CN104661692B - 用于瓣膜成形术的球囊表面涂层 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于瓣膜成形术的瓣膜成形术导管球囊和球囊导管，其具有涂覆有至少一个含至少一种抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、抗炎剂、抗再狭窄剂和/或抗血栓剂的层和由聚乙烯醇‑聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的所述导管球囊，以及这些球囊导管在瓣膜成形术后预防再狭窄中的应用。

Description

用于瓣膜成形术的球囊表面涂层

描述

本发明涉及用于瓣膜成形术的瓣膜成形术导管球囊和球囊导管，其具有涂覆有至少一个含至少一种抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、抗炎剂、抗再狭窄剂和/或抗血栓剂的层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的该导管球囊，以及这些球囊导管在瓣膜成形术后预防再狭窄中的应用。

心脏是在包括脊椎动物的所有具有循环系统的动物中发现的肌性肌肉器官。由于心脏负责通过重复、有节奏的收缩将血液泵出到血管各处，其是体内工作最重的肌肉，在人的一生中收缩约30亿次。其由四个腔室组成，两个在上的心房和两个下部的心室。心脏具有四个瓣膜。两个位于心房和心室之间的房室(AV)瓣，为二尖瓣和三尖瓣。两个位于离开心脏的动脉中的半月瓣(SL)，为主动脉瓣和肺动脉瓣。瓣膜具有随每次心跳开闭的组织瓣，并保持从上心房至下心室的协调的单向血流。瓣膜连接于包含乳头肌和腱索的瓣膜下器官。所述瓣膜下器官的功能是当动脉闭合时防止瓣膜脱垂至心房中。瓣膜的开放和闭合完全由跨瓣压力梯度引起。当瓣膜发生故障时，发生心脏病的一种形式，且使得一些血液流向错误的方向。这称为反流。

瓣膜可受若干过程影响。二尖瓣狭窄是瓣膜性心脏病，特征为心脏二尖瓣口狭窄。在主动脉瓣关闭不全(也称为主动脉瓣反流)中，主动脉瓣机能不全，且血液方向错误地被动地流回心脏。与之相反，在主动脉狭窄中瓣膜不能完全打开，因此妨碍血流从心脏中流出。主动脉瓣狭窄通常定义为瓣膜小叶收缩口受限，平均跨瓣压力阶差为至少10mmHg。主动脉狭窄的症状包括进行性劳累性气促(劳累性呼吸困难)。这种呼吸困难可能非常细微以至于患有其的人不能主动察觉，但可能不经意地在劳累性活动方面减少。更严重的症状包括可以导致心力衰竭、心内膜炎和/或心脏性猝死的晕厥、胸痛和心绞痛。

在西方，主动脉瓣狭窄是最显著的心瓣膜病。预期其发病率随寿命的持续增加而增加。严重的主动脉瓣狭窄与严重的发病率相关。在症状发生的2-3年内患有该病的人可发生死亡。对于严重的主动脉狭窄，主动脉瓣置换是明确的疗法。在人工瓣膜植入前，总是进行狭窄的主动脉瓣的球囊瓣膜成形术。球囊导管通过递送导管经动脉或经心尖置入，然后在心动过速心室下展开。

二尖瓣成形术是通过使用球囊导管扩张瓣膜来治疗二尖瓣狭窄的最低程度的侵入性治疗方法。使用带有特殊球囊的导管。球囊细分为三个部分，且分三个阶段膨胀。首先，在左心室中远侧部膨胀。接着近端部分膨胀以将中心部分固定在瓣膜口。最后，中心部分膨胀，这应当不超过15秒，因为完全膨胀阻塞瓣膜并引起充血，导致循环骤停。

球囊瓣膜成形术作为唯一的治疗在成人中起非常有限的作用，因为其功效低，且并发症发生率高。在大多数患者中在6至12个月内发生再狭窄和临床恶化。然而没有这些并发症时其将是有利的，因为其侵入性最小。欧洲专利申请EP08750817.2最近致力于主动脉瓣狭窄中再狭窄的问题，其中描述了涂覆有抗再狭窄剂的瓣膜成形术导管球囊。然而，瓣膜成形术球囊膨胀的时间期限应当尽可能的短。可用的时间期限甚至少于血管成形术的时间期限。因此需要在非常短的时间内释放活性剂的活性剂洗脱系统组合物。血管成形术的球囊膨胀的时间为约30秒。在球囊瓣膜成形术中球囊膨胀的时间不能超过10–15秒。在瓣膜成形术期间活性剂如此的快速释放是本发明的一个目的。

此外，在对于外科手术风险高的血液动力不稳定的患者中，球囊瓣膜成形术可被认为是手术的桥。而且，需要紧急的非心脏外科大手术的具有严重的主动脉狭窄症状的患者可能适合于球囊瓣膜成形术。在当由于严重的合并发病禁用外科手术时的个体情况中，临时球囊瓣膜成形术可以被认为是缓解措施。此外，球囊血管成形术在儿科群体中起重要作用。

目前，已知活性剂可以施加于带有多种基质-物质(包括物质、诸如类萜虫胶酸)的血管成形术球囊导管。活性剂在球囊膨胀期间在血管狭窄处释放以渗透动脉壁区段，从而发挥它们对平滑肌细胞的抗增殖和抗炎作用以及抑制在血管腔的增殖。

国际专利申请WO 2004/028582 A1公开了多重折叠球囊，其尤其是在折叠内涂覆有药剂和造影剂的组合物。WO 2004/006976 A1中描述了一种用于对导管球囊喷雾涂覆的方法。

然而，本申请提供了用于球囊瓣膜成形术的球囊导管，其中整个球囊表面或其部分被涂覆。活性剂仅在瓣膜成形术期间释放，这意味着其是非常短期的应用、优选仅10秒。令人惊讶地已发现短期应用适于减少也位于心瓣膜的再狭窄。短期应用适于减少血管的再狭窄的事实不适用于瓣膜，因为瓣膜具有另一种结构，且是另一种类型的组织。此外，主要具有大量钙化的斑块的病理学和组成可能是不同的。

本发明的一个目的是以一定的方式将至少一种活性剂施加于瓣膜成形术导管球囊上，从而产生出在导管球囊膨胀后可从球囊表面容易分离的、且将有效转移至心瓣膜组织从而能最好地实现与减少再狭窄相关的治疗效果的涂层。

所述目的通过独立权利要求的技术教导解决。本发明的其它优越实施方式将由附属的权利要求、说明书、附图以及实施例得到。

令人惊讶地已发现包含具有活性剂的涂层和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊适合解决所述目的。优选地，所述顶层涂层不包含任何活性剂。

因此，本发明涉及具有含至少一种活性剂的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊，或者换言之，本发明涉及具有至少一种活性剂的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊。再换言之，本发明涉及涂覆有至少一种活性剂和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊，或者涉及涂覆有至少一种活性剂和在所述活性剂涂层上的由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊。这意指具有表面涂层的瓣膜成形术导管球囊，所述表面涂层具有至少两层:包含至少一种活性剂的活性剂层和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层。

