CN104693181A - 一种阿折地平-马来酸共无定型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿折地平与马来酸以不同比例结合形成的一种共无定型物及其制备方法。使用Cu-Kα辐射，以角度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测得的红外吸收光谱，阿折地平-马来酸摩尔比为1∶1和1∶2分别在3419、3340、2975、1677、1622、1525、1488、1350、1284、1209、865、808、703和570cm-1和3417、3203、2981、1677、1622、1527、1488、1350、1283、1213、1182、865、703和565cm-1处有吸收峰。本发明中公开的一种阿折地平-马来酸共无定型物分别与阿折地平和马来酸晶体物理混合物的X射线粉末衍射、DSC和红外光谱均不同，因此所述一种固体形态是完全不同于阿折地平和马来酸晶体的共无定型态。实验证明，形成无定型态后阿折地平在30％乙醇中的溶解度比晶态大。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及阿折地平与马来酸分别按摩尔比为1∶1和1∶2结合形成的阿折地平-马来酸共无定型物及其制备方法。
背景技术
阿折地平(Azelnidipine)，3-(1-(Diphenylmethyl)-3-azetidinyl)5-isopropyl(+-)-2-amino-1，4-dihydro-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate，是一种新型的二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，于2003年进入日本市场。与同类药物相比，阿折地平能明显延长药物作用于心脏的时间。此外，研究表明阿折地平具有利尿作用、心脏保护作用、肾保护作用以及抗动脉硬化作用。
阿折地平存在α和β两种晶型。由于其略高的溶解度，亚稳态的α晶型被用于开发市场上的新剂型。但是，亚稳态的α晶型在一定条件下很容易转变为稳定的β晶型。寻找一种方法来提高β晶型的溶解度和溶出速率，阿折地平不佳理化性能将得到改善。我们通过研究发现，可以将阿折地平与马来酸两种药物以不同的比例制成无定型物，在无定型物中阿折地平的溶解度得到显著提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿折地平-马来酸共无定型物及制备方法。
本发明的阿折地平-马来酸共无定型物，具有如下特征：
1、X-射线粉末衍射
仪器：RINT 2100Ultima型X-射线衍射仪(日本Rigaku公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
管压：20kV
管流：20mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
结果表明：一种不同比例制得的阿折地平-马来酸共无定型物的谱图均没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：SDT-2960型差热-热重联用分析仪(美国TA公司)
范围：50-400℃
升温速度：10℃/min
3、红外光谱
仪器：Equinox 55型傅里叶变换红外光谱仪(德国Bruker公司)
阿折地平-马来酸按摩尔比1∶1形成的共无定型物(KBr压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3419、3340、2975、1677、1622、1525、1488、1350、1284、1209、1107、865、808、752、703和570。阿折地平-马来酸按摩尔比1∶2形成的共无定型物(KBr压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3417、3203、2981、1677、1622、1527、1488、1350、1283、1213、1182、1108、925、865、754、703和565。
本发明的另一目的是提供制备阿折地平-马来酸共无定型物的方法。
一种所述阿折地平-马来酸共无定型物的制备方法，包括将阿折地平和马来酸共同放于玛瑙研钵中研磨30分钟，加入有机溶剂保持反应物呈浆状，在室温下放于真空干燥器中干燥24小时，即得阿折地平-马来酸的共无定型物。
所述有机溶剂可以是甲醇和乙醇，优选乙醇。
阿折地平-马来酸摩尔比1∶1共无定型物制备时，阿折地平的用量是马来酸的0.9-1.2倍摩尔当量，优选1倍摩尔当量。
阿折地平-马来酸摩尔比1∶2共无定型物制备时，阿折地平的用量是马来酸的1.8-2.2倍摩尔当量，优选2倍摩尔当量。
本发明公开的阿折地平-马来酸共无定型物与已有报道的阿折地平、马来酸的X射线粉末衍射、DSC、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的阿折地平和马来酸的形态。
