度(以垂直于液体表面的流动为最佳)、气体的流量和气体的表面速度的因素而有所变化。在测量距离D1时，顶部表面31可为对培养物29进行搅拌时的最大液体波高或可为没有搅拌时的顶部表面31。为了可标度的表示，流量可以系统的最大额定液体工作体积的速率(以容器体积每分钟(VVM)为单位)来测量。通过通道66离开的气体的流量通常在约0.06VVM至约0.2VVM之间的范围内，更通常地为约0.08VVM至约0.1VVM或约0.16VVM至约0.18VVM。根据预期应用，也可使用其他流量。离开通道66或在隔室28内行进穿过顶部表面31的气体的速度通常在约25米/秒至约275米/秒之间的范围内，更通常地为约25米/秒至约175米/秒或约30米/秒至约100米/秒。该速度可大于25米/秒并且更通常地大于40米/秒、60米/秒、80米/秒或100米/秒。为了实现所需的离开通道66的气体速度，通道66可具有基于隔室12的体积(即，容器体积(VV))计的最小通量出口面积。该最小通量出口面积可在约VV(升)/80(升/平方毫米)至约VV(升)/7.8(升/平方毫米)之间的范围内，更通常地为约VV(升)/40(升/平方毫米)至约VV(升)/30(升/平方毫米)或约VV(升)/8.5(升/平方毫米)至约VV(升)/6.25(升/平方毫米)。也可使用其他面积。
如果需要，端口45可被配置为使得在操作期间杆64成一角度使得穿过其离开的气体略微向下朝向顶部表面31导向。例如，杆64具有中心纵向轴线88。可形成端口45，使得在使用期间杆64的轴线88相对于水平面倾斜成在1°至约10°之间的范围内的角度α，使得穿过其离开的气体略微向下抵靠着顶部表面31通过。也可使用其他角度。
如先前所讨论，气体流充氧对于容器18内较浅深度的培养物29是最有效的。在一个实施例中，顶部表面31和下端壁34之间的最大距离D2(图1)(在这一距离下气体流充氧可独立地给培养物29充氧以使细胞或微生物生长)可在基于容器18的直径计(即，容器直径(VD))的距离范围内。例如，最大距离D2可在约VD(cm)*0.3至约VD(cm)*0.4之间的范围内。在容器18不具有圆形横剖面时，VD可基于平均直径计。在一些具体例子中，根据容器的直径，D2可在约5cm至30cm之间的范围内或在10cm和100cm之间的范围内。也可使用其他距离。在某些深度处，系统无需使用鼓泡或其他充氧系统就可操作。此外，对于某些深度，由于吹气形成的自然环流，因此无需使用单独的混合器就可在整个培养物内实现所需的充氧。然而，随着深度增加，培养物的适当充氧同时需要气体流充氧和单独的混合系统，诸如通过叶轮或摇动，以确保给所有的培养物适当地充氧。
随着培养物29的深度增加，传感器50可检测对另外的充氧的需求，甚至在混合将要完成时。电动控制器或手动调控器然后可用于调控由鼓泡器52和54鼓出的气流，以用于进一步控制培养物29内的充氧水平和CO2水平。虽然在使用气体流充氧时，在较浅深度处可能不需要用空气或氧气鼓泡，但仍可在所有深度处使用氮气鼓泡(诸如通过鼓泡器54)以控制培养物内的氧气，即，汽提出由气体流充氧产生的过量的氧气。虽然气体递送系统60A在图1中示出为唯一的气体递送系统，其位于或靠近对应于距离D2的顶部的容器18上的高度，但两个或更多个气体递送系统60A可位于或靠近相同的高度并且同时在该相同的高度处或其附近操作。
通过气体递送系统60A递送至容器18的气体可通过接入端口41抽出，使得容器18不会过度膨胀。因为穿过容器18的气体体积相当大，因此相对于常规系统可存在更高的培养基蒸发率。因此，反应器系统10可与和接入端口41联接的冷凝器一起操作。可与反应器系统10一起使用的冷凝器的一个例子在2011年8月25日公布的美国专利公布No.2011/0207218A1中公开，所述专利以具体引用的方式全文并入本文。
培养物29以低于通道66的水平继续生长，直到在培养物29内确定限定的质量密度或其他所需的值。然后可关闭阀门86并且将培养基和其他组分添加至培养物29，直到顶部表面31的水平面升高至在离图1中示出的第二气体递送系统60B的操作距离内。然后启动气体递送系统60B以使气体流再次在顶部表面31的上方通过，从而继续对培养物29进行气体流充氧。该过程然后可继续用于后续的气体递送系统60C。同样，任何数目的另外的气体递送系统可沿容器18的侧面20竖直地间隔开，以用于继续在其他高度处进行气体流充氧。
