CN104710286B

CN104710286B - 一种氯甲基甲基醚及其甲氧甲基保护的化合物的合成方法

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Publication number: CN104710286B
Application number: CN201510152153.2A
Authority: CN
Inventors: 丁凯; 曹伟
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS; East China University of Science and Technology
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS; East China University of Science and Technology
Priority date: 2015-04-01
Filing date: 2015-04-01
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2035-04-01
Also published as: CN104710286A

Abstract

本发明提供了一种氯甲基甲基醚及其甲氧甲基保护的化合物的合成方法。氯甲基甲基醚(MOMCl)是一种在有机合成中常用的保护试剂。常用的合成方法操作繁琐，反应时间长。本发明使用三氟甲基磺酸或高氯酸为催化剂，由酰氯和二甲氧基甲烷反应合成氯甲基甲基醚。原位产生的氯甲基甲基醚，可以直接与溶于有机溶剂的羟基化合物和有机碱反应，生成羟基被MOM保护的产物。该方法的特点是反应速度快，反应操作简单。因此可适用于连续流反应器进行生产和使用。

Description

一种氯甲基甲基醚及其甲氧甲基保护的化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种快速合成氯甲基甲基醚(MOMCl)及其甲氧甲基保护的化合物的方法。用该方法在连续流反应器中原位产生MOMCl，可以直接在碱性条件下和羟基化合物反应生成被保护的羟基化合物。

背景技术

氯甲基甲基醚(MOMCl)是一种在有机合成中比较重要的羟基保护试剂，它可以将羟基化合物转化为甲氧基甲基(MOM)醚类的化合物。市售的MOMCl中含有致癌性很强的二(氯甲基)醚，现已经开发出不产生有毒副产物的方法。同时，低沸点的MOMCl被EPA和欧盟列为极其有毒的物质，因此它的使用和处理受到法规的限制。在中国，2002年以来，MOMCl已经被禁止作为商品化试剂进行买卖。因此为了使用该试剂必须进行合成。

早期的文献(1.Summers,L.Theα-HaloalkylEthers.Chem.Rev.1955,55,301.2.Pascu,V.D.；Sava,L.；Farcas,I.Gros.M.；Cracium,V.Chem.Abst.1983,98,106797d.)使用的是甲醛，干的氯化氢气体以及相应的醇(甲醇)来制备得到MOMCl，该方法首先是由Henry首先报道的，后来Marvel和Porter(Marvel,C.S.；Porter,P,K.OrganicSyntheses.Wiley:NewYork.1941,1,377.)也报道了该方法，但是该方法制备的MOMCl时会产生二(氯甲基)醚有毒的化合物，且操作复杂、后处理繁琐，之后虽有报道了一些改进(Ens,L.A.Chem.Abst.1975,83,27558p.)，但是还是会有副产物的形成，纯化比较困难。Amato等发表的一文中使用的方法没有产生二(氯甲基)醚(Amato,J.S.；Karady,S.；Steizlnger,M.；Weinstock,L.M.ANewpreparationofChloromethylMethylEtherFreeofBis[chloromethyl]Ether.Synthesis,1979,970.)，但是反应较难以控制。还有一个不产生二(氯甲基)醚的方法就是Jones等报道的(Jones,M.Synthesis.1984,727.)，使用甲氧基乙酸在回流的亚硫酰氯中脱羰基，但是该方法重复性不好。