顶层涂层优选由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成，且因此优选不包含任何活性物质或任何其他的涂层成分或组分。活性剂层(或也称为活性剂涂层)可由纯活性剂、优选紫杉醇组成，或者可包含另外的组分诸如虫胶、聚乙二醇、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂或虫胶和聚乙氧基化的表面活性剂或虫胶和聚乙氧基化的乳化剂或虫胶和聚乙二醇或虫胶和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或聚乙二醇。由活性剂组成的或包含活性剂的层位于顶层涂层之下，且可以直接位于球囊表面上，或者可以施加于位于活性剂层之下的另外的底层上，且优选将底层直接涂覆于球囊表面上。

此外，已发现包含具有活性剂的涂层、顶层涂层且另外的任选地包含聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的瓣膜成形术导管球囊尤其适用于解决上述目的。

本发明还涉及瓣膜成形术导管球囊，其具有含至少一种活性剂和任选的虫胶或任选的聚乙氧基化的表面活性剂或任选的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的涂层及由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层。优选具有活性剂的涂层或层包含另外的聚乙二醇、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂。施加顶层涂层以防止活性剂涂层过早溶解和机械损伤。因此顶层涂层是有利的，因为其防止涂层的“洗掉”效应，并保留它用于活性剂在作用部位的瞬间释放。但同时聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层在瓣膜成形术期间允许释放活性剂。

特别优选的是具有由75％聚乙烯醇单元和25％聚乙二醇单元组成的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊。聚乙二醇链形成聚乙烯醇侧链接于其上的基链。由此接枝聚合物包含乙二醇单体单元和醇连接单体单元，比例为25:75。

进一步优选聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物具有范围40,000道尔顿至50,000道尔顿的平均分子量，190℃–210℃、更优选195℃–205℃的熔点和最优选约200℃的熔点，其由显示该接枝共聚物特征部分的以下结构式表示:

所述顶层涂层的接枝共聚物还可包含0.1％至0.5％、优选0.3％的胶态硅石以改善其流动性能。优选的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物易溶于酸性、中性和碱性水性介质中，其中得到的溶液具有相对低的粘度。接枝共聚物的分子量为30,000道尔顿至60,000道尔顿、更优选40,000道尔顿至50,000道尔顿、仍然更优选42,000至48,000道尔顿，且最优选约44,000–46,000道尔顿。当将接枝共聚物的水溶液施加在光滑表面上时，在水蒸发后留下透明的无色软质薄膜。顶层涂层组分的其他优选的变型可以包含用聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮，2.7％)和月桂硫酸钠(0.3％)稳定的聚醋酸乙烯酯分散液(27％)或甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二乙基胺基乙酯共聚物分散液，其中固体浓度为约30％。

本发明特别优选的实施方案是具有含紫杉醇的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊。在本发明的一个实施方案中，顶层涂层的材料也存在于活性剂层中，其中其与活性剂混合。

还可能将一种或多种另外的添加剂作为载体、赋形剂或第二基质物质施加至本发明的瓣膜成形术导管球囊的表面。例如，存在改善涂层性质和增加活性剂、尤其是紫杉醇至血管的吸收的生物相容的有机物质，诸如糖和蛋白质、如白蛋白或树脂、尤其是达马树脂、乳香、松香或虫胶。特别优选至少一种添加剂是虫胶。然而，优选本发明的瓣膜成形术导管球囊涂层不包含造影剂，优选至少含活性剂的层不包含造影剂。此外，本发明的瓣膜成形术导管球囊的涂层不包含增塑剂、诸如柠檬酸乙酰基三丁酯或柠檬酸乙酰基三乙酯，且也不包含任何柠檬酸酯。本发明还排除添加剂山梨醇、山梨酸、山梨酸盐类、山梨酸酯类和任何聚山梨酯。本发明中不使用这些物质。

因此本发明涉及涂覆有至少一种活性剂的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊，其中所述涂层还包含虫胶。作为用于活性剂、尤其是紫杉醇的基质，特别优选的是至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与虫胶的组合，使得本发明涉及瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有在D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与虫胶在一起或至少一种聚乙氧基化的表面活性剂与虫胶在一起或聚乙氧基化的乳化剂与虫胶在一起的层中的至少一种活性剂的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层。进一步优选的作为用于活性剂、且尤其是紫杉醇的基质，是聚乙二醇与虫胶的组合，使得本发明涉及瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有在聚乙二醇与虫胶的层中的至少一种活性剂的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层。作为用于活性剂、且尤其是紫杉醇的基质，还优选的是至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂与聚乙二醇的组合，使得本发明涉及瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有在至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂与聚乙二醇的层中的至少一种活性剂的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层。作为用于活性剂、且尤其是紫杉醇的基质，还优选的是D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与虫胶的组合，使得本发明涉及瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有在D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与虫胶的层中的至少一种活性剂的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层。这产生了从瓣膜成形术导管球囊容易和迅速分离的、且可以有效地转移至血管壁的涂层。

本发明的瓣膜成形术导管球囊可任选地包含另外的底层涂层。惊讶地发现该底层涂层在治疗上对于保持血管畅通、减少晚期管腔丢失和减少再狭窄非常有用。底层涂层通过促进活性剂从瓣膜成形术导管球囊更好地转移至血管壁而明显有用。底层涂层可用于仅由活性剂组成的或包含活性剂和至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂的具有活性剂的层的涂层。最后虫胶或聚乙二醇也可以是该含活性剂的层的一个组分。

本发明优选的实施方案包含由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或虫胶组成的底层涂层。因此本发明的一个实施方案涉及涂覆有至少一种活性剂和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊，其中所述涂层在所述瓣膜成形术导管球囊上还另外包含由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和/或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和/或虫胶组成的底层涂层。其他优选的实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有至少一种活性剂、用于瓣膜成形术导管球囊的药物-涂层的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的基质、至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层，其中所述涂层还包含虫胶或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或这两种化合物的混合物的底层涂层。其他优选的实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有至少一种活性剂、用于瓣膜成形术导管球囊的药物-涂层的任选地具有虫胶的聚乙二醇的基质和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层，其中所述涂层还包含虫胶或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或这两种化合物的混合物的底层涂层。在本发明一个特别优选的实施方案中，完全涂覆有顶层涂层、但仅部分(即瓣膜成形术导管球囊的某些部分)涂覆有活性剂的瓣膜成形术导管球囊在整个外表面具有底层涂层。

本发明的特别优选的实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其具有含紫杉醇的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层和在所述瓣膜成形术导管球囊上的由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和/或虫胶组成的底层涂层。

进一步优选的是瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有紫杉醇、用于瓣膜成形术导管球囊的活性剂涂层的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的基质、至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层，其中所述涂层还包含虫胶或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或这两种化合物的混合物的底层涂层。其他优选的实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有紫杉醇、用于瓣膜成形术导管球囊的紫杉醇涂层的聚乙氧基化的蓖麻油的基质和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层，其中所述涂层还包含虫胶或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或这两种化合物的混合物的底层涂层。另一个实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有紫杉醇、用于瓣膜成形术导管球囊的紫杉醇-涂层的任选地具有虫胶的聚乙二醇的基质和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层，其中所述涂层还包含虫胶或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或这两种化合物的混合物的底层涂层。一个其他优选的实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有紫杉醇、用于瓣膜成形术导管球囊的紫杉醇涂层的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的基质和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层，其中所述涂层还包含虫胶或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或这两种化合物的混合物的底层涂层。