在一个实施例中，气体递送系统60A-60C中的每一个均可联接至单独的气体供应装置82(图2)。然而，在替代实施例中，如图7所示，在单个气体供应装置82与歧管161联接时，歧管161可流体联接至每个气体递送系统60A-60C。分别结合到气体递送系统60A-60C的阀门86A-86C可通过常见的控制器打开或关闭以调控打开哪一个气体递送系统60A-60C以使气体穿过其行进。
应当理解，气体递送系统60A-60C中的每一个均可具有与气体递送系统60A相同的配置。在替代实施例中，气体递送系统60A-60C可具有不同的配置或气体递送系统可彼此不同。例如，图3示出了气体递送系统60B的放大视图。气体递送系统60A和60B之间相同的元件以相同的参考标记表示。与使用具有刚性倒钩杆64的端口45的气体递送系统60A相比，气体递送系统60B使用气体端口46，该气体端口具有固定到容器18的凸缘90和从其向外突起的管状杆92。凸缘90和杆92由有弹性的柔性材料构成，该材料通常具有以肖氏硬度A标度的小于90的硬度值。关于端口46的另外的公开内容在美国专利公布No.2006-0240546中公开，该专利先前已以具体引用的方式并入本文。
杆92限定与隔室28连通的通道94。设置在通道94内的是喷嘴96，其通过牵拉带97或其他类型的夹具固定到杆92。从杆92向内突起的环形唇缘密封件99可形成围绕喷嘴96的液体密封。喷嘴96是管状的，其具有环绕侧壁98，该侧壁限定穿过其延伸的通道100。喷嘴96具有限定出口104的顶端102，气体通过该出口从通道100进入隔室28。喷嘴96被配置为使得出口104具有所需的尺寸和配置以实现所需的气体速度和流量，从而实现气体流充氧。以上参照气体递送系统60A和通道66讨论的距离、尺寸、速度、流量、取向等等也适用于气体递送系统60B和通道100/出口104。虽然喷嘴96显示具有在其上形成的单个出口104，但在替代实施例中，喷嘴96可形成具有多个径向间隔开的出口104，使得气体流在顶部表面31的大部分表面上呈扇形散开。由于使用喷嘴96，因此可在容器18上使用标准化的端口46，同时特别设计的喷嘴96可用于实现所需的气体流条件。
图4示出了用于将气体流递送至容器18的隔室28的气体递送系统110的另一个替代实施例。同样，与之前的实施例相同的元件由相同的参考标记表示。气体递送系统110包括端口46，该端口46具有联接至容器18的凸缘60和从其向外突起的管状杆92。流体联接到杆92的末端的是无菌连接器72的第一连接器部分74，该第一连接器部分74可选择性地与第二连接器部分76联接。与第二连接器部分76的上游侧面联接的是管状套筒118。管状套筒118具有与第二连接器部分76联接的第一末端120和相对的第二末端122。套筒118由柔性材料构成，该柔性材料可易于通过诸如折叠、聚拢、压缩等沿其长度收缩。例如，套筒118可由聚合物片材或膜构成。因此，管状套筒118可为在相对末端具有开口的柔性袋的形式。在替代实施例中，套筒118可包括模制管，其中环绕壁为可折叠的以便容易地收缩和扩展。也可使用其他配置，使得在将第二末端122推向第一末端120时，套筒118折叠、聚拢或压缩。
管状套筒118限定腔室124。设置在腔室124内的是柔性管126的末端部分。管126具有设置在腔室124内的第一末端128和相对的第二末端130。设置在管126的第一末端128上的是具有形成于其上的出口134的喷嘴132。夹具136在第二末端122处环绕套筒118并且抵靠管126的外表面压缩以便将套筒118和管126固定到一起并且在两者间形成液体密封。如下文将要更详细地讨论的，管126在套筒118内的部分可形成具有沿其长度的弹性弯曲拱。管126的第二末端130直接或间接地与气体供应装置82联接并且可具有沿其设置的气体过滤器84和阀门86(图2)。