现在主流合成方法是酰氯和二甲氧基甲烷在酸催化剂的作用下生成MOMCl。在文献(1.Linderman,R.J.；Jaber,M.；Griedel,B.D.ASimpleandCostEffectiveSynthesisofChloromethylMethylEther.J.Org.Chem.1994,59,6499.2.Chong,J.M.；Shen,L.PreparationofChloromethylMethylEtherRevisited.Synth.Commun.1998,28,2801.3.Reggelin,M.；Doerr,S.AModifiedLow-costPreparationofChloromethylMethylEther(MOM-Cl).Synlett.2004,6,1117-1117.)中，都使用硫酸作为反应的催化剂。在Linderman等的文章中，使用新蒸的己酰氯和二甲氧基甲烷作为原料，反应时间较长(18小时)，且所制得的产率为97％的MOMCl中还有少量(＜7％)的二甲氧基甲烷。Chong等通过改进，采用癸酰氯和二甲氧基甲烷反应，反应时间虽然大大缩短，但还是需要2-4小时才可以反应完。在Reggelin等人的研究中，使用苯甲酰氯和二甲氧基甲烷反应，需要64小时才能反应完全。这些在硫酸的催化下进行的反应都需要比较长的时间，尤其是价格便宜的苯甲酰氯，活性比脂肪酰氯低，反应时间非常长。也有使用其他酸如H₃PW₁₂O₄₀作为催化剂的(Kishore,P.S.；Viswanathan,B.；Varadarajan,T.K.Heteropolyacid-catalyzedsynthesisofchloromethylmethylether.TetrahedronLett.2006,47,429-431.)，但反应还是需要4h才能完成。

已经有文献报道通过使用路易斯酸ZnBr₂为催化剂合成MOMCl(Berliner,M.A.；Belecki,K.Simple,RapidProcedurefortheSynthesisofChloromethylMethylEtherandOtherChloroAlkylEthers.J.Org.Chem.2005,70,23.)。该反应速度非常快，室温15分钟即可完成反应。但是，ZnBr₂极易水解失活，如果反应用的原料未经干燥处理或是反应过程中不能严格隔绝水汽，反应可能会终止。同时由于ZnBr₂固体的存在，可能会堵塞反应器管道，因此不适合使用连续流反应器。

本发明提供的方法是使用酰氯和二甲氧基甲烷在催化量的三氟甲磺酸或高氯酸的作用下生成MOMCl，该方法的特点是反应速度快，即使是使用活性较低的苯甲酰氯，也可在30分钟内完成反应。另一个特点是操作简单，由于催化剂不会受水的影响，反应试剂无需处理，也不需要严格的隔绝水气。同时使用的试剂皆为液体，可以用于连续流反应器。

生成的MOMCl可通过蒸馏直接获得纯品，也可与羟基化合物原位进行反应，获得甲氧甲基保护的产物。

发明内容

本发明提供了一种氯甲基甲基醚(MOMCl)及其甲氧甲基保护的化合物的合成方法，该发明是一种快速、价廉、操作方便的制备方法。

本发明的方法如下：在0-80℃下和催化量的三氟甲基磺酸或高氯酸的催化作用下，C1-10的酰氯和二甲氧基甲烷反应，快速生成化合物MOMCl。

所述的C1-10的酰氯、二甲氧基甲烷和酸的摩尔比为1:1:0.01-0.2；

所述的C1-10的酰氯可以是苯甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、正丁酰氯、戊酰氯、己酰氯或癸酰氯等。

本发明的上述方法可以在连续流反应器中反应生成氯甲基甲基醚。

本发明还提供了一种使用连续流反应器产生氯甲基甲基醚(MOMCl)后原位进行甲氧甲基化的方法。即氯甲基甲基醚作为甲氧甲基试剂与C6-30的羟基化合物反应生成甲氧甲基保护的化合物。所述的方法如下：使用连续流反应器原位产生的MOMCl，在0-100℃直接与溶于溶剂的C6-30的羟基化合物(如甾体类羟基化合物)和有机碱反应0.5小时，或者采用薄层色谱法(TLC)监控反应至完全，生成羟基被MOM保护的产物。

所述的C6-30的羟基化合物、MOMCl和碱的摩尔比为1:1-10:1-20；

所述的C6-30羟基化合物可以是包括甾体在内的C6-30的伯羟基化合物(如19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮或苯丙醇)、C6-30的仲羟基化合物(如3β-羟基-孕甾-5,6-二烯-20-酮或4-苯基-2-丁醇)、C6-30的叔羟基化合物(如2-甲基-4-苯基-2-丁醇)或C6-30的烯丙醇和C6-30的苄醇类化合物(如20α-羟基-孕甾-4,16-二烯-3-酮或1-苯丙醇)。

