CN104672208A - 一种(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的合成方法 - Google Patents

一种(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成具有潜在生物活性的（3,5-双三氟甲基吡唑基）吡啶衍生物的方法。在加热条件下，以2-溴吡啶衍生物为原料与水合肼及六氟乙酰丙酮发生取代/环化/脱水反应，合成（3,5-双三氟甲基吡唑基）吡啶。与已报道的合成方法相比较，本发明具有原料易得、合成效率高和产物易于衍生化等优点。

Description

一种(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及制备(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的一种方法。以易于制备的2-溴吡啶衍生物为原料与水合肼及六氟乙酰丙酮发生取代/环化/脱水反应，制备(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物。与已报道的制备方法相比较，本发明具有原料易得、合成效率高和产物易于衍生化等优点。
技术背景
(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物是一类用途广泛的N-杂环化合物，这类物质不仅具有潜在的生物活性，也可用于制备高活性配合物催化剂或配合物发光材料。它们作为药物与发光材料的潜在应用已经引起了人们广泛的关注，有些已经获得了商品化的应用。含有三氟甲基吡唑结构的药物Celecoxib(塞来昔布)由法玛西亚和辉瑞公司共同开发，它是COX-2(环加氧酶2)的抑制剂，是一种广泛使用的镇痛药物，最近科研人员发现它还具有预防肺癌的功效。2001年专利(U.S.Pat.Appl.Publ.,US20010044445)报道了这类物质可以抑制白细胞介素-2的生成，在相关疾病的治疗和预防中发挥作用。2006年专利(PCT Int.Appl.,WO2006098505)报道了这类物质在有机电致发光材料中的潜在应用。
迄今为止，制备这类物质的方法主要是先合成三氟甲基取代的吡唑，再与吡啶等杂环化合物偶联得到目标产物(U.S.Pat.Appl.Publ.,US20010044445和PCT Int.Appl.,WO2006098505)。然而，对于双三氟甲基取代的吡唑，由于三氟甲基强的吸电子性能，使吡唑的亲核性大大减弱，上述方法不再适用双三氟甲基取代的吡唑制备。本发明利用易于制备、来源广泛的2-溴吡啶衍生物为原料，首先制备吡啶取代的肼衍生物，再与六氟乙酰丙酮经过环化/脱水反应，高效合成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1。
(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能高效地合成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
2-溴吡啶衍生物2和水合肼(3)在有机溶剂中发生取代反应生成吡啶基取代肼4(反应式1)，然后以4为原料与六氟乙酰丙酮(5)发生环化反应生成中间产物6(反应式2)，6再在酸性条件下脱水(反应式3)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1。
技术方案的特征在于：
1、2-溴吡啶衍生物2为合成子，其取代基R为溴原子或3,5-二甲基吡唑基。
2、水合肼(3)和六氟乙酰丙酮(5)均为商品化产品，可以直接购买使用。
3、反应溶剂为一种或一种以上有机溶剂，其中2-溴吡啶衍生物2与水合肼的反应最好在质子性溶剂甲醇或正丁醇中进行；吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮的反应在四氢呋喃或乙醇中进行；6脱水生成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1的反应最好在酸性溶剂乙酸或浓硫酸中的一种或一种以上中进行。
4、吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮的摩尔比为1:1-1:10。其中，摩尔比为1:1.2时反应效果最好。
5、吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮的反应温度为50-150℃。其中，最佳反应温度是60-100℃。
6、吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮的反应时间为1-24小时。其中，最佳反应时间为3-6小时。
本发明具有以下优点：
1)(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1用途较广，可作为潜在的生物活性分子，也可用于制备高活性配合物催化剂或配合物发光材料的配体。
2)(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1还可以进一步衍生化，从而拓展其应用范围，如吡啶环上的溴原子可转化为苯并咪唑、噁唑啉、咪唑啉和三嗪等杂环。
3)(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1合成方法新颖、制备效率高、产物用途广泛、易于衍生化。
4）2-溴吡啶衍生物2来源广泛，便宜易得或者易于制备。
总之，本发明利用2-溴吡啶衍生物2与水合肼和六氟乙酰丙酮反应高效合成用途广泛的(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1，合成方法新颖、制备效率高且易于衍生化。