因此，本发明所有的实施方案包含在由活性剂、优选紫杉醇组成或包含活性剂优选紫杉醇的层之上的顶层涂层。该顶层涂层优选完全覆盖之下的活性剂层或含活性剂的层。顶层涂层由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成，且优选不包含任何活性剂，且也不包含任何聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂，且也不包含虫胶。在插入狭窄的血管区域期间，这种特殊类型的顶层涂层似乎对于保护瓣膜成形术导管球囊上的涂层和防止洗掉活性剂以及释放活性剂、尤其是紫杉醇而言很重要，而且确保和支持活性剂在扩张期间转移至和进入血管。因此，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物顶层涂层似乎是本发明的至关重要的部分。

此外，在顶层涂层下可以存在纯活性剂的涂层或层，或者涂层或层，其包含活性剂与虫胶或聚乙氧基化的表面活性剂(优选为聚乙氧基化的蓖麻油)或聚乙二醇或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，或者与虫胶和聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙二醇和虫胶或聚乙二醇和聚乙氧基化的表面活性剂或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和虫胶或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和聚乙氧基化的表面活性剂。

此外，在该顶层涂层或由活性剂组成的层或由活性剂与虫胶、与聚乙二醇、与D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或与聚乙氧基化的表面活性剂或与虫胶和聚乙氧基化的表面活性剂或与虫胶和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯组成的层之下，可以任选地存在第三涂层或层。该第三涂层或层可以是由D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或聚乙氧基化的表面活性剂或虫胶或聚乙氧基化的表面活性剂和虫胶组成的底层。在聚乙氧基化的表面活性剂被用于底层涂层中或被用作底层涂层且在活性剂层中还具有活性剂的情况中，优选使用相同的聚乙氧基化的表面活性剂、优选聚乙氧基化的蓖麻油。

因此，以下的涂层是根据本发明的:

I)涂覆有紫杉醇和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

II)涂覆有紫杉醇及与之一起的虫胶和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

III)涂覆有紫杉醇及与之一起的聚乙氧基化的蓖麻油和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

IV)涂覆有紫杉醇及与之一起的聚乙二醇和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

V)涂覆有紫杉醇及与之一起的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

VI)涂覆有紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙氧基化的蓖麻油和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

VII)涂覆有紫杉醇及与之一起的虫胶以及D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

VIII)涂覆有紫杉醇及与之一起的聚乙氧基化的表面活性剂以及D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

IX)涂覆有紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙二醇和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

X)涂覆有作为底层涂层的虫胶、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XI)涂覆有作为底层涂层的虫胶、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的虫胶和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XII)涂覆有作为底层涂层的虫胶、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的聚乙氧基化的蓖麻油和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XIII)涂覆有作为底层涂层的虫胶、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的聚乙二醇和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XIV)涂覆有作为底层涂层的虫胶、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XV)涂覆有作为底层涂层的虫胶、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的虫胶以及D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XVI)涂覆有作为底层涂层的虫胶、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯以及聚乙氧基化的蓖麻油和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XVII)涂覆有作为底层涂层的虫胶、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙氧基化的蓖麻油和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XVIII)涂覆有作为底层涂层的虫胶、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙二醇和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XIX)涂覆有作为底层涂层的聚乙氧基化的蓖麻油、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XX)涂覆有作为底层涂层的聚乙氧基化的蓖麻油、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的虫胶和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XXI)涂覆有作为底层涂层的聚乙氧基化的蓖麻油、然后涂覆有作为中层涂层的和紫杉醇及与之一起的聚乙氧基化的蓖麻油和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XXII)涂覆有作为底层涂层的聚乙氧基化的蓖麻油、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙氧基化的蓖麻油和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XXIII)涂覆有作为底层涂层的虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XXIV)涂覆有作为底层涂层的虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的虫胶和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XXV)涂覆有作为底层涂层的虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的聚乙氧基化的蓖麻油和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XXVI)涂覆有作为底层涂层的虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙氧基化的蓖麻油和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

XXVII)涂覆有作为底层涂层的虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、然后涂覆有作为中层涂层的紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙二醇油和作为顶层涂层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的球囊表面。

或者换言之:

I)第一层紫杉醇和顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

II)第一层紫杉醇及与之一起的虫胶和顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

III)第一层紫杉醇及与之一起的聚乙氧基化的蓖麻油和顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

IV)第一层紫杉醇及与之一起的聚乙二醇和顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

V)第一层紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙氧基化的蓖麻油和顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

VI)第一层紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙二醇和顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

VII)第一层紫杉醇及与之一起的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

VIII)第一层紫杉醇及与之一起的虫胶以及D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

IX)第一层紫杉醇及与之一起的聚乙氧基化的蓖麻油以及D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

X)底层涂层虫胶、中层涂层紫杉醇、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XI)底层涂层虫胶、中层涂层紫杉醇及与之一起的虫胶、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XII)底层涂层虫胶、中层涂层紫杉醇及与之一起的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XIII)底层涂层虫胶、中层涂层紫杉醇及与之一起的聚乙氧基化的蓖麻油、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XIV)底层涂层虫胶、中层涂层紫杉醇及与之一起的聚乙二醇、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XV)底层涂层虫胶、中层涂层紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙氧基化的蓖麻油、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XVI)底层涂层虫胶、中层涂层紫杉醇及与之一起的虫胶以及D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XVII)底层涂层虫胶、中层涂层紫杉醇及与之一起的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯以及聚乙氧基化的蓖麻油、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XVIII)底层涂层聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XIX)底层涂层聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇及与之一起的虫胶、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XX)底层涂层聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇及与之一起的聚乙二醇、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XXI)底层涂层聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇及与之一起的聚乙氧基化的蓖麻油、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XXII)底层涂层聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙氧基化的蓖麻油、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XXIII)底层涂层虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XXIV)底层涂层虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇及与之一起的虫胶、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XXV)底层涂层虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇及与之一起的聚乙二醇、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XXVI)底层涂层虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇及与之一起的聚乙氧基化的蓖麻油、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XXVII)底层涂层虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙氧基化的蓖麻油、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

XXVIII)底层涂层虫胶和聚乙氧基化的蓖麻油、中层涂层紫杉醇及与之一起的虫胶以及聚乙二醇、顶层涂层聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

虫胶是由多种产虫胶的昆虫物种的腺体分泌所产生的天然树脂。紫胶(Lac)虫属于半翅目(Hemiptera)，蚧(Coccoidea)总科，例如翠胶蚧属(Metatachardia)、虫胶虫属(Laccifer)、赤胶蚧属(Tachordiella)等，然而，胶蚧科(Lacciferidae)和胶蚧科(Tachardinidae)这两个科的成员在紫胶分泌方面更显著。商业上培养的一种是虫胶蚧(Kerria lacca)，也称为例如虫胶虫(Laccifer lacca Ker)、胶虫(Tachardia lacca)和介壳虫(Carteria lacca)等同义词。虫胶蚧是一种印度介壳虫(Indian scale insect)，其会侵染东印度群岛(East Indies)的众多树木(例如坚叔迦树(Butea frondos Rosch)、阿拉伯相思树(Acacia arabica Willd)和菩提树(Ficus religiosa Linn))的树枝。虫胶是唯一商业使用的动物来源的天然树脂，并且完全不同于所有其它天然树脂。近来，由于到处都在关注有关环境和化学原料的毒性的新认识，虫胶或虫胶改性的树脂因其值得关注的独特特性而呈现重要性。断裂的树枝将作为树枝紫胶(stick lac)销售，并且在放到地上并用水洗涤以消除木材和红色色素(紫胶染料)后，获得粗紫胶(seed lac)。纯化粗紫胶得到更为均质的产物，称为虫胶。到十六世纪末叶，虫胶在欧洲开始主要作为清漆(在大多数情况下称为“法国抛光漆”)用于木制物品、乐器和镀金；作为保护剂用于乙烯塑料盘和壁画；作为绝缘材料用于较早的收音机和其它电子工具，以及在陶器修补中作为粘合剂。