所述的溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、苯或甲苯；

所述的有机碱是N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；

本发明的方法可以在连续流反应器中反应生成氯甲基甲基醚，还可以在使用连续流反应器产生氯甲基甲基醚(MOMCl)后，原位进行甲氧甲基化的方法。

本发明优于常规方法的方面包括：

(1)即使是活性弱的苯甲酰氯为原料，也能保持很快的反应速度；

(2)催化剂对水稳定，酰氯和二甲氧基甲烷无需纯化处理，反应体系无需保持严格无水；

(3)反应试剂均为液体，可用于连续流反应器。

(4)产生的粗品氯甲基甲基醚可直接原位用于羟基保护。

具体实施方式

下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1氯甲基甲基醚(MOMCl)(IV)的合成

将26mL(0.225摩尔)苯甲酰氯(I)和20mL(0.225摩尔)二甲氧基甲烷(II)溶于100mL反应瓶中，加入0.6mL(3摩尔％)三氟甲磺酸，于60℃下反应，¹HNMR监控，0.5h反应完全。后处理：所得的反应液在水浴下抽至洗净的冷阱中，然后常压下，80℃下蒸馏即可得到纯的产品MOMCl(IV)17.85g，分离收率98％。

化合物(IV)：分子量，80.51；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ5.45(s,2H),3.50(s,3H).

(NMR参考文献：Reggelin,M.；Doerr,S.AModifiedLow-costPreparationofChloromethylMethylEther(MOM-Cl).Synlett.2004,6,1117-1117.)

实施例2氯甲基甲基醚(MOMCl)(IV)的合成

将16mL(0.225摩尔)乙酰氯(V)和20mL(0.225摩尔)二甲氧基甲烷(II)溶于100mL反应瓶中，于0℃下慢慢加入0.6mL(3摩尔％)三氟甲磺酸，然后升至室温20℃下反应，¹HNMR监控，不到10分钟即可反应完全。

化合物(VI)：分子量，74.08；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ3.66(s,3H),2.05(s,3H).

实施例319-甲氧基甲氧基雄甾-4-烯-3,17-二酮(VIII)的合成

将5.2mL(0.045摩尔)苯甲酰氯和4mL(0.045摩尔)二甲氧基甲烷溶于25mL反应瓶中，加入0.12mL(3摩尔％)三氟甲磺酸，于60℃下反应0.5h，待冷却至室温后，直接慢慢加入到6.80g(0.0225摩尔)19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(VII)和14.9mL(0.09摩尔)N,N-二异丙基乙胺的22.5mL二氯甲烷溶液中反应0.5小时，或者采用薄层色谱法(TLC)监控反应至完全。后处理：将反应体系倒入到30mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入二氯甲烷10mL，充分搅拌10分钟，分液，每次用15mL二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，然后水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干后柱层析，得到7.64g克白色固体19-甲氧基甲氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮(VIII)，分离收率98％。

化合物(VIII)：分子量，346.46；m.p.119.5～121.3℃；[α]^26.5 _D＝+187.0(c1,CHCl₃)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ5.89(s,1H),4.58(dd,J＝17.0,6.6Hz,2H),3.81(dd,J＝49.1,9.4Hz,2H),3.32(s,3H),0.90(s,3H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃):δ220.14,199.87,166.57,126.19,96.74,70.93,55.59,54.15,51.18,47.55,42.48,35.76,35.67,34.79,33.64,33.15,31.58,30.96,21.64,20.90,13.82；ESI-HRMScalcdforC₂₁H₃₀O₄+Na⁺:369.2042,found369.2035.