具体实施方式
本发明以2-溴吡啶衍生物2为起始原料，按反应式(1)-(3)与水合肼和六氟乙酰丙酮反应并脱水，高效合成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1。通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不限于此。
2-溴吡啶衍生物2和水合肼(3)在有机溶剂中发生取代反应生成吡啶基取代肼4（反应式1）。具体过程为：2-溴吡啶衍生物2（10.0mmol）和水合肼(3)（20.0mmol）在20mL正丁醇中于120℃搅拌反应12小时。冷至室温，减压下除去挥发组份，固体依次用水（5mL）和乙醚（5mL）分别洗三次，50℃下真空干燥2小时得到目标产物4。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例1
2，6-二溴吡啶2a（2.37g,10.0mmol）、水合肼（20.0mmol）与20mL正丁醇的混合物在120℃搅拌反应12小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，固体依次用水（5mL）和乙醚（5mL）分别洗三次，50℃下真空干燥2小时得到棕色固体4a为目标产物(1.25g,收率67%)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的是2-溴-6-(3,5-二甲基吡唑基)吡啶(2b)（2.51g,10.0mmol）。停止反应后，经同样后处理得到棕色固体4b为目标产物（1.30g,收率65%)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。化合物2b按文献方法（Sun,X.J.;Yu,Z.K.;Wu,S.Z.;Xiao,W.J.Organometallics2005,24,2959）制备。
实施例3
在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入2-溴-6-肼吡啶4a（187mg，1.0mmol）、六氟乙酰丙酮（242mg，1.2mmol）、三氟乙酸（50μL）和15mL四氢呋喃，回流搅拌反应5小时。反应结束后，将混合物冷至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离（洗脱液为石油醚（60-90℃）/乙醚，v/v=50:1），得到白色固体目标产物6a（346mg,收率94%）。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例4
反应步骤与操作同实施例3，与实施例3不同之处在于，反应时间24小时。停止反应，经同样后处理得到目标产物6a（346mg,收率94%）。说明延长反应时间对增加目标产物收率无益。
实施例5
反应步骤与操作同实施例3，与实施例3不同之处在于，反应溶剂为乙醇。停止反应，经同样后处理得到目标产物6a（147mg,收率40%）。说明使用质子性溶剂不利于目标产物生成。
实施例6
反应步骤与操作同实施例3，与实施例3不同之处在于，反应温度为30℃。停止反应，经同样后处理得到目标产物6a（173mg,收率47%）。说明反应温度过低不利于目标产物生成。
实施例7
反应步骤与操作同实施例3，与实施例3不同之处在于，反应温度为50℃。停止反应，经同样后处理得到目标产物6a（313mg,收率85%），说明温度降低不利于目标产物生成。
实施例8
反应步骤与操作同实施例3，与实施例3不同之处在于，反应溶剂为1,4-二氧六环、反应温度100℃。停止反应，经同样后处理得到目标产物6a（313mg,收率85%）。说明其它醚类也可以用做反应溶剂，但不是最佳反应溶剂。
实施例9
反应步骤与操作同实施例3，与实施例3不同之处在于，加入乙酸（50μL）。停止反应，经同样后处理得到目标产物6a（103mg,收率25%）。说明添加剂酸性太弱不利于目标产物生成。
实施例10
反应步骤与操作同实施例3，与实施例3不同之处在于，不加入三氟乙酸。停止反应，没有得到目标产物。说明三氟乙酸对反应顺利进行是必不可少的。
实施例11
反应步骤与操作同实施例3，与实施例3不同之处在于，加入三氟乙酸（25μL）。停止反应，经同样后处理得到目标产物6a（202mg,收率55%）。说明三氟乙酸加入量过少不利于目标产物生成。
实施例12
反应步骤与操作同实施例3，与实施例3不同之处在于，六氟乙酰丙酮加入量为202mg（1.0mmol）。停止反应，经同样后处理得到目标产物6a（280mg,收率76%）。说明使用等摩尔量的六氟乙酰丙酮不能使原料4a完全转化反应、不利于目标产物生成。
实施例13
反应步骤与操作同实施例3，与实施例3不同之处在于，反应体系中加入的是2-(3,5-二甲基吡唑)-6-肼吡啶4b（201mg，1.0mmol）。停止反应，经同样后处理得到白色固体目标产物6b（377mg,收率96%）。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例14
在25mL反应瓶中，依次加入6a（361mg，1.0mmol）、浓硫酸（0.25mL）和15mL乙酸，于120℃下搅拌反应4小时。反应结束后，将混合物冷至室温，减压下除去挥发组份，加入25mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水层用乙酸乙酯萃取（3×10mL）、分出有机相。有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤。减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离（洗脱液为石油醚（60-90℃/乙醚，v/v=40:1），得到白色固体目标产物1a（311mg,收率86%）。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例15