原料虫胶由70-80％树脂、4-8％染料、6-7％硬的高光泽度成品蜡(hard and highgloss finished wax)、3％水、至多9％植物和动物杂质及芳香物质组成。虫胶树脂是脂肪酸(60％)和类倍半萜烯酸(32％)以及其酯的复杂混合物。类倍半萜烯酸是壳脑醛酸(jalaric acid)和虫胶壳脑醛酸(laccijalaric acid)(结构I和II)，且脂肪酸是紫胶酮酸(aleuritic acid)(III)和紫铆醇酸(butolic acid)。

有关树脂分子的可能化学描述是在各情况下4分子壳脑醛酸或虫胶壳脑醛酸和紫胶酮酸通过酯键交替连接在一起的结构模型。

其化学组成大致恒定，但一些组分的量会随昆虫生长的宿主树木的性质而变化。通过在碱性水解下进行的坎尼扎罗型(Cannizzaro-type)歧化反应，由这些酸虫胶酸(shellolic acid)(IV)和衍生化合物实现合成。纯化的虫胶由两种主要组分组成。这些组分为9,10,16-三羟基棕榈酸(紫胶酮酸)CAS[53-387-9]和虫胶酸(IV)。

用其他天然或合成树脂改性或与各种单体共聚合可能使虫胶、改性虫胶树脂和虫胶共聚物与脲、三聚氰胺、甲醛、异腈化物交联，其他化学过程如聚合、羟基化、游离(extrication)等也是可能的。

以下为虫胶的商品级:

-粗虫胶 -脱蜡虫胶

-手工制造虫胶 -脱蜡漂白虫胶

-机械制造虫胶 -紫胶酮酸

虫胶的主要性质为:

-虫胶是一种硬天然树脂

-虫胶对溶剂具有良好抗性

-虫胶是基于烃的

-虫胶无毒

-虫胶具有热塑性

-虫胶在生理学上是无害的

-虫胶被批准用于食品工业中的各种应用。

-虫胶不具有UV抗性

-虫胶可溶于低级醇

-虫胶虫胶具有优良的介电性质、高介电强度、低介电常数、良好的抗电弧径迹性(tracking resistance)等。

-虫胶具有低熔点(65-85℃)。

-虫胶在碱水溶液中具有水溶性

-涂层在UV辐射下不会改变其介电性质。

-虫胶具有优良的成膜性质。

-虫胶具有低导热性和低膨胀系数，形成光滑、高光泽度的膜和表面。

虫胶涂层与许多涂层都具有优良的粘附性并且可抛光。

有关树脂分子的可能化学描述是在各情况下4分子壳脑醛酸或虫胶壳脑醛酸和紫胶酮酸通过酯键交替连接在一起的结构模型。

D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯通过酯化聚乙二醇1000至结晶D-α琥珀酸生育酚酯的酸基团来制备。常见异名为TPGS、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和维生素E-TPGS。CAS编号为9002-96-4。D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯是水溶性的。D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯是合成的两亲化合物，因此可以用作表面活性剂，且是制备亲脂性和难溶性化合物的有效工具，大大增强药物成分的吸收、生物利用度和功效。

其化学结构如下:

如本文使用的术语“瓣膜成形术”是指使用球囊导管使狭窄瓣膜变宽，也称为瓣膜切开术。在狭窄的主动脉瓣修复中优选为主动脉瓣膜成形术，且在不复杂的二尖瓣狭窄矫正中优选为二尖瓣成形术。在瓣膜成形术进行中的球囊膨胀期间，瓣膜成形术导管球囊上的活性剂从球囊的外表面递送至瓣膜组织。

本文使用的术语“底层涂层”是指直接位于瓣膜成形术导管球囊的表面上的瓣膜成形术导管球囊的涂层的层。该层是作为主要增加含活性剂的层的粘附的底层的直接覆盖瓣膜成形术导管球囊材料的第一层。本文使用的术语“顶层”或“顶层涂层”是指覆盖含活性剂的层的无活性剂的球囊涂层的层。

本文使用的术语“未涂覆的”是指瓣膜成形术导管球囊具有光滑或结构化的或粗糙的表面，而不含任何活性剂涂层，即，球囊表面不包含医药活性剂，且尤其不含抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、抗炎剂、抗再狭窄剂或抗血栓剂，并且没有包含抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、抗炎剂、抗再狭窄剂或抗血栓剂的涂层。

本发明涉及涂覆有至少一种活性剂和在所述活性剂涂层或层上的由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊。用于瓣膜成形术导管的球囊的材料均是常用材料，其中特别优选以下聚合物:聚酰胺类、聚酰胺、聚醚和聚酯的嵌段共聚物类、聚氨酯类、聚酯类和聚烯烃类。

本发明的瓣膜成形术导管球囊是可膨胀或可扩张的，且最优选为主动脉瓣膜成形术导管球囊。所述具有本发明的涂层的导管或导管球囊优选用于治疗心脏瓣膜狭窄、如二尖瓣狭窄或主动脉狭窄和用于在主动脉或二尖瓣狭窄中预防再狭窄。

主动脉瓣膜成形术球囊在70年代后半期引入。因此，现在有许多制造商分配具有不同外形的瓣膜成形术导管球囊。就本发明而言，所有常见的瓣膜成形术球囊可用于涂覆。

更优选瓣膜成形术导管球囊仅在其与心脏瓣膜接触的中间部分被涂覆。术语“中间部分”是指接触组织或心脏瓣膜或可以接触组织或心脏瓣膜的导管球囊表面的部分。因此本发明的优选的实施方案涉及部分涂覆有本发明的涂层或涂覆有含部分涂覆于其上的活性剂的本发明的涂层的层的瓣膜成形术导管球囊。

中间部分可以是球囊的中心部分(尤其对于二尖瓣成形术而言)，其在远端和近端后膨胀。中间部分还可以是瓣膜成形术球囊的各结构，其形成以与瓣膜有更大或适合的接触表面。另一种可能性是具有沙漏形状的球囊的腰部，或是环绕瓣膜的球囊的折叠或翼。

这种部分涂层节约成本和涂层材料，并减少患者与导管球囊的各部分上存在的没有与组织或心脏瓣膜接触的另外的医药活性剂的接触。因此本发明的优选的实施方案涉及部分涂覆有活性剂的瓣膜成形术导管球囊。这些球囊具有折叠或翼，如果球囊处于其缩小或压缩状态其形成基本上封闭的空腔。但在球囊扩张而膨胀后，所述折叠或翼向外弯曲，并且能够立即释放折叠中所含的物质，或相应地在与瓣膜接触后能够将所述物质按压在瓣膜上。