在操作期间，可在多个不同的位置操作气体递送系统110。例如，一旦将连接器部分74和76联接在一起并且移除密封层78，就形成了穿过与套筒118的腔室124连通的无菌连接器72的开口。在这种配置中，可手动地将套筒118的第二末端122推向第一末端122。因为管126通过夹具136固定到套筒118，因此第二末端122的推进使得管126的第一末端128同时推进穿过无菌连接器72并且进入或穿过端口46的通道94。在培养物29的顶部表面31邻近端口46的通道94下方设置的情况下，喷嘴132可保持设置在通道94内或可略微延伸进入腔室28以便以基本上如上参照喷嘴96所述的方式在顶部表面31上吹气。这种配置的优点是唇缘密封件99可对管126进行密封以防止任何流体流入端口46。
如图5所示，随着培养物29的顶部表面31在容器18内上升至位于或高于端口46的通道94的位置，可通过推进套筒118的第二末端122使管126被进一步推进进入容器28。因为管126的弹性拱，管126在腔室28内自然地向上弯曲，使得喷嘴132可保持定位在培养物29的顶部表面31上方，以便在顶部表面31上吹气。因此，递送系统110可操作以在顶部表面31的不同高度水平的范围内，即从通道94下方至通道94上方，产生气体流充氧。以上参照气体递送系统60A和通道66讨论的距离、尺寸、速度、流量、取向等等也适用于气体递送系统110和出口134。
图6示出了气体递送系统140的又一个替代实施例。气体递送系统110和140之间相同的元件由相同的标记表示。气体递送系统110和140是基本上相同的，不同的是在系统140中向上弯曲的导向杆142与端口46的杆92联接。导向杆142可与端口46一体化形成或可通过使导向杆142的一部分容纳在杆92内并夹持到杆92上从而单独地附接至端口46。导向杆142具有穿过其延伸的通道144，该通道144与通道94连通。在这种配置中，随着套筒118收缩，管126的第一末端120推进穿过端口46并进入导向杆142的通道144中。由于导向杆142弯曲，所以第一末端120随后在进入隔室28的位置向上弯曲。由于导向杆142弯曲，所以管126无需具有弹性弯曲但可包括标准柔性管。
管126具有安装在其末端上的喷嘴146。在喷嘴146的侧面上形成的是多个径向间隔开的出口148，气体流通过这些出口向外流动。通过调节喷嘴146的竖直位置，递送系统140可再次在培养物29的顶部表面31的高度范围内操作。
图7示出了气体递送系统163的另一个替代实施例，所述气体递送系统163用于在培养物29的顶部表面31上方递送气体流，从而实现气体流充氧/质量传递。气体递送系统163可独立地使用或与本文所讨论的其他气体递送系统结合使用。气体递送系统163包括具有第一末端164和相对的第二末端166的管状套筒162。套筒162具有内部表面168，其限定沿其长度延伸的通道170。套筒162为可收缩的并且可由与先前参照套筒118(图6)讨论的相同的材料制成并且具有与其相同的替代配置和特性。
固定到容器18的上端壁33的是管状端口171，其具有从其突起进入隔室28的管状杆172。套筒162的第二末端166以密封接合的方式联接至管状杆172。安装在套筒162的第一末端164上的是喷嘴174。喷嘴174包括主体176，其具有第一端面178和相对的第二端面180以及在两者间延伸的环绕侧壁182。多个出口184在侧壁182上在围绕侧壁182的径向间隔开的位置处形成。出口184也可在第一端面178上形成。从喷嘴174的第二端面184向外突起的是管状杆186，其以密封接合的方式与套筒162的第一末端164联接。
气体递送系统163还包括具有第一末端和相对的第二末端的管189，第一末端向下延伸穿过套筒162的通道170并且与喷嘴174流体联接，第二末端设置在容器18的外面并且与气体供应装置82A联接。虽然管189可包括单根连续的管，但在示出的实施例中，管189包括第一管部分190和第二管部分196。第一管部分190设置在套筒162的通道170内并且具有第一末端，该第一末端与喷嘴174流体联接使得向下行进穿过第一管部分190的气体穿过出口184离开。第一连接器部分192设置在第一管部分190的相对的第二末端处。气体过滤器84沿第一管部分190设置，使得对通过其中的气体进行杀菌。
