CN111166891B - 甘露醇共晶辅料及其制备方法和用途 - Google Patents

甘露醇共晶辅料及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种甘露醇共晶辅料，该甘露醇共晶辅料中含有甘露醇和氯化钙。此外，还公开了共晶辅料的制备方法和用途。本申请的共晶辅料提高了甘露醇的可压性并显著改善了氯化钙的吸湿性。

Description

甘露醇共晶辅料及其制备方法和用途
技术领域
本申请包括但不限于医药技术领域，具体涉及但不限于甘露醇与氯化钙的复合物及其制备方法和用途。
背景技术
甘露醇，化学式为C6H14O6，是一种天然来源的糖醇，在医药领域具有非常广泛的应用：甘露醇在医药上是良好的利尿剂，可用于降低颅内压、眼内压；甘露醇可作为片剂用的赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点，适用于绝大多数片剂；而且，甘露醇因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故广泛用于咀嚼片的制造。但是，甘露醇作为片剂填充剂时可压性较差，当其用量稍大时易于引起粘冲和裂片，造成生产问题，这限制了其在片剂中的使用。
氯化钙，一种由氯元素和钙元素组成的盐，化学式为CaCl2，氯化钙及其水合物和溶液在食品制造、建筑材料、医学和生物学等多个方面均有重要的应用价值。氯化钙也是一种药用辅料，可作为渗透压调节剂，由于其很大的吸湿性而在口服制剂中无法得到应用。
甘露醇较差的可压性以及氯化钙极强的的吸湿性限制了两者在固体制剂中的应用。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本申请采用非化学合成的方法获得了甘露醇与氯化钙复合物(也称作甘露醇共晶辅料)，该复合物兼具良好的水溶性、较小的吸湿性和良好的可压性，克服了甘露醇可压性差和氯化钙吸湿性强的缺陷，可作为口服固体制剂中的一种新型药用辅料。
第一方面，本申请提供了一种甘露醇复合物，该甘露醇复合物含有甘露醇和氯化钙。
在本申请的实施方案中，在甘露醇复合物中，甘露醇与氯化钙通过非共价键结合相连接。
在本申请的实施方案中，所述的甘露醇为D-甘露醇。
在一些实施方案中，所述甘露醇复合物中甘露醇与氯化钙的摩尔比为1:(0.5-1.5)，优选地，为1:1。
在一些实施方案中，所述甘露醇复合物是水合物形式的。
在一些实施方案中，所述甘露醇复合物为结晶型的、部分结晶型的、无定形的、或多晶型的，优选地，为结晶型的。
在一些实施方案中，所述甘露醇复合物的通式为：(甘露醇)x·(CaCl2)y·(H2O)z，这里，x、y和z各自独立地为摩尔数，x:y＝1:(0.5-1.5)，优选地，x:y＝1:1；x:z＝1:(1-5)，优选地，x:z＝1:2；更优选地，x:y:z＝1:1:2。
在优选的实施方案中，所述甘露醇复合物的通式为：(甘露醇)x·(CaCl2)y·(H2O)z，这里，x:y:z＝1:1:2。换言之，所述的甘露醇复合物为甘露醇氯化钙二水合物。
在优选的实施方案中，所述的甘露醇复合物为甘露醇氯化钙二水合物，该甘露醇氯化钙二水合物是结晶型的，或者，甘露醇氯化钙二水合物是共晶型的。
在一些实施方案中，所述共晶型的甘露醇氯化钙二水合物，具有以下晶胞参数：
类别＝四方晶系；
空间群＝P43212；
晶胞长度
Figure BDA0001864359080000021
a＝8.4051(4)，b＝8.4051(4)，c＝18.1677(11)；
晶胞角度(°)α＝90°，β＝90°，γ＝90°；
Figure BDA0001864359080000031
Z＝4；
R1＝0.0199；wR2＝0.0507。
在一些实施方案中，所述共晶型的甘露醇氯化钙二水合物，该共晶的基本结构单元是由4个甘露醇分子、4个钙离子、8个氯离子和8个水分子组成的，其中每个钙离子分别与3个相邻的甘露醇分子上的两个羟基和2个水分子的氧之间形成配位键，每个钙离子均形成八个配位键，钙离子与甘露醇和水分子通过配位键形成三维网络结构，而氯离子与钙离子没有直接相互作用。
在一些实施方案中，所述共晶型的甘露醇氯化钙二水合物，其以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图包含以下2θ角值：11.61、17.85、21.67、24.15、24.65、25.62和32.56。