由于折叠中密封的物质或相应地在折叠中密封的紫杉醇在导管插入期间受到保护而不致过快分离，所以这些球囊为有益的。瓣膜成形术导管球囊的表面可以是纹理化的、光滑的、粗糙的、不平的、具有孔穴或具有向球囊外侧敞开的通道。在需要瓣膜成形术导管球囊具有纹理化表面的情况下，瓣膜成形术导管球囊的表面可以用机械、化学、电子方式和/或借助于辐射纹理化，以改善活性剂的粘附性，并有助于活性剂沉淀或结晶。重要的是，在对球囊表面进行纹理化时应避免对瓣膜成形术导管球囊的所有损伤，并且确保不会不利地影响瓣膜成形术导管球囊的扩展能力。因此，用于将瓣膜成形术球囊表面微纹理化的方法不得在球囊材料中形成孔、微孔或裂缝。理想的情况是，只对球囊的外表面进行纹理化，即最大深度为1μm。

本发明的瓣膜成形术导管球囊可以用于刻划导管(scoring catheter)中，也称为切或刮导管。刻划导管包含具有近端和末端的导管体，邻近导管体的末端的瓣膜成形术导管球囊，以及载于所述球囊上主要非轴向的刻划结构。所述刻划结构能延着线刻划或切割狭窄的材料。例如，刻划线可以是螺旋状、蛇形、锯齿形，或可将一些轴向分量与非轴向分量组合在一起。所述刻划导管或切割导管具有至少一种结构，如装于所述球囊上的凹口(recesses)、金属网或小刀片，用于在膨胀期间在斑块(即钙化的沉积物)中产生微裂纹。

本发明的一个实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有至少一种活性剂和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层。本发明优选的实施方案具有包含至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂的涂层。所述至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂可在活性剂施加之前或至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂与活性剂一起施加(这意味着一种涂层溶液包含活性剂和至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂)之前施加于瓣膜成形术导管球囊。因此本发明的一个实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有在包含至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂的基质中的至少一种活性剂。在本申请中术语基质用于活性剂嵌入或掺入其中的化合物。

本发明的其他实施方案具有含D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的涂层。D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯可在活性剂施加之前或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与活性剂一起施加(这意味着一种涂层溶液包含活性剂和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)之前施加于瓣膜成形术导管球囊。因此本发明的一个实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有在包含D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的基质中的至少一种活性剂。

如本文使用的术语“乳化剂”是通过增加乳液的动力稳定性来稳定乳液的物质。乳液是两种或多种通常不能混溶的液体的混合液。换言之，乳化剂是赋形剂或添加剂，其用于在所谓的乳液中混合彼此可能不混合的两种液体，并稳定后者。类似于乳化剂的是所谓的“表面活性剂”。如本文使用的该术语是指降低液体表面张力、两种液体之间、或液体和固体之间的界面张力的化合物。表面活性剂可用作洗涤剂、润湿剂、乳化剂、起泡剂和分散剂。乳化剂和表面活性剂各自通常是两亲性的有机化合物，意味着它们包含疏水基和亲水基。因此两亲分子包含不溶于水的组分和水溶性组分。如本文使用的乳化剂和表面活性剂根据它们的亲水部分的组成分类。适用于本发明的乳化剂和表面活性剂为芳族的烃类、烷烃类、烯烃类、环烷烃类、基于炔烃的烃类、含氟表面活性剂、诸如全氟辛烷磺酸、全氟辛酸、全氟壬酸和聚乙氧基化的硅氧烷。乙氧基化是其中将环氧乙烷添加至醇类和酚类以产生表面活性剂和乳化剂的化学过程。因此聚乙氧基化是其中多于一个的各自的醇或酚基团被乙氧基化的化学过程。在本发明中D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和聚乙氧基化的化合物分别是优选的乳化剂和表面活性剂；更优选的是聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂，其选自:聚乙氧基化的醇类、聚乙氧基化的油类、聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的甘油、聚乙氧基化的脂肪酸酯类、聚乙氧基化的酚类、聚乙氧基化的胺类和聚乙氧基化的脂肪醇类。在这些表面活性剂或乳化剂中，更优选聚乙氧基化的蓖麻油。进一步优选的是通过将更高饱和度的脂肪醇类与环氧乙烷反应制备的化合物，且特别优选的是通过以1:35的比例将蓖麻油与环氧乙烷反应制备的化合物，这意指所述化合物通过将35摩尔环氧乙烷与每摩尔蓖麻油反应来制备。由此用环氧乙烷将蓖麻油甘油三酯的羟基-基团乙氧基化以形成聚乙二醇醚。随后进行涉及含水量、钾离子和游离脂肪酸、特别是蓖麻酸、油酸和棕榈酸方面的纯化过程。得到的化合物是白色至淡黄色糊状或混浊的液体。加热后，最后的固体成分在26℃熔化以生成澄清的油状液体，具有微弱但特征性的气味。HLB(亲水亲油平衡)值位于12至14之间。临界胶束浓度(CMC)为约0.02％。所述优选的聚乙氧基化的蓖麻油还称为聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯(欧洲药典)、聚乙二醇-35-蓖麻油(USP/NF)，其由BASF以商标ELP销售。

用于改善后两种组分的乳化性质的进一步的组分可以是蓖麻酸的聚乙二醇酯类、聚乙二醇类和甘油的聚乙二醇酯类。

聚乙氧基化的脂肪醇类和聚乙氧基化的蓖麻油溶于水和醇中形成胶体或澄清的溶液。所述化合物可溶于植物油和矿物油和脂肪中。温的乳化剂可以与混合矿物的、植物的和合成的脂肪和油类混合，以及与脂肪醇类、脂肪酸类、单-和二-硬脂酸酯类和聚乙二醇类混合。在水溶液中，这些化合物基本上耐受酸、碱和盐。这些电解质的存在不损害产物作为乳化剂的功效。特别优选的聚乙氧基化的蓖麻油溶于宽广范围的另外的有机溶剂中、诸如乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、甲苯和二甲苯。

本发明的一个实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其涂覆有至少一种活性剂和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层。本发明优选的实施方案具有包含另外的聚乙二醇的涂层。根据本发明，聚乙二醇可作为用于至少一种活性剂的基质物质施加于球囊表面。聚乙二醇可单独使用或与虫胶一起或与至少一种聚乙氧基化的表面活性剂一起使用。

抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、抗炎剂、抗再狭窄剂和/或抗血栓剂用作活性剂。具有相同或不同浓度的活性剂单独或组合使用。这些活性剂可以施加于瓣膜成形术导管球囊的表面，形成没有任何基质的但至少覆盖有本发明的顶层涂层的纯活性剂层。还可能施加溶解、乳化、混悬或分散于至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂和/或虫胶和/或聚乙二醇中的活性剂。该活性剂的包含保证了活性剂从基质的短时间和控制释放通过瓣膜成形术期间的球囊膨胀而发生。此外，有以下可能性：在用至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂和/或虫胶和/或聚乙二醇涂覆瓣膜成形术导管球囊后，将活性剂或各活性剂的组合施加于表面，并将其浸透在瓣膜成形术导管球囊表面上的该层中。