第二管部分196具有第一末端，该第一末端具有安装在其上的第二连接部分193。连接器部分192和193可选择性地联接在一起以在两者间形成流体密封连接。连接器部分192和193通常形成无菌连接器诸如先前所讨论的连接器72(图2)。第二管部分196通过穿过管状端口172离开套筒162和容器18。第二管部分196的相对的第二末端与气体供应装置82A联接。因此，在组装配置中，来自气体供应装置82A的气体可行进穿过第二管部分196、第一管部分190，并且通过喷嘴174的出口184流出以便在培养物29的顶部表面31上方流动。
第二管部分196可围绕线轴盘绕。随着培养物29的顶部表面31在容器18内上升，可使线轴旋转使得大部分管189围绕线轴缠绕。这样，喷嘴174被提升使得出口184总是保持在顶部表面31上方所需的高度处。随着喷嘴174被提升，套筒162仅收缩或压缩。相比之下，随着顶部表面31降低，管189从线轴退绕，从而使得喷嘴174下降并且套筒162扩展。上文参照其他喷嘴出口讨论的距离、尺寸、速度、流量、取向等等也适用于出口184。同样应当理解，管189不需要线轴并且可用任何类型的提升装置以升高和降低管189。在又一个实施例中，诸如绳或缆线的线可向下穿过套筒162并且与喷嘴174联接以便升高和降低喷嘴174，使得没有过度的应力施加在管189和连接器192/193上。传感器可用于检测顶部表面31的高度并且相应地自动调整喷嘴174的高度。
在另一个实施例中，喷嘴174可被配置为浮动的。这可通过用浮力材料制造喷嘴174或通过将浮子固定至喷嘴174而实现。因此，喷嘴174可直接位于培养物29的顶部表面31上并且然后随着顶部表面31上升和下降而自动地上升和下降。线轴和其他提升装置仍可用于聚拢和释放管189。
气体递送系统163被配置为使得第一管部分190、套筒162和喷嘴174可与容器18预组装并且与其同时杀菌。在使用期间，第一连接器部分192可通过端口171滑出套筒162并且可与第二连接器部分193连接。在使用后，连接器部分192/193可以被断开并且容器组件可以被丢弃。
气体递送系统163实现与先前所讨论的气体递送系统相同的功能：产生气体流充氧/与培养物29进行质量传递。然而，气体递送系统163具有的另外的优点是喷嘴174可更居中地位于或高于顶部表面31并且可径向向外地分配气体，从而在顶部表面31的全部或大部分区域的上方更均匀地施加气体。此外，质量传递可更恒定地保持，因为出口184可连续地保持在顶部表面31上方的所需高度处。
图8示出了气体递送系统200的另一个替代实施例，该气体递送系统结合本发明的特征并且可实现气体流充氧/与培养物29进行质量传递。气体递送系统200还可与本文所公开的其他气体递送系统结合使用或独立地使用。气体递送系统200包括具有第一末端212和相对的第二末端214的管210。如图9所示，管210具有多个沿管210的长度的至少一部分延伸的腔215。多个喷嘴216A-216G在沿管长度间隔开的位置处与管210联接。每个喷嘴216环绕管210并且从其径向地向外突起。每个喷嘴216具有顶部表面217、相对的底部表面219和在两者间延伸的环绕侧表面218。多个出口220在围绕喷嘴216的径向间隔开的位置处由侧表面218形成。出口220还可在底部表面219上形成。上文参照其他喷嘴出口讨论的距离、尺寸、速度、流量、取向等等也适用于出口220。
管210的每个腔215具有与相应的喷嘴216A-216G连通的开口。例如，如图10所示，在喷嘴216A内开口222在管210上形成以便与腔215A连通。因此，向下行进穿过腔215A的气体离开开口222并进入喷嘴216A。气体穿过出口220径向地离开喷嘴216A使得其可通过培养物29的顶部表面31的上方。每个喷嘴216B-216G类似地被配置为具有对应的与其中单独的腔215连通的开口222。