附图说明
图1是阿折地平的X-射线粉末衍射图。
图2是马来酸的X-射线粉末衍射图。
图3是阿折地平马来酸晶体1∶1物理混合物的X-射线粉末衍射图。
图4是阿折地平马来酸晶体1∶2物理混合物的X-射线粉末衍射图。
图5是阿折地平马来酸1∶1共无定型物的X-射线粉末衍射图。
图6是阿折地平马来酸1∶2共无定型物的X-射线粉末衍射图。
图7是阿折地平马来酸1∶1共无定型物的DSC图。
图8是阿折地平马来酸1∶2共无定型物的DSC图。
图9是阿折地平的红外光谱图。
图10是马来酸的红外光谱图。
图11是阿折地平马来酸晶体1∶1物理混合物的红外光谱图。
图12是阿折地平马来酸晶体1∶2物理混合物的红外光谱图。
图13是阿折地平马来酸1∶1共无定型物的红外光谱图。
图14是阿折地平马来酸1∶2共无定型物的红外光谱图。
具体实施方式
以下方法中的检测条件如下：
1、X-射线粉末衍射
仪器：RINT 2100Ultima型X-射线衍射仪(日本Rigaku公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
管压：20kV
管流：20mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：SDT-2960型差热-热重联用分析仪(美国TA公司)
范围：50-400℃
升温速度：10℃/min。
3、红外光谱
仪器：Equinox 55型傅里叶变换红外光谱仪(德国Bruker公司)。
实施例
实施例1：阿折地平-马来酸摩尔比1∶1共无定型物的制备：
将0.58g阿折地平与0.12g马来酸的混合物放入玛瑙研钵中，在室温(20±5℃)条件下研磨30分钟，并在研磨的过程中适时滴加2ml无水乙醇使混合物保持浆状。研磨结束后，将样品在真空中干燥24小时，得白色粉末0.58g，X-射线粉末衍射图谱见附图5，无尖锐衍射峰，差示扫描量热法(DSC)图谱见附图7，红外吸收图谱见图13，红外光谱波数(cm-1)为：3419、3340、2975、1677、1622、1525、1488、1350、1284、1209、1107、865、808、752、703和570。
实施例2：阿折地平-马来酸摩尔比1∶1共无定型物的制备：
将0.58g阿折地平与0.12g马来酸的混合物放入玛瑙研钵中，在室温(20±5℃)条件下研磨30分钟，并在研磨的过程中适时滴加2ml甲醇使混合物保持浆状。研磨结束后，将样品在真空中干燥24小时，得白色粉末0.61g。
实施例3：阿折地平-马来酸摩尔比1∶2共无定型物的制备：
将0.58g阿折地平与0.24g马来酸的混合物放入玛瑙研钵中，在室温(20±5℃)条件下研磨30分钟，并在研磨的过程中适时滴加2ml无水乙醇使混合物保持浆状。研磨结束后，将样品在真空中干燥24小时，得白色粉末0.70g，X-射线粉末衍射图谱见附图6，无尖锐衍射峰，差示扫描量热法(DSC)图谱见附图8，红外吸收图谱见图14，红外光谱波数(cm-1)为：3417、3203、2981、1677、1622、1527、1488、1350、1283、1213、1182、1108、925、865、754、703和565。
实施例4：阿折地平-马来酸摩尔比1∶2共无定型物的制备：
将0.58g阿折地平与0.24g马来酸的混合物放入玛瑙研钵中，在室温(20±5℃)条件下研磨30分钟，并在研磨的过程中适时滴加2ml甲醇使混合物保持浆状。研磨结束后，将样品在真空中干燥24小时，得白色粉末0.66g。
对比例1：阿折地平-马来酸摩尔比1∶1物理混合物的制备
将0.58g阿折地平粉末与0.12g马来酸粉末放于烧杯中，用玻璃棒轻微搅拌使其混合均匀，X-射线粉末衍射图谱见附图3，红外吸收图谱见图11。
对比例2：阿折地平马来酸摩尔比1∶2物理混合物的制备
将0.58g阿折地平粉末与0.24g马来酸粉末放于烧杯中，用玻璃棒轻微搅拌使其混合均匀。X-射线粉末衍射图谱见附图4，红外吸收图谱见图12。
溶解度测定
分别测定实施例1和实施例3制备的阿折地平-马来酸摩尔比为1∶1和1∶2的共无定型样品及阿折地平晶体在不同温度(31，37和42℃)下在30％乙醇溶液中的溶解度。定量量取30％乙醇介质于螺口瓶中，加入过量的样品后密封置于超声仪中(40KHz)，分别在31℃，37℃和42℃超声2小时达到平衡后，取溶液过0.45μm滤膜，后进样HPLC测的样品的溶解度。每种样品重复三次，求平均值。
表1样品在不同温度下30％乙醇介质中阿折地平的溶解度
| T(℃) | 阿折地平 | 实施例1 | 实施例3 | 对比例1 | 对比例2 |
| 31 | 1.24 | 19.48 | 49.05 | 5.61 | 7.05. |
| 37 | 2.18 | 23.43 | 83.35 | 6.52 | 7.93 |
| 42 | 2.97 | 39.70 | 115.78 | 7.38 | 8.62 |