优选的是涂覆的瓣膜成形术导管球囊，其中所述活性剂是抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、抗炎剂、抗再狭窄剂和/或抗血栓剂。进一步优选的是活性剂选自:

阿昔单抗、阿西美辛、乙酰基维司米通B、阿柔比星、腺苷蛋氨酸、阿霉素、七叶皂苷、阿夫罗摩辛、阿卡加林、阿地白介素、胺碘酮、胺鲁米特、安吖啶、阿那白滞素、阿那曲唑、白头翁素、anopterine、抗真菌剂、抗血栓剂、毒毛旋花甙元、阿加曲班、马兜铃酸内酰胺-AII、马兜铃酸、子囊霉素、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿托伐他汀、金诺芬、咪唑硫嘌呤、阿奇霉素、浆果素、巴佛洛霉素、巴利昔单抗、苯达莫司汀、苯佐卡因、小檗碱、白桦脂醇、白桦脂酸、白果酚、双帕司诺定、博来霉素、康普瑞汀、乳香酸和其衍生物、鸦胆子酚A、B和C、落地生根毒素A、白消安、抗凝血酶、比伐卢定、钙粘附素、喜树碱、卡培他滨、邻氨甲酰基苯氧乙酸、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、千金藤素、西立伐他汀、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、苯丁酸氮芥、磷酸氯喹、毒芹素、环丙沙星、顺铂、克拉屈滨、克拉霉素、秋水仙碱、吉他霉素、香豆定、C型利钠肽(CNP)、柘树异黄酮A、姜黄素、环磷酰胺、环孢素A、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达利珠单抗、更生霉素、胺苯砜、柔红霉素、双氯芬酸、1,11-二甲氧基铁屎米-6-酮(1,11-dimethoxycanthin-6-one)、多烯紫杉醇、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、红霉素、雌莫司汀、依托泊苷、非格司亭、氟伯斯汀、氟伐他汀、氟达拉滨、氟达拉滨-5′-磷酸二氢盐、氟尿嘧啶、多叶霉素、磷雌酚、吉西他宾、加拉吉纳苷、银杏酚、银杏酸、糖苷1a,4-羟基环磷酰胺、伊达比星、异环磷酰胺、交沙霉素、拉帕醇、洛莫司汀、洛伐他汀、美法仑、麦迪霉素、米托蒽醌、尼莫司汀、匹伐他汀、普伐他汀、丙卡巴肼、丝裂霉素、氨甲蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、奥沙利铂、伊立替康、拓扑替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、培门冬酶、依西美坦、雷曲唑、福美坦、霉酚酸酯、β-拉帕醌、鬼臼毒素、鬼臼酸2-乙基酰肼、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、聚乙二醇干扰素α-2b、来格司亭(r-HuG-CSF)、聚乙二醇、选凝素(细胞因子拮抗剂)、细胞分裂素抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、血管抑肽、抑制肌细胞增殖的单克隆抗体、bFGF拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮(1-hydroxy-11-methoxycanthin-6-one)、东莨菪素、一氧化氮供体、季戊四醇四硝酸酯和斯德酮亚胺、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬、星形孢菌素、β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、甲羟孕酮、环戊丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾叶香茶菜丙素和其它用于癌症疗法的类萜、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸磷酸化抑制剂)、紫杉醇及其衍生物、6-α-羟基-紫杉醇、泰索帝、莫非布宗、氯那唑酸、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、青霉胺、羟基氯喹、金硫丁二钠、奥沙西罗、β-谷甾醇、麦替卡因、聚多卡醇、诺香草胺、左薄荷脑、玫瑰树碱、D-24851(Calbiochem)、秋水仙胺、细胞松驰素A-E、印丹诺辛、诺考达唑、杆菌肽、玻璃粘连蛋白受体拮抗剂、氮卓斯汀、鸟苷酸环化酶刺激剂、金属蛋白酶-1和金属蛋白酶-2的组织抑制剂、游离核酸、并入病毒传播者中的核酸、脱氧核糖核酸和核糖核酸片段、纤溶酶原活化因子抑制剂-1、纤溶酶原活化因子抑制剂-2、反义寡核苷酸、血管内皮生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子1、抗生素群组中的活性剂、头孢羟胺苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢噻肟、妥布霉素、庆大霉素、青霉素、双氯西林、苯唑西林、磺胺、甲硝唑、依诺肝素、肝素、水蛭素、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶、血管扩张剂、双嘧达莫、曲匹地尔、硝普盐、血小板来源的生长因子拮抗剂、三唑并嘧啶、色拉敏、乙酰胆碱酯酶抑制剂、卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫蛋白酶抑制剂、前列环素、伐哌前列素、干扰素α、干扰素β和干扰素γ、组胺拮抗剂、血清素阻断剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调控剂、卤夫酮、硝苯地平、生育酚、曲尼司特、吗多明、茶多酚、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、来氟米特、依那西普、柳氮磺吡啶、四环素、曲安西龙、突变霉素、普鲁卡因胺、视黄酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、天然和合成得到的类固醇，例如落地生根毒素A、桦褐孔菌醇、马奎桑苷A、加拉吉纳苷、曼松宁、鹊肾树苷、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、非类固醇物质(NSAIDS)、非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松、抗病毒剂、阿昔洛韦、更昔洛韦、齐多夫定、克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原虫剂、氯喹、甲氟喹、奎宁、天然类萜、海马钙蛋白、玉蕊醇-C21-当归酸酯、14-脱氢大戟毒素、大戟素、大戟毒素、17-羟基大戟毒素、防风草内酯、4,7-氧基环防风草酸、类酒神菊素B1、B2、B3和B7、土贝母苷、抗痢鸦胆子苷C、鸦胆子苷N和P、异脱氧地胆草素、白花地胆草素A和B、姜花素A、B、C和D、熊果酸、西皮他可酸A、异-德国鸢尾醛、变叶美登木醇、香茶菜戊素A、香茶菜甲素和香茶菜乙素、长管香茶菜素B、黄花香茶菜丙素、卡米宝素、总序香茶菜A和B、13,18-脱氢-6-α-千里光酰氧基查普林、红豆杉素A和B、瑞吉罗尔、雷公藤甲素、磁麻苷、hydroxyanopterine、原白头翁素、氯化车立布素、千斤藤素A和B、二氢两面针碱、氯化两面针碱、12-β-羟基孕二烯-3,20-二酮、土木香灵、大尾摇碱、大尾摇碱-N-氧化物、毛果天芥菜碱、桦褐孔菌醇、鬼臼毒素、爵床脂素A和B、拉瑞汀、野桐碱、野桐色原烷醇、异丁酰基野桐色原烷醇、地钱A、美登素、莱克瑞欣、玛吉汀、水鬼蕉碱、鹅掌楸碱、氧化黄心树宁碱、杠柳苷A、脱氧普梭草素、九节木素、蓖麻毒素A、血根碱、曼乌小麦酸(manwu wheat acid)、甲基珍珠梅苷、芸香科的色酮、斯替左普林、二氢乌撒巴任辛、羟基乌撒巴林、马线子碱五胺、马线子碱普林、乌撒巴林、乌撒巴任辛、鹅掌楸碱、西瑞香素、落叶松脂醇、甲氧基落叶松脂醇、丁香脂素、西罗莫司(雷帕霉素)、雷帕霉素衍生物、biolimus A9、吡美莫司、依维莫司、myolimus、novolimus、地磷莫司、坦罗莫司、唑罗莫司、他克莫司、法舒地尔、埃坡霉素、生长抑素、罗红霉素、醋竹桃霉素、辛伐他汀、罗苏伐他汀、长春花碱、长春新碱、长春地辛、替尼泊苷、长春瑞宾、曲磷胺、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、维甲酸、螺旋霉素、伞形花内酯、脱乙酰基维司米通A、维司米通A和B、泽渥萜。