返回图8，管210的第二末端214以密封连接的方式穿过端口40，从而被设置在容器18的外面。单独的二级管224与每个腔215流体联接。每个二级管224的相对端与歧管226流体联接，歧管又流体联接至气体供应装置228。单独的阀门230沿每个二级管224设置并且被中央控制器控制。因此，随着培养物29在容器18内升高和降低，控制器选择性地打开或关闭阀门230，使得只有在顶部表面31正上方的喷嘴216具有从中流过的气体。例如，在图8中，只有联接至为喷嘴216F进气的二级管224的阀门230将被打开。剩余的阀门230将被关闭。对于在顶部表面31下方并因此在培养物29内的喷嘴216，应当理解，可稍微打开对应的阀门230，使得在浸入式喷嘴216内产生正气体压力，从而阻止流体进入其中。如果需要，还可将正压力施加至其他未使用的喷嘴216。
当培养物29的顶部表面31升高至喷嘴216F时，气体将与喷嘴216F隔绝并且通向喷嘴216E。另外，通过喷嘴216离开的气体在顶部表面31上方流动以便产生气体流充氧/与其进行质量传递。与气体递送系统163一样，气体递送系统200具有的优点是喷嘴216可更居中地位于或高于顶部表面31并且可径向向外地分配气体，从而在顶部表面31的全部或大部分区域的上方更均匀地施加气体。此外，可易于将多个喷嘴216放置在沿管210的相邻的位置，使得气体流更均匀地保持在顶部表面31上，从而更一致地保持质量传递。
除了以上所述，应当理解，存在可用于将气体流递送到容器28中以实现气体流充氧/质量传递的其他气体递送系统。此外，应当理解，不需要穿过容器20的侧面20递送气体。例如，通过调整延伸穿过接入端口40(在图1中示出)的通道的尺寸或通过将喷嘴96(在图3中示出)定位在其中，气流可以足够的流量和速度穿过其通过，使得气体将从端口40向下行进至顶部表面31，然后气体将被偏离以水平地或基本水平地在顶部表面31上行进，从而产生培养物29的气体流充氧。在其他实施例中，图6中示出的气体递送系统140(除去导向杆142)可安装在上端壁33(在图1中示出)上。在该实施例中，管126可在隔室28内下降直到喷嘴146位于顶部表面31上方适当的距离，从而产生气体流充氧/质量传递。接着，随着培养物29的水平面在隔室28内上升，可向上拖曳管126和喷嘴146，使得喷嘴146保持在气体流充氧/质量传递的最佳位置。该实施例类似于气体递送系统163。
返回图1，反应器系统10还包括混合系统17，该混合系统用于混合培养物29使得培养物保持基本上均匀的并且被均匀地充氧。在示出的实施例中，混合系统包括突起到容器18中的驱动轴262和安装在驱动轴262上的叶轮260，使得随着驱动轴262旋转，叶轮260在培养物29内旋转。动态密封件264在驱动轴262和容器18之间形成无菌密封，但仍能够使驱动轴262旋转。在一些实施例中，术语“叶轮”可指用于搅动或混合搅拌槽反应器系统(例如，生物反应器)的内容物的任何装置。叶轮可通过搅拌或其他机械运动来搅动流体培养基。可用于本发明的叶轮的例子包括但不限于Rushton型叶轮、船用式叶轮、水翼式叶轮、倾斜叶片式叶轮和任何其他可商购获得的叶轮。
应当理解，多种其他混合系统也可结合到反应器系统10中。例如，与驱动轴162旋转叶轮160相比，可使用竖直地升高和降低叶轮或混合元件以用于混合培养物的驱动轴。在其他实施例中，可除去驱动轴并且可磁力地驱动叶轮160。在其他实施例中，可除去驱动轴和叶轮，并且可通过摇动容器18使得培养物在其中混合来实现混合。在该实施例中，可将容器18放置在摇台(rocker table)上而不是设置在支撑壳体12内。脉动盘、桨式混合器、或其他混合元件也可用于混合培养物。用于在反应器内驱动叶轮的其他实施例在2012年10月24日提交的美国专利申请No.13/659,616中有所公开，该专利申请以具体引用的方式全文并入本文。用于混合培养物29的上述例子为用于混合培养物29或可容纳在容器12内的其他流体的装置的例子。
上述方法和系统已经主要结合对反应器内的培养物充氧进行了讨论。然而，如前所述，用于使气体流通过流体表面上方以实现气体流质量传递的相同的方法和系统也可用于其他目的。例如，本发明的方法和系统可用于将氧气或其他类型的气体携带进入培养物之外的流体。在其他实施例中，与通过越过培养物的顶部表面的气体流进行充氧相比，反应器内的充氧可通过常规的机构通过鼓泡器诸如鼓泡器52来完成。本发明的系统可随后用于在培养物的表面上方递送纯氮气流。氮气将被转移至培养物内并且用于从培养物中汽提CO2。相同的过程也可用于从其他类型的流体中汽提其他气体。因此，本发明的气体流质量传递可用于将气体携带进入流体并且从流体中汽提气体。由氮气流或其他惰性气体产生的环流还可携带通过进气端口40引入的氧气以补充由鼓泡器提供的氧气。