实施例43β-甲氧基甲氧基-孕甾-5,6-二烯-20-酮(X)的合成

将5.2mL(0.045摩尔)苯甲酰氯和4mL(0.045摩尔)二甲氧基甲烷溶于25mL反应瓶中，加入0.12mL(3摩尔％)三氟甲磺酸，于60℃下反应0.5h，待冷却至室温后，直接慢慢加入到7.08g(0.0225摩尔)3β-羟基-孕甾-5,6-二烯-20-酮(IX)和14.9mL(0.09摩尔)N,N-二异丙基乙胺的22.5mL二氯甲烷溶液中反应0.5小时，或者采用薄层色谱法(TLC)监控反应至完全。后处理：将反应体系倒入到30mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入二氯甲烷10mL，充分搅拌10分钟，分液，每次用15mL二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，然后水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干后柱层析，得到7.99g克白色固体3β-甲氧基甲氧基-孕甾-5,6-二烯-20-酮(X)，分离收率99％。

化合物(X)：分子量，358.51；m.p.152.9～154.0℃；[α]^26.5 _D＝-26.4(c1,CHCl₃)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ6.70(d,J＝0.9Hz,1H),5.35(d,J＝5.1Hz,1H),4.68(s,2H),3.48-3.37(m,1H),3.36(s,3H),2.25(s,3H),1.04(s,3H),0.91(s,3H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃):δ196.81,155.32,144.43,141.30,121.06,94.66,76.83,56.39,55.16,50.47,46.05,39.55,37.08,36.90,34.60,32.24,31.55,30.15,28.85,27.14,20.62,19.26,15.70；ESI-HRMScalcdforC₂₃H₃₄O₃+Na⁺:381.2406,found381.2392.

实施例520α-甲氧基甲氧基-孕甾-4,16(17)-二烯-3-酮(XII)的合成

将5.2mL(0.045摩尔)苯甲酰氯和4mL(0.045摩尔)二甲氧基甲烷溶于25mL反应瓶中，加入0.12mL(3摩尔％)三氟甲磺酸，于60℃下反应0.5h，待冷却至室温后，直接慢慢加入到7.08g(0.0225摩尔)20α-羟基-孕甾-4,16(17)-二烯-3-酮(XI)和14.9mL(0.09摩尔)N,N-二异丙基乙胺的22.5mL二氯甲烷溶液中反应0.5小时，或者采用薄层色谱法(TLC)监控反应至完全。后处理：将反应体系倒入到30mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入二氯甲烷10mL，充分搅拌10分钟，分液，每次用15mL二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，然后水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干后柱层析，得到7.82g克白色固体20α-甲氧基甲氧基-孕甾-4,16(17)-二烯-3-酮(XII)，分离收率97％。

化合物(XII)：分子量，358.51；m.p.116.5～118.0℃；[α]^26.5 _D＝+15.1(c1,CHCl₃)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ5.72(s,1H),5.61(s,1H),4.57(dd,J＝39.9,6.6Hz,2H),4.23(d,J＝6.3Hz,1H),3.36(s,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H),1.20(s,3H),0.90(s,3H).；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃):δ199.50,171.22,155.75,124.91,123.89,93.71,69.39,56.67,55.25,54.17,45.84,38.71,35.55,34.83,34.08,33.93,32.79,31.79,30.88,21.80,20.76,17.22,16.33；ESI-HRMScalcdforC₂₃H₃₄O₃+Na⁺:381.2406,found381.2401.

实施例619-甲氧基甲氧基雄甾-4-烯-3,17-二酮(VIII)的合成

将3.2mL(0.045摩尔)乙酰氯和4mL(0.045摩尔)二甲氧基甲烷甲烷溶于25mL反应瓶中，于0℃下慢慢加入0.12mL(3摩尔％)三氟甲磺酸，然后升至室温20℃下反应10分钟，将反应液直接加入到6.80g(0.0225摩尔)19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(VII)和14.9mL(0.09摩尔)N,N-二异丙基乙胺的22.5mL二氯甲烷溶液中反应0.5小时，或者采用薄层色谱法(TLC)监控反应至完全。后处理：将反应体系倒入到30mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入二氯甲烷10mL，充分搅拌10分钟，分液，每次用15mL二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，然后水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干后柱层析，得到7.53g克白色固体19-甲氧基甲氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮(VIII)，分离收率97％。