在一些实施方案中，所述共晶型的甘露醇氯化钙二水合物其以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图包含以下2θ角值：11.61、14.89、17.85、21.67、22.27、24.15、24.65、25.62、28.88、30.02、30.84、31.53、32.56、35.10、36.25、36.86、38.16、38.83、39.20和39.81。
在一些实施方案中，所述共晶型的甘露醇氯化钙二水合物，其以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图基本上如图2所示。
在一些实施方案中，所述共晶型的甘露醇氯化钙二水合物，其红外图谱至少在约408cm-1、433cm-1、735cm-1、879cm-1、974cm-1、993cm-1、1027cm-1、1057cm-1、1092cm-1、1104cm-1、1125cm-1、1238cm-1、1264cm-1、1316cm-1、1343cm-1、1369cm-1、1410cm-1、1442cm-1、1480cm-1、1640cm-1、2845cm-1、3184cm-1、3381cm-1和3487cm-1处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述共晶型的甘露醇氯化钙二水合物，其熔点为148-150℃。
第二方面，本申请提供了上述甘露醇复合物的制备方法，该制备方法采用溶剂挥发法，其包括：
将甘露醇和氯化钙溶于水、或含水的有机溶剂中，得到混合溶液，然后将该混合溶液在加热条件下，挥发结晶，得到甘露醇复合物。
作为一种可选择的实施方案，本申请提供了上述甘露醇复合物的制备方法，该制备方法采用反溶剂法，其包括：
将甘露醇和氯化钙溶于水中，得到混合溶液，在搅拌的情况下向该混合溶液中加入有机溶剂，过滤，干燥，得到甘露醇复合物。
在一些制备方法的实施方案中，甘露醇与氯化钙的摩尔比优选地为1:1。
在一些制备方法的实施方案中，所述溶剂挥发法中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙醇、甲醇和丙酮中的一种或者多种的混合。
在一些制备方法的实施方案中，所述溶剂挥发法中所述甘露醇或氯化钙与水或含水有机溶剂中水的摩尔比为1:(10-100)。
在一些制备方法的实施方案中，所述溶剂挥发法中所述含水有机溶剂中水与有机溶剂的体积比为1:(0.01-5)。
在一些制备方法的实施方案中，所述溶剂挥发法中所述加热条件的温度为25℃～100℃。
在一些制备方法的实施方案中，所述溶剂挥发法中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙醚、乙酸乙酯中的一种或多种混合。
在一些制备方法的实施方案中，所述反溶剂法中所述甘露醇或氯化钙与水的摩尔比为1:(10-20)。
在一些制备方法的实施方案中，所述反溶剂法中水与有机溶剂的体积比为1:(5-20)。
第三方面，本申请提供了上述甘露醇复合物作为药品中赋形剂的用途，优选地，作为固体药品赋形剂的用途，更优选地，作为口服固体药品赋形剂的用途，特别优选地，作为片剂的赋形剂的用途。
甘露醇在药品中常用作固体制剂的填充剂，但是可压性较差，当其用量稍大时易于引起粘冲和裂片，造成生产问题。氯化钙也是一种药用辅料，可作为渗透压调节剂，由于其很大的吸湿性而在口服制剂中无法得到应用。因此迫切需要一种能够同时改善二者缺陷的技术。
通过大量的试验，本申请采用非化学合成的方法获得了一种甘露醇氯化钙复合物，该复合物中甘露醇和钙离子通过配位键连接。与甘露醇和氯化钙相比，该复合物兼具良好的水溶性、较小的吸湿性和良好的可压性，在水中的溶解度约为甘露醇的2倍，且在65％及以下时几乎无吸湿性，可压性较甘露醇有显著提高，因此可作为口服固体制剂中的一种新型药用辅料。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1是本申请示例性甘露醇氯化钙共晶的单晶结构图；
图2是本申请示例性甘露醇氯化钙共晶的粉末X-射线衍射图；
图3是本申请示例性甘露醇氯化钙共晶的红外光谱图；
图4是本申请示例性甘露醇氯化钙共晶的差式扫描量热分析(DSC)图；
图5是本申请示例性甘露醇氯化钙共晶以及甘露醇的抗张强度-压力图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
本申请所述的检测仪器及仪器参数设置如下：
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Bruker，Germany)。
靶：Cu-Kα辐射。
波长：1.5406A。
管压：40KV。
管流：40mA。
步长：0.02°。