在另一个例子中，当需要操作厌氧系统时，氮气或其他惰性气体可通过培养物的表面上方，以便将氧气从培养物中清除出去。因此，本文所公开的本发明的方法和系统可用于任何生物、化学、食品或其他处理或生产，在这些过程中需要影响进入或离开液体的任何气体的质量传递。
在不脱离本发明的实质或基本特性的情况下，本发明可具体体现为其他特定形式。所述实施例在所有方面均被视为仅是说明性的不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是前面的描述来说明。在权利要求书的等价的含义和范围内的所有变化均包含在其范围内。

Claims (43)

1.一种用于给细胞或微生物的培养物充氧的方法，所述方法包括：
将由细胞或微生物和培养基构成的培养物递送至容器的隔室中，所述培养物具有设置在所述隔室内的暴露的顶部表面；
在所述容器内混合所述培养物；以及
在混合所述培养物时，使含有氧气的气体流通过所述培养物的所述顶部表面的至少一部分的上方，使得所述气体流在所述顶部表面上产生足以给所述培养物充氧以使所述细胞或微生物生长的湍流。
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过所述气体流的所述步骤包括通过所述气体流使得直接与所述培养物的所述顶部表面相邻的所述气体的速度为至少25米/秒。
3.根据权利要求1所述的方法，其中通过所述气体流的所述步骤包括将所述气体流以至少0.08VVM的流量通入所述容器的所述隔室中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括具有底壁、顶壁和在两者间延伸的环绕侧壁的柔性袋，通过所述气体流的所述步骤包括通过在所述容器的所述侧壁上形成的第一开口递送所述气体。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述递送步骤包括通过与所述第一开口联接的喷嘴递送所述气体。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述气体流在所述培养物中产生至少3的kLa系数。
7.根据权利要求1所述的方法，其中通过气体流的所述步骤包括：
通过在所述容器上形成的第一开口推进管使得所述管的顶端位于所述隔室内；以及
从所述管中吹出所述气体流使得所述气体流通过所述培养物的所述顶部表面的所述至少一部分的上方。
8.根据权利要求7所述的方法，还包括通过所述第一开口推进所述管使得当从所述管中吹出所述气体流时，所述管的所述顶端与所述培养物的所述顶部表面的距离在约1cm至约10cm内。
9.根据权利要求1所述的方法，其中使所述气体流通过所述培养物的所述至少一部分顶部表面的上方的所述步骤不需要将气体气泡鼓入到所述培养物中即可发生。
10.根据权利要求1所述的方法，其中使所述气体流通过所述培养物的所述顶部表面的所述至少一部分的上方的所述步骤不需要首先使所述气体流通入所述培养物即可发生。
11.根据权利要求1所述的方法，其中在递送所述气体的所述步骤期间，所述培养物的所述顶部表面在所述容器内的第一高度处，使所述气体流通过所述培养物的所述顶部表面的所述至少一部分的上方的所述步骤不需要将气体气泡鼓入到所述培养物中即可发生，同时所述培养物在所述第一高度处，并且所述方法包括：
向所述容器内的所述培养物添加培养基，使得所述培养物的所述顶部表面升高至所述隔室内的第二高度；以及
在所述顶部表面已升高至所述隔室内的所述第二高度之后，将含有氧气的气体气泡鼓入至所述培养物中。
12.根据权利要求1所述的方法，其中通过所述气体流的所述步骤包括使所述气体流水平地或基本上水平地通过所述顶部表面的所述至少一部分的上方。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述气体流向下倾斜地通过所述顶部表面的所述至少一部分的上方。