反应步骤与操作同实施例14，与实施例14不同之处在于，反应体系中加入的是6b（393mg，1.0mmol）。停止反应，经同样后处理得到白色固体目标产物1b（330mg,收率88%）。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
典型化合物表征数据
(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物(1a)，白色固体，熔点45-46℃。1H NMR(CD3COCD3,400MHz,23℃)δ8.06(t,J=7.9Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=7.7Hz,1H),7.55(s,1H);13C{1H}NMR(CD3COCD3,100MHz,23℃)δ149.9(s),143.1(q,J=39.8Hz),142.2(s),139.0(s),134.0(q,J=42.2Hz),128.8(s),120.4(q,J=267.0Hz),119.1(q,J=267.0Hz),115.5(s),109.9(s);19F{1H}NMR(CD3COCD3,100MHz,23℃)δ-59.4(s),-64.0(s)。C10H4BrF6N3的HRMS理论值([M+]):358.9493；测定值:358.9495。
(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物(1b)，白色固体，熔点51-52℃。1H NMR(CD3COCD3,400MHz,23℃)δ8.20(t,J=7.8Hz,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.58(s,1H),6.06(s,1H),2.56(s,3H),2.23(s,3H);13C{1H}NMR(CD3COCD3,100MHz,23℃)δ152.6(s),150.4(s),148.5(s),142.9(q,J=39.3Hz),141.7(s),133.5(q,J=41.4Hz),120.6(q,J=266.9Hz),119.2(q,J=267.2Hz),117.1(s),116.0(s),109.7(s),108.6(s),13.12(s),13.11(s);19F{1H}NMR(CD3COCD3,100MHz,23℃)δ-58.9(s),-63.7(s)。C15H11F6N5的HRMS理论值([M+]):375.0919；测定值:375.0926。
2-溴-6-肼吡啶(4a)，棕色固体，熔点109-111℃。1H NMR(CD3COCD3,400MHz,23℃)δ8.63(s,1H),7.44(t,J=8.3and J=7.4Hz,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=7.4Hz,1H),4.05(s,2H);13C{1H}NMR(CD3COCD3,100MHz,23℃)δ158.2(s),140.2(s),139.1(s),117.4(s),105.3(s)。C5H6BrN3的HRMS理论值([M+]):186.9745；测定值:186.9749。
2-(3,5-二甲基吡唑基)-6-肼吡啶(4b)，棕色固体，熔点160-162℃。1H NMR(CD3COCD3,400MHz,23℃)δ7.48(t,J=8.2Hz and J=7.9Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.43(d,J=7.7Hz,1H),6.24(s,1H),5.92(s,1H),3.90(s,2H),2.53(s,3H),2.24(s,3H);13C{1H}NMR(CD3COCD3,100MHz,23℃)δ159.9(s),151.8(s),149.5(s),140.9(s),139.5(s),108.6(s)105.6(s),103.7(s),14.5(s),13.6(s)。C10H13N5的HRMS理论值([M+]):203.1171；测定值:203.1174。
(3,5-双三氟甲基-4,4-二氢-5-羟基吡唑基)吡啶衍生物(6a)，白色固体，熔点110-112℃。1H NMR(CD3COCD3,400MHz,23℃)δ7.80(t,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=9.6Hz,2H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),3.95(d,J=19.6Hz,1H),3.65(d,J=19.6Hz,1H);13C{1H}NMR(CD3COCD3,100MHz,23℃)δ154.5(s),141.2(q,J=39.5Hz),137.8(s),123.2(q,J=284.5Hz),122.1(s),120.1(q,J=226.7Hz),110.3(s),94.3(q,J=34.2Hz),42.0(s);19F{1H}NMR(CD3COCD3,100MHz,23℃)δ-60.0(s),-87.7(s)。C10H6BrF6N3O的HRMS理论值([M+]):376.9598；测定值:376.9595。