实施例719-甲氧基甲氧基雄甾-4-烯-3,17-二酮(VIII)的合成

将3.2mL(0.045摩尔)乙酰氯和0.12mL(3摩尔％)三氟甲磺酸配置好，和4mL(0.045摩尔)二甲氧基甲烷甲烷一起注射到连续流反应器中，使其在管道中反应10分钟，然后与配置好的6.80g(0.0225摩尔)19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(VII)和14.9mL(0.09摩尔)N,N-二异丙基乙胺的22.5mL二氯甲烷溶液混合，使其在管道中反应0.5小时，收集一定时间的产品，计算出该段时间内流出的原料的物质的量为0.01摩尔。后处理：将反应体系倒入到15mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入二氯甲烷5mL，充分搅拌10分钟，分液，每次用10mL二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，然后水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干后柱层析，得到3.33g克白色固体19-甲氧基甲氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮(VIII)，分离收率96％。

实施例8化合物苯丙基甲氧基甲基醚(XIV)的合成

将乙酰氯0.427mL(0.006摩尔)和二甲氧基甲烷0.534mL(0.006摩尔)加入到8mL反应瓶中，于0℃慢慢加入三氟甲磺酸0.016mL(1.8×10^-4摩尔)，然后升至室温20℃反应10分钟。将反应液直接加入到苯丙醇(XIII)0.409g(0.003摩尔)和N,N-二异丙基乙胺2.0mL(0.012摩尔)的3mL二氯甲烷溶液中反应0.5小时，或采用薄层色谱法(TLC)监控反应至完全。将反应体系倒入到10mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入二氯甲烷5mL，充分搅拌10分钟，分液，每次用5mL二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，然后水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干后柱层析，得到0.536g无色透明液体苯丙基甲氧基甲基醚(XIV)，产率99％。

化合物(XIV)：分子量，180.24；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50-7.13(m,5H),4.69(s,2H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.43(s,3H),2.89-2.67(m,2H),1.98(dq,J＝9.2,6.4Hz,2H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ141.85,128.43,128.34,125.81,96.47,67.08,55.17,32.44,31.43；ESI-HRMScalcdforC₁₁H₁₆O₂+Na⁺:203.1048,found203.1040.

实施例9化合物4-苯基-2-丁基甲氧基甲基醚(XVI)的合成

将乙酰氯0.427mL(0.006摩尔)和二甲氧基甲烷0.534mL(0.006摩尔)加入到8mL反应瓶中，于0℃慢慢加入三氟甲磺酸0.016mL(1.8×10^-4摩尔)，然后升至室温20℃反应10分钟。将反应液直接加入到4-苯基-2-丁醇(XV)0.451g(0.003摩尔)和N,N-二异丙基乙胺2.0mL(0.012摩尔)的3mL二氯甲烷溶液中反应0.5小时，或采用薄层色谱法(TLC)监控反应至完全。将反应体系倒入到10mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入二氯甲烷5mL，充分搅拌10分钟，分液，每次用5mL二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，然后水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干后柱层析，得到0.570g无色透明液体4-苯基-2-丁基甲氧基甲基醚(XVI)，产率98％。

化合物(XVI)：分子量，194.27；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28(tt,J＝11.6,7.4Hz,5H),4.73(dd,J＝30.4,6.9Hz,2H),3.77(dd,J＝12.3,6.2Hz,1H),3.45(s,3H),2.75(dddd,J＝45.9,13.8,10.4,5.9Hz,2H),2.05-1.73(m,2H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl3)δ142.23,128.35,128.34,125.74,95.07,72.89,55.37,38.88,31.92,20.41；ESI-HRMScalcdforC₁₂H₁₈O₂+Na⁺:217.1204,found217.1215.