14.根据权利要求1所述的方法，其中通过所述气体流的所述步骤包括将所述气体流向下吹至所述培养物的所述顶部表面上，使得所述气体流偏离所述顶部表面并且基本上水平地在所述顶部表面的所述至少一部分上行进。
15.根据权利要求1所述的方法，其中喷嘴定位在所述容器的所述隔室内，所述喷嘴具有环绕侧壁，所述环绕侧壁具有多个沿所述侧壁延伸的径向间隔开的出口，通过所述气体流的所述步骤包括使所述气体流通过所述喷嘴上的所述多个出口。
16.根据权利要求15所述的方法，还包括随着所述培养物的体积在所述隔室内增加，在所述容器的所述隔室内升高所述喷嘴。
17.根据权利要求1所述的方法，其中具有多个腔的管设置在所述容器的所述隔室内，多个喷嘴与所述管联接，所述喷嘴在间隔开的位置处并且其上具有至少一个出口，所述多个喷嘴中的每一个与对应的所述多个腔中的一个流体联接，通过所述气体流的所述步骤包括随着所述培养物的所述体积在所述隔室内增加，使所述气体连续地通过所述多个喷嘴中的每一个的所述出口。
18.根据权利要求1所述的方法，其中混合所述培养物的所述步骤包括旋转所述容器内的混合元件。
19.一种用于执行气-液质量传递的方法，所述方法包括：
将液体分配到容器的隔室中，所述容器具有顶壁、底壁和在两者间延伸的环绕侧壁，所述液体具有设置在所述隔室内的暴露的顶部表面；以及
通过在所述容器的所述侧壁上形成的第一开口将气体递送至所述隔室中，使得所述气体通过所述液体的所述顶部表面的上方，所述气体在所述液体的所述顶部表面上产生湍流，所述湍流足以在所述气体和所述液体之间产生质量传递。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述递送步骤包括通过与所述第一开口联接的喷嘴递送所述气体。
21.根据权利要求19所述的方法，其中在递送所述气体的所述步骤期间，所述流体的所述顶部表面在所述容器内的第一高度处，所述方法还包括：
向所述容器内添加另外的流体，使得所述流体的所述顶部表面升高至所述隔室内的第二高度；
停止通过所述第一开口的所述气体流；以及
通过在所述容器的所述侧壁上形成的第二开口将气体递送至所述隔室中，使得所述气体通过所述流体的所述顶部表面的至少一部分的上方，所述第二开口处于比所述第一开口更高的高度处。
22.根据权利要求19所述的方法，其中在通过所述第一开口递送所述气体的所述步骤期间，所述第一开口与所述流体的所述顶部表面的距离在3cm内。
23.根据权利要求19所述的方法，还包括在递送所述气体时用叶轮混合所述流体。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述流体包括由细胞或微生物和培养基构成的培养物并且所述质量传递有利于所述培养物的充氧。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一开口位于所述容器的所述侧壁上，与所述容器的底壁的距离在5cm和50cm之间。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一开口位于所述容器的所述侧壁上，与所述容器的底壁的距离在15cm和100cm之间。
27.一种用于执行气-液质量传递的方法，所述方法包括：
将液体分配到容器的隔室中，所述容器具有上端壁、下端壁和在两者间延伸的环绕侧壁，所述液体具有以第一高度设置在所述隔室内的暴露的顶部表面，顶部空间在所述液体的所述顶部表面和所述容器的所述顶壁之间形成；
在所述容器内移动管使得所述管上或连接至所述管的喷嘴上的出口定位在所述顶部空间内，在高于所述液体的所述顶部表面的位置处；以及
通过所述出口将气体递送至所述顶部空间中使得所述气体通过所述流体的所述顶部表面的至少一部分的上方，所述气体在所述液体的所述顶部表面上产生湍流，所述湍流足以在所述气体和所述液体之间产生质量传递。
28.根据权利要求27所述的方法，其中移动所述管的所述步骤包括移动所述管使得所述出口位于离所述液体的所述顶部表面1cm和15cm之间的距离处。
29.根据权利要求27所述的方法，其中移动所述管的所述步骤包括推进所述管通过在所述容器的所述侧壁上形成的开口。