扫描速度：10°/min。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Netzsch DSC 204 F1 Phoenix差示扫描热分析仪(Netzsch，Germany)。
范围：50-300℃。
升温速度：10℃/min。
3、红外光谱
仪器：IRAffinity-1S型傅里叶红外光谱仪(Shimadzu，Japan)。
范围：500-4000cm-1。
扫描次数：64。
4、单晶X-射线衍射
仪器：APEX-II CCD(Bruker，Germany)
靶：Mo-Kα辐射。
波长：0.71073A。
衍射角范围：3.30°-28,24°。
测定温度：173(2)k。
实施例1：甘露醇氯化钙共晶的制备
将1.82g甘露醇和1.11g无水氯化钙加入10mL水中，室温溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于80℃下蒸发溶剂，7天后得到晶体产物，抽滤，25℃真空干燥12h，得到甘露醇氯化钙共晶。
对制得的甘露醇氯化钙共晶采用粉末X-射线衍射、红外光谱以及差式扫描量热分析(DSC)表征，粉末-射线衍射分析结果见附图2，红外分析结果见附图3，差式扫描量热分析结果见附图4。
实施例2：甘露醇氯化钙共晶的制备
将1.82g甘露醇和1.11g无水氯化钙加入20mL80％乙醇中，60℃加热溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于40℃下蒸发溶剂，3天后得到晶体产物，抽滤，25℃真空干燥12h，得到甘露醇氯化钙共晶。
实施例3：甘露醇氯化钙共晶的制备
将18.24g甘露醇和11.11g无水氯化钙加入20mL水中，溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于搅拌下加入200mL乙醇，继续搅拌得到白色固体产物，抽滤，25℃真空干燥12h，得到甘露醇氯化钙共晶。
实施例4：甘露醇氯化钙共晶的制备
将18.28g甘露醇和11.13g无水氯化钙加入20mL水中，溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于搅拌下加入200mL甲醇，继续搅拌得到白色固体产物，抽滤，25℃真空干燥12h，得到甘露醇氯化钙共晶。
实施例5：甘露醇氯化钙共晶的制备
将18.19g甘露醇和11.15g无水氯化钙加入20mL水中，溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于搅拌下加入200mL丙酮，继续搅拌得到白色固体产物，抽滤，25℃真空干燥12h，得到甘露醇氯化钙共晶。
对实施例2-5制得的甘露醇氯化钙共晶采用粉末X-射线衍射、红外光谱以及差式扫描量热分析(DSC)表征，其结果同实施例1制备的甘露醇氯化钙共晶基本一致。
实施例6：可压性研究
取约500mg过80目筛的甘露醇和实施例3制得的甘露醇氯化钙共晶分别装入液压机模具中，将各样品在100、200、300MPa压力下压制(20s)成13mm致密规整的圆柱形药片。将片剂放置24h后测定片剂的重量、直径、厚度及硬度。按照以下公式计算片剂的抗张强度。
σ＝2F/(106×π×D×T)
其中σ：抗张强度(MPa)；F：破碎力/硬度(N)；D：直径(m)；T：片剂的厚度(m)。
甘露醇和甘露醇氯化钙共晶的抗张强度对压力图见附图5。从图中可以看出，在相同的压力下，甘露醇氯化钙共晶的抗张强度显著大于甘露醇。此外，随压力的增加，甘露醇氯化钙共晶的抗张强度呈上升趋势，而甘露醇的抗张强度呈先上升再下降的趋势，最大只有0.85MPa，证明甘露醇氯化钙共晶的可压性明显优于甘露醇。
实施例7引湿性研究
取干燥的具塞玻璃称量瓶分别置于装有NaBr(RH 57％)、NaNO2(RH65％)、NaCl(RH75％)和KBr(RH 80％)饱和溶液的干燥器中平衡至恒重，精密称重(m1)。取适量过80目筛的实施例3制得的甘露醇氯化钙共晶平铺于称量瓶中，加塞称重(m2)。将称量瓶敞口并与瓶盖一同置于干燥器中于上述25℃恒湿条件下24h，此时盖好塞子精密称重(m3)。按照如下公式计算吸湿增重：
吸湿增重(％)＝(m3-m2)/(m2-m1)*100％
各样品的吸湿情况见表1：
表1甘露醇氯化钙共晶在不同相对湿度下的引湿性结果
Figure BDA0001864359080000081
引湿性结果结果表明，甘露醇氯化钙共晶在65％RH及以下时几乎无吸湿性，在75％RH及以上时有较小的吸湿性，与氯化钙相比吸湿性显著降低。
实施例8溶解度测定