在本发明一个优选的实施方案中，可将第二活性剂加入含活性剂的层，其中所述第二活性剂选自上一段中列出的相同的化合物。

用于活性剂的优选的溶剂是挥发的容易除去的溶剂、诸如丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、DMSO(二甲基亚砜)、THF(四氢呋喃)、氯仿、二氯甲烷。

更优选的是本发明的活性剂选自:紫杉醇和紫杉醇衍生物、紫杉烷类、多西他赛、雷帕霉素和雷帕霉素衍生物、西罗莫司(雷帕霉素)、雷帕霉素衍生物、biolimus A9、吡美莫司、依维莫司、myolimus、novolimus、地磷莫司、坦罗莫司、唑罗莫司、他克莫司、法舒地尔和埃博霉素。

本发明中特别优选的活性剂是紫杉醇。

紫杉醇可由若干供应商购得。已知紫杉醇的商标名称为并且也以各种同义的名称命名，诸如:BMS 181339-01、BMS-181339、BMS-181339-01、Capxol、DRG-0190、DTS-301、Ebetaxel、Genaxol、Genexol、Genexol-PM、HSDB 6839、Intaxel、KBio2_002509、KBio2_005077、KBio2_007645、KBio3_002987、KBioGR_002509、KBioSS_002517、LipoPac、MBT 0206、MPI-5018、Nanotaxel、NCI60_000601、Nova-12005、NSC 125973、NSC-125973、NSC125973、Onxol、Pacligel、Paxceed、Paxene、Paxoral、Plaxicel、QW 8184、SDP-013、TA1、Tax-11-en-9-on、TaxAlbin、Taxol A、Xorane或Yewtaxan。

其化学结构如下:

IUPAC命名为:[2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-(苯甲酰氨基)–羟基苯丙酸6,12b-双-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)–2a–3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b–十二氢–4,11–二羟基–4a,8,13,13–四甲基-5-氧代-7,11-甲基-1H-环癸烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁-9-基酯)。

紫杉醇在二甲基亚砜(DMSO)和甲醇中以及在无水乙醇中溶解度高，但在水中的溶解性相对较低。紫杉醇在3至5之间的pH值下尤其稳定，并且可长期储存，而其在碱性pH值下相对不稳定。

二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和甲醇用作紫杉醇的溶剂。

微管-稳定剂紫杉醇不仅发挥抗增殖作用和由此的抗-再狭窄作用，而且是有效的抗炎剂。因此紫杉醇不仅对于预防再狭窄而且对于预防心内膜炎(瓣膜成形术的一种常见的不想要的副作用)均是非常成功的活性剂。此外该抗炎活性使得紫杉醇尤其适用于治疗罹患风湿性的基础疾病或由风湿热引起的瓣膜狭窄(风湿性主动脉狭窄)的患者的瓣膜再狭窄。

因此，一个尤其优选的实施方案是涂覆有包含至少一种聚乙氧基化的蓖麻油、紫杉醇和虫胶的一个层的球囊导管的瓣膜成形术导管球囊。此外，所述瓣膜成形术导管球囊的涂层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层或第二层。优选地，将紫杉醇和聚乙氧基化的蓖麻油以1.0化学当量比0.10至1.2化学当量使用。

另一个尤其优选的实施方案是涂覆有包含D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、紫杉醇和/或虫胶的一个层的球囊导管的瓣膜成形术导管球囊。此外所述瓣膜成形术导管球囊的涂层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层或第二层。

作为用于相同的预防再狭窄的目的的非常成功的活性剂，一种亲水性大环内酯抗生素雷帕霉素(同义语：西罗莫司)-出现了。该活性剂作为免疫抑制剂尤其用于移植医学中，其中与其他免疫抑制活性剂相反，雷帕霉素还抑制肿瘤形成。由于在移植后，患者存在增加的肿瘤形成的风险，所以雷帕霉素的施用是有益的，因为已知其他免疫抑制剂、诸如环孢菌素A甚至可以促进肿瘤形成。其化学结构如下:

IUPAC名称:

[3S-3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]-氧杂氮杂cyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-四酮一水合物。

雷帕霉素的作用机制尚未详细被了解，但其尤其可归因于与蛋白质mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)(282kD的磷脂酰肌醇-3激酶)形成复合物。由于mTOR负责一系列细胞因子-介导的信号转导通路i.a.，还负责细胞分裂所必需的信号通路，除免疫抑制作用外，雷帕霉素或西罗莫司还具有消炎、抗增殖和甚至是抗真菌性质。

增殖在G1晚期通过停止核糖体蛋白质合成而被中断。与其他抗增殖活性剂相比，可以指出雷帕霉素的作用机制如同紫杉醇一样特殊，但紫杉醇具有强疏水性。此外，上文所述的免疫抑制和消炎作用是非常有利的，还因为炎性反应和总的免疫应答的程度像它们在支架植入后的提前控制一样对于进一步的成功是决定性的。

因此，雷帕霉素具有所有针对狭窄和再狭窄的应用所需的条件。与紫杉醇相比，在植入物上或其中的雷帕霉素有限的储存期被认为是一个另外的优点，因为在支架植入后最初的决定性的数周内活性剂当然必须是有效的。因此，对于健康愈合过程的完成重要的内皮细胞层可以在支架上生长完全，并将其整合至血管壁中。

相同的作用机制可见于雷帕霉素的已知衍生物(biolimus、依维莫司、唑罗莫司)，因为变化位于分子的与mTOR的结合区域无关的官能团。尽管物理性质不同，但在不同的临床研究(RAVEL、SIRIUS、SIROCCO)中雷帕霉素与强疏水性的紫杉醇相比已显示其更适于对抗再狭窄。

另一个尤其优选的实施方案是瓣膜成形术导管球囊，其首先涂覆有(含活性剂的层)雷帕霉素和聚乙氧基化的脂肪醇类的混合物、且甚至更优选的涂覆有雷帕霉素和聚乙氧基化的蓖麻油的混合物，之后涂覆有(顶层涂层或第二层)聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。优选地，将雷帕霉素和聚乙氧基化的蓖麻油以1.0化学当量比0.10至1.2化学当量使用。或者含活性剂的层还可包含另外的添加剂，尤其是虫胶或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。