由此可见，阿折地平-马来酸共无定型物在30％乙醇介质中阿折地平的溶解度明显高于阿折地平晶体的。
Claims (10)
1.一种阿折地平-马来酸共无定型物。
2.如权利要求1所述的一种阿折地平-马来酸共无定型物，其特征在于，用KBr压片测得的红外吸收光谱在3419、1677、1622、1525、1488、1350、1284、1107、865、752和703cm-1处有吸收峰。
3.如权利要求1所述的一种阿折地平-马来酸共无定型物，其特征在于，是由阿折地平与马来酸按物质的量比为1∶1结合形成的，用KBr压片测得的红外吸收光谱，在3419、3340、2975、1677、1622、1525、1488、1350、1284、1209、1107、865、808、752、703、570cm-1处有吸收峰。
4.如权利要求1所述的一种阿折地平-马来酸共无定型物，其特征在于，是由阿折地平与马来酸按物质的量比为1∶2结合形成的，用KBr压片测得的红外吸收光谱，在3417、3203、2981、1677、1622、1527、1488、1350、1283、1213、1182、1108、925、865、754、703、565cm-1处有吸收峰。
5.根据权利要求1-4所述的一种阿折地平-马来酸共无定型物，其特征在于，其制备方法是将0.58g阿折地平和0.12g马来酸组成的混合物或是0.58g阿折地平和0.24g马来酸组成的混合物置于玛瑙研钵中，在研磨过程中适时加入2ml有机溶剂，使样品保持浆状，研磨30分钟后，真空干燥24小时，即得阿折地平-马来酸的共无定型物。
6.如权力要求5所述的阿折地平-马来酸共无定型物，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇或甲醇。
7.如权力要求6所述的阿折地平-马来酸共无定型物，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇。
8.一种如权利要求1或2任一项所述的阿折地平-马来酸共无定型物的制备方法，其特征在于：将阿折地平和马来酸共同放于玛瑙研钵中研磨30分钟，加入有机溶剂保持反应物呈浆状，在室温下置于真空干燥器中干燥24小时，即得阿折地平-马来酸的共无定型物。
9.一种如权利要求8所述的阿折地平-马来酸共无定型物，其特征在于，所述有机溶剂可以是甲醇和乙醇。
10.一种如权利要求8所述的阿折地平-马来酸共无定型物，其特征在于，所述阿折地平的用量是马来酸的1或2倍摩尔当量。
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|---|---|---|---|---|
| CN110317203A (zh) * | 2019-07-08 | 2019-10-11 | 浙江工业大学 | 一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102503935A (zh) * | 2011-11-30 | 2012-06-20 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种阿折地平新晶型及其制备方法和药用组合物 |
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2015
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| CN102503935A (zh) * | 2011-11-30 | 2012-06-20 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种阿折地平新晶型及其制备方法和药用组合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LIAN WEIGUANG ET AL.: "Crystal engineering approach to produce complex of azelnidipine with maleic acid", 《CRYSTENGCOMM》 * |
| 李冬等: "阿折地平与马来酸复合物的制备与表征", 《河北师范大学学报自然科学版》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110317203A (zh) * | 2019-07-08 | 2019-10-11 | 浙江工业大学 | 一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法 |
| CN110317203B (zh) * | 2019-07-08 | 2022-05-13 | 浙江工业大学 | 一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法 |
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