实施例10化合物2-甲基-4-苯基-2-丁基甲氧基甲基醚(XVIII)的合成

将乙酰氯0.427mL(0.006摩尔)和二甲氧基甲烷0.534mL(0.006摩尔)加入到8mL反应瓶中，于0℃慢慢加入三氟甲磺酸0.016mL(1.8×10^-4摩尔)，然后升至室温20℃反应10分钟。将反应液直接加入到2-甲基-4-苯基-2-丁醇(XVII)0.493g(0.003摩尔)和N,N-二异丙基乙胺2.0mL(0.012摩尔)的3mL二氯甲烷溶液中反应0.5小时，或采用薄层色谱法(TLC)监控反应至完全。将反应体系倒入到10mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入二氯甲烷5mL，充分搅拌10分钟，分液，每次用5mL二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，然后水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干后柱层析，得到0.615g无色透明液体2-甲基-4-苯基-2-丁基甲氧基甲基醚(XVIII)，产率98％。

化合物(XVIII)：分子量，208.30；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45-7.11(m,5H),4.80(s,2H),3.45(s,3H),2.85-2.62(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.34(s,6H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ142.76,128.34,128.32,125.65,91.04,75.97,55.20,43.88,30.42,26.41；ESI-HRMScalcdforC₁₃H₂₀O₂+Na⁺:231.1361,found231.1355.

实施例11化合物1-苯丙基甲氧基甲基醚(XX)的合成

将乙酰氯0.427mL(0.006摩尔)和二甲氧基甲烷0.534mL(0.006摩尔)加入到8mL反应瓶中，于0℃慢慢加入三氟甲磺酸0.016mL(1.8×10^-4摩尔)，然后升至室温20℃反应10分钟。将反应液直接加入到1-苯丙醇(XIX)0.409g(0.003摩尔)和N,N-二异丙基乙胺2.0mL(0.012摩尔)的3mL二氯甲烷溶液中反应0.5小时，或采用薄层色谱法(TLC)监控反应至完全。将反应体系倒入到10mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入二氯甲烷5mL，充分搅拌10分钟，分液，每次用5mL二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，然后水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干后柱层析，得到0.497g无色透明液体1-苯丙基甲氧基甲基醚(XX)，产率92％。

化合物(XX)：分子量，180.24；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43-7.10(m,5H),4.49(s,2H),4.43(t,J＝6.7Hz,1H),3.32(s,3H),1.95-1.50(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ142.02,128.27,127.49,126.94,94.07,79.43,55.45,30.80,10.41；ESI-HRMScalcdforC₁₁H₁₆O₂+Na⁺:203.1048,found203.1038.

Claims

1.一种氯甲基甲基醚的合成方法，其特征是所述方法如下：0-80℃下，在催化量的三氟甲基磺酸或高氯酸的催化作用下，C1-10的酰氯和二甲氧基甲烷反应，快速生成氯甲基甲基醚；

所述的C1-10的酰氯、二甲氧基甲烷、三氟甲基磺酸或高氯酸的摩尔比为1:1:0.01-0.2。

2.如权利要求1所述的一种氯甲基甲基醚的合成方法，其特征是所述的C1-10的酰氯是苯甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、正丁酰氯、戊酰氯、己酰氯或癸酰氯。

3.如权利要求1所述的一种氯甲基甲基醚的合成方法，其特征是所述的反应产物经过蒸馏的纯化处理。

4.一种原位产生氯甲基甲基醚的烷氧基烷化的方法，其特征是所述的方法如下：如权利要求1所述的原位产生氯甲基甲基醚后，在0-100℃直接与溶于有机溶剂的C6-30羟基化合物和有机碱反应0.5小时，或者薄层色谱法监控反应至完全，生成羟基被甲基甲醚保护的产物；所述的C6-30的羟基化合物、氯甲基甲基醚和有机碱的摩尔比为1:1-10:1-20。

5.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、苯或甲苯。

6.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的有机碱是N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。

7.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的C6-30的羟基化合物的摩尔量mmol与溶剂的体积mL比为1:1-10。

8.如权利要求4或7所述的方法，其特征是所述的C6-30的羟基化合物是C6-30伯羟基化合物、C6-30仲羟基化合物、C6-30叔羟基化合物、C6-30烯丙醇或C6-30苄醇类化合物。

9.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的反应产物经过洗涤、干燥或柱层析的纯化处理。

10.如权利要求1或4所述的方法，其特征是所述的方法在连续流反应器中进行。