30.根据权利要求27所述的方法，其中移动所述管的所述步骤包括推进所述管通过在所述容器的所述上端壁上形成的开口。
31.根据权利要求27所述的方法，还包括：
向所述容器的所述隔室中添加另外的流体，使得所述流体的所述顶部表面升高至第二高度；
在所述容器的所述隔室内移动所述管以便升高所述出口；以及
通过所述出口将所述气体递送至所述顶部空间中，使得在所述流体的所述顶部表面和在所述管上的所述出口被升高后，所述气体通过所述流体的所述顶部表面的至少一部分的上方。
32.一种用于执行气-液质量传递的方法，所述方法包括：
将液体分配到容器的隔室中，所述容器具有上端壁、下端壁和在两者间延伸的环绕侧壁，所述液体具有以第一高度设置在所述隔室内的暴露的顶部表面，顶部空间在所述液体的所述顶部表面和所述容器的所述顶壁之间形成；以及
使气体流通过开口并进入所述隔室的所述顶部空间中，使得所述气体流以至少25米/秒的速度通过所述液体的所述顶部表面的至少一部分的上方，所述开口位于离所述液体的所述顶部表面15cm内的位置处。
33.一种用于执行气-液质量传递的系统，包括：
容器，所述容器限定隔室并且具有顶壁、底壁和在两者间延伸的环绕侧壁；
第一开口，所述第一开口在所述容器的所述侧壁上形成以便与所述隔室连通；
液体，所述液体设置在所述隔室内并且具有设置在所述第一开口下方的顶部表面；以及
气体源，所述气体源联接至所述第一开口并且吹动气体穿过所述第一开口，使得所述气体通过所述液体的所述顶部表面的至少一部分的上方，所述气体在所述液体的所述顶部表面上产生湍流，所述湍流足以在所述气体和所述液体之间产生质量传递。
34.根据权利要求33所述的系统，其中所述气体以至少40米/秒的速度在所述液体的所述至少一部分顶部表面的上方流动。
35.根据权利要求33所述的系统，还包括固定至所述第一开口的喷嘴，所述喷嘴具有出口，当所述气体进入所述腔室时所述气体通过所述出口。
36.根据权利要求33所述的系统，还包括在所述容器的所述侧壁上高于所述第一开口的高度处形成的第二开口，所述第二开口与所述气体源或二级气体源联接以用于将气体递送至所述容器的所述腔室中。
37.根据权利要求33所述的系统，其中所述液体包括培养物，所述培养物包括细胞或微生物和培养基。
38.一种用于执行气-液质量传递的系统，包括：
容器，所述容器限定隔室并且具有上端壁、下端壁和在两者间延伸的环绕侧壁；
液体，所述液体设置在所述隔室内并且具有顶部表面，顶部空间在所述液体的所述顶部表面和所述上端壁之间形成；
管，所述管延伸进入所述隔室并且与第一出口连通；以及
气体，所述气体流动通过所述管并且离开所述出口，使得所述气体通过所述液体的所述顶部表面的至少一部分的上方，所述气体在所述液体的所述顶部表面上产生湍流，所述湍流足以在所述气体和所述液体之间产生质量传递。
39.根据权利要求38所述的系统，其中所述管可选择性地在所述隔室内上升和下降。
40.根据权利要求38所述的系统，还包括：
喷嘴，所述喷嘴设置在所述容器的所述隔室内并且连接至所述管，所述喷嘴具有形成于其上的所述出口；以及
可收缩的套筒，所述可收缩的套筒在所述喷嘴和所述容器的所述上端壁之间延伸，所述可收缩的套筒具有限定沿其长度延伸的通道的内表面，所述管的至少一部分设置在所述通道内。
41.根据权利要求40所述的系统，其中所述喷嘴具有环绕侧壁，多个径向间隔开的另外的出口在所述侧壁上形成，每个另外的出口与所述管流体连通。
42.根据权利要求38所述的系统，还包括设置在所述容器的所述隔室内并且连接至所述管的喷嘴，所述喷嘴具有形成于其上的所述出口，所述喷嘴为有浮力的。
43.根据权利要求38所述的系统，还包括：
所述管，所述管具有至少部分地沿所述管的所述长度延伸的多个腔；
第一喷嘴，所述第一喷嘴与所述管联接并且与所述多个腔中的第一个连通，所述第一喷嘴具有形成于其上的所述出口；以及
第二喷嘴，所述第二喷嘴在与所述第一喷嘴纵向间隔开的位置处与所述管联接并且与所述多个腔中的第二个连通，所述第二喷嘴具有形成于其上的另外的出口。
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