在室温条件下，甘露醇在水中的溶解度约为0.18g/ml，甘露醇氯化钙共晶的溶解度约为0.8g/ml，以甘露醇计，共晶的溶解度约为甘露醇的2倍。
实施例9晶体结构测定
取实施例1得到的晶体，切成0.220mm x 0.190mm x 0.170mm的尺寸进行单晶X-射线衍射分析测试，结构解析和精修分别采用SHELXT-2014/5(Sheldrick，2014)和SHELXT-2018/3(Sheldrick，2018)软件，所有非氢原子和各向异性温度因子采用全矩阵最小二乘法进行结构修正，所得的晶体结构信息如表2、3、4所示。
表2甘露醇氯化钙共晶的晶体数据和结构参数
Figure BDA0001864359080000091
Figure BDA0001864359080000101
表3甘露醇氯化钙共晶的键长数据
C(1)-O(1) 1.443(3) Ca(1)-O(3)#1 2.4540(16)
C(1)-C(2) 1.510(3) Ca(1)-O(3) 2.4541(16)
C(1)-H(1A) 0.99 Ca(1)-O(1)#2 2.4650(14)
C(1)-H(1B) 0.99 Ca(1)-O(1)#3 2.4650(14)
C(2)-O(2) 1.441(2) Ca(1)-O(2)#3 2.4738(15)
C(2)-C(3) 1.533(3) Ca(1)-O(2)#2 2.4738(15)
C(2)-H(2) 1 O(1)-H(1) 0.8947
C(3)-O(3) 1.440(2) O(2)-H(2A) 0.9473
C(3)-C(3)#1 1.535(4) O(3)-H(3A) 0.9076
C(3)-H(3) 1 O(4)-H(4A) 0.864
Ca(1)-O(4)#1 2.4074(16) O(4)-H(4B) 0.7923
Ca(1)-O(4) 2.4074(16)
表4甘露醇氯化钙共晶的键角数据
Figure BDA0001864359080000102
Figure BDA0001864359080000111
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (8)

1.一种甘露醇复合物，其特征在于，所述甘露醇复合物含有甘露醇和氯化钙；
其中，甘露醇与氯化钙通过非共价键结合相连接；所述甘露醇复合物中甘露醇与氯化钙的摩尔比为1:1；所述的甘露醇复合物为甘露醇氯化钙二水合物，所述甘露醇氯化钙二水合物是共晶型的。
2.如权利要求1所述的甘露醇复合物，其中，所述甘露醇复合物的通式为：(甘露醇)x·(CaCl2)y·(H2O)z，x、y和z各自独立地为摩尔数，x:y:z＝1:1:2。
3.如权利要求2所述的甘露醇复合物，其中，所述的甘露醇复合物具有以下晶胞参数：
类别＝四方晶系；
空间群＝P43212；
晶胞长度
Figure FDA0003523255310000011
b＝8.4051(4)，c＝18.1677(11)；
晶胞角度(°)α＝90°，β＝90°，γ＝90°；
体积
Figure FDA0003523255310000012
Z＝4；
R1＝0.0199；wR2＝0.0507。
4.如权利要求1所述的甘露醇复合物，其中，所述的甘露醇复合物以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，包含以下2θ角值：11.61、17.85、21.67、24.15、24.65、25.62和32.56。
5.如权利要求1所述的甘露醇复合物，其中，所述的甘露醇复合物的红外图谱至少在408cm-1、433cm-1、735cm-1、879cm-1、974cm-1、993cm-1、1027cm-1、1057cm-1、1092cm-1、1104cm-1、1125cm-1、1238cm-1、1264cm-1、1316cm-1、1343cm-1、1369cm-1、1410cm-1、1442cm-1、1480cm-1、1640cm-1、2845cm-1、3184cm-1、3381cm-1和3487cm-1处具有特征峰。
6.如权利要求1-5中任一项所述的甘露醇复合物的制备方法，包括：将甘露醇和氯化钙溶于水、或含水的有机溶剂中，得到混合溶液，然后将该混合溶液在加热条件下，挥发结晶，得到甘露醇复合物。
7.如权利要求1-5中任一项所述的甘露醇复合物的制备方法，包括：将甘露醇和氯化钙溶于水中，得到混合溶液，在搅拌的情况下向该混合溶液中加入有机溶剂，过滤，干燥，得到甘露醇复合物。
8.如权利要求1-5中任一项所述的甘露醇复合物作为赋形剂在制备药品中的用途。
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