国际专利申请WO 2008/086794 A2中公开了导管球囊的涂覆方法。任何种类的普通涂覆方法可以用于将活性剂溶液(有或没有添加剂、如聚乙氧基化的化合物和虫胶)、顶层涂层和底层涂层分别施加至球囊表面上，诸如喷雾涂覆、涂刷涂覆、蘸浸涂覆、汽相淀积、移液、拖滴或拖线(drop或thread dragging)、辊涂、电纺丝、等离子沉积、飞溅或喷射。当要整个瓣膜成形术导管球囊表面涂覆时，优选使用蘸浸或等离子沉积。当仅部分球囊表面待涂覆时，可优选使用飞溅、刷涂和喷雾。因此，除蘸浸涂覆之外，必须使用特定的释放装置，其包括喷嘴、多个喷嘴、线、线的网、一根线、皮带、海绵、球、注射器、针、插管或毛细管。

在含活性剂的溶液中活性剂的含量为每ml溶液1μg至1mg活性剂、优选每1ml溶液10μg至500μg活性剂、更优选每1ml溶液30μg至300μg活性剂、且最优选每1ml溶液50μg至100μg活性剂。

还优选的是每瓣膜成形术导管球囊10μg至1000μg活性剂的总量，且最优选为每瓣膜成形术导管球囊20μg至400μg。

通常，可以将每mm²待涂覆瓣膜成形术导管球囊的表面0.1μg至150μg活性剂、优选紫杉醇或雷帕霉素的量施加至瓣膜成形术导管球囊的表面上，而0.5μg/mm²至6μg/mm²活性剂、优选紫杉醇或雷帕霉素的量是优选的，且足以实现所需的预防再狭窄的作用。优选每mm²球囊表面的活性剂、优选紫杉醇或雷帕霉素的量为1.0μg/mm²至15.0μg/mm²、更优选1.5μg/mm²至10.0μg/mm²、仍然更优选2.0μg/mm²至6.0μg/mm²、且最优选2.5μg/mm²至4μg/mm²。

可以将每mm²待涂覆瓣膜成形术导管球囊的表面0.1μg至150μg至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂的量施加至瓣膜成形术导管球囊的表面上，而至多15μg/mm²至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂的量足以实现所需的至少一种活性剂有效转移至血管壁组织的作用。优选地每mm²球囊表面至少一种乳化剂或表面活性剂的量为1.0μg/mm²至15.0μg/mm²、更优选1.5μg/mm²至10.0μg/mm²、仍然更优选2.0μg/mm²至5.0μg/mm²、且最优选2.5μg/mm²至3.5μg/mm²。

可以将每mm²待涂覆瓣膜成形术导管球囊的表面0.1μg至150μg聚乙二醇的量施加至瓣膜成形术导管球囊的表面上，而至多15μg/mm²聚乙二醇的量足以实现所需的至少一种活性剂有效转移至血管壁组织的作用。优选每mm²球囊表面聚乙二醇的量为1.0μg/mm²至15.0μg/mm²、更优选1.5μg/mm²至10.0μg/mm²、仍然更优选2.0μg/mm²至5.0μg/mm²、且最优选2.5μg/mm²至3.5μg/mm²。

可以将每mm²待涂覆瓣膜成形术导管球囊的表面0.1μg至150μgD-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的量施加至瓣膜成形术导管球囊的表面上，而至多15μg/mm²D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的量足以实现所需的至少一种活性剂有效转移至血管壁组织的作用。优选每mm²球囊表面D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的量为1.0μg/mm²至15.0μg/mm²、更优选1.5μg/mm²至10.0μg/mm²、仍然更优选2.0μg/mm²至5.0μg/mm²、且最优选2.5μg/mm²至3.5μg/mm²。

优选的是具有含活性剂的层的瓣膜成形术导管球囊，所述含活性剂的层具有的活性剂与至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的比例为：90％重量的活性剂比10％重量的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂至10％重量的活性剂比90％重量的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂。尤其优选的是具有含活性剂的层的瓣膜成形术导管球囊，所述含活性剂的层具有的活性剂和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂的比例为：65％重量的活性剂比35％重量的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂至35％重量的活性剂比65％重量的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂。甚至更优选的是具有含活性剂的层的瓣膜成形术导管球囊，所述含活性剂的层具有的活性剂和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂的比例为：55％重量的活性剂比45％重量的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂至45％重量的活性剂比55％重量的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂。

可添加至多50％重量(相对于所使用的至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂)的重量比的另外的赋形剂或载体物质如虫胶和聚乙二醇，优选至多40％重量、更优选至多30％重量、更优选至多20％重量和尤其优选至多10％重量(相对于所使用的聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)。

还优选的是具有涂层的瓣膜成形术导管球囊，所述涂层中活性剂与D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂和可能的另外的添加剂、如虫胶和聚乙二醇的摩尔比为90％活性剂比10％基质物质(聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂和虫胶)至10％活性剂比90％基质物质。进一步优选的1:5至5:1的混合物且甚至更优选为1:2至2:1的混合物。

上述％-值对于作为聚乙氧基化的乳化剂或表面活性剂的聚乙氧基化的蓖麻油是尤其优选的。

可以将每mm²待涂覆瓣膜成形术导管球囊的表面0.1μg至250μg的顶层涂层的量施加至瓣膜成形术导管球囊的活性剂涂层上，而至多20μg/mm²的形成顶层涂层的化合物的量足以实现所需的至少一种活性剂至血管壁组织的有效的转移。优选地每mm²球囊表面形成顶层涂层的化合物的量为1.0μg/mm²至15.0μg/mm²、更优选1.5μg/mm²至10.0μg/mm²、仍然更优选2.0μg/mm²至5.0μg/mm²、且最优选2.5μg/mm²至3.5μg/mm²。

可以将每mm²待涂覆瓣膜成形术导管球囊的表面0.1μg至50μg的另外的添加剂的量施加至瓣膜成形术导管球囊的表面上。优选每mm²球囊表面至少一种另外的添加剂、如虫胶的量为0.2μg/mm²至10.0μg/mm²、更优选0.5μg/mm²至8.0μg/mm²、仍然更优选为1.0μg/mm²至5.0μg/mm²、且最优选为1.5μg/mm²至3.5μg/mm²。

此外,瓣膜成形术导管球囊可以在其扩张(膨胀)或紧缩状态下涂覆。根据本发明,瓣膜成形术导管球囊不必完全涂覆。瓣膜成形术导管球囊的部分涂层或将某些纹理元件部分负载到瓣膜成形术导管球囊的表面上可以是足够的

简言之，一个适合的使用涂覆设备的涂覆方法包括以下步骤:

A)提供未涂覆的瓣膜成形术导管球囊；

B)将球囊置于水平的位置或倾至适合的程度；

C)提供活性剂的溶液；

D)提供顶层涂层的溶液；

E)将涂覆设备安装到位以将用于活性剂的溶液和用于顶层涂层的溶液转移至瓣膜成形术导管球囊的表面上

F)施加相应的溶液

G)干燥涂覆的瓣膜成形术导管球囊。

在步骤F)中，可依次施加不同的溶液，其中用于顶层涂层的溶液总在最后的步骤中施加，只然后接着进行最后的干燥步骤。

根据本发明，在上述涂覆方法中使用的活性剂溶液还可包含D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂和/或另外的添加剂、如虫胶。或者可提供另一种溶液，其包含D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的和任选的虫胶。所述溶液应当在含活性剂的溶液施加之前施加至球囊。

因此，本发明的涂覆方法可以任选地包含另外的步骤:

C1)提供D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂和任选的虫胶或聚