(3,5-双三氟甲基-4,4-二氢-5-羟基吡唑基)吡啶衍生物(6b)，白色固体，熔点124-126℃。1H NMR(CD3COCD3,400MHz,23℃)δ7.95(t,J=8.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),6.06(s,1H),3.91(d,J=19.6Hz,1H),3.61(d,J=19.6Hz,1H),2.56(s,3H),2.21(s,3H);13C{1H}NMR(CD3COCD3,100MHz,23℃)δ153.1(s),150.8(s),149.7(s),140.9(s),140.6(s),139.9(q,39.0Hz),123.4(q,J=284.4Hz),120.1(q,J=267.7Hz),111.1(s),109.5(s),109.0(s),94.4(q,J=33.4Hz),42.2(s),12.77(s),12.73(s);19F{1H}NMR(CD3COCD3,100MHz,23℃)δ-68.0(s),-81.0(s)。C15H13F6N5O的HRMS理论值([M+]):393.1024；测定值:393.1029。

Claims (7)

1.一种（3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的合成方法，(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物(1)结构式如下，
取代基R为溴原子或3,5-二甲基吡唑基；
其特征在于：以2-溴吡啶衍生物(2)为起始原料，通过与水合肼(3)发生反应生成吡啶基取代肼(4)，再与六氟乙酰丙酮(5)发生环化/脱水反应，生成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物(1)；
2-溴吡啶衍生物(2)的结构如下，
取代基R为溴原子或3,5-二甲基吡唑基；
合成路线如下述反应式所示，分为三步进行，
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
其中：2-溴吡啶衍生物(2)为2,6-二溴吡啶或2-溴-6-(3,5-二甲基吡唑基)吡啶，2-溴吡啶衍生物(2)与水合肼(3)的反应溶剂为甲醇、正丁醇或甲苯中的一种或二种以上的混合溶剂；2-溴吡啶衍生物(2)与水合肼(3)的摩尔比为1:1-1:10；反应温度为20-150℃；反应时间为1-24小时。
3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：2-溴吡啶衍生物2与水合肼(3)的反应最好在质子性溶剂甲醇或正丁醇中进行；
2-溴吡啶衍生物2与水合肼(3)反应，其最佳摩尔比是1:2-1:4；
2-溴吡啶衍生物2与水合肼(3)反应，最佳反应温度为100-150℃；
2-溴吡啶衍生物2与水合肼(3)反应，最佳反应时间为6-15小时。
4.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
吡啶基取代肼(4)与六氟乙酰丙酮(5)的反应溶剂为乙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或二种以上的混合溶剂；吡啶基取代肼(4)与六氟乙酰丙酮(5)的摩尔比为1:1-1:5；反应温度为20-120℃；反应时间为2-12小时。
5.按照权利要求4所述的合成方法，其特征在于：吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮(5)的反应最好在乙醇或四氢呋喃中进行；
吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮(5)反应，其最佳摩尔比是1:1.1-1:1.5；
吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮(5)反应，最佳温度为60-100℃；
吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮(5)反应，最佳反应时间为3-6小时。
6.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
(3,5-双三氟甲基-4,4-二氢-5-羟基-吡唑基)吡啶(6)脱水生成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶及其衍生物(1)的反应溶剂为乙酸、三氟乙酸或浓硫酸中的一种或二种以上的混合溶剂；反应温度为50-150℃；反应时间为1-12小时，反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1。
7.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：(3,5-双三氟甲基-4,4-二氢-5-羟基-吡唑基)吡啶(6)脱水生成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物(1)的反应最好在酸性溶剂乙酸或浓硫酸中的一种或二种以上的混合溶剂中进行；
(3,5-双三氟甲基-4,4-二氢-5-羟基-吡唑基)吡啶(6)脱水生成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物(1)反应，最佳反应温度为80-140℃；
(3,5-双三氟甲基-4,4-二氢-5-羟基-吡唑基)吡啶(6)脱水生成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物(1)反应，最佳反应时间为2-8小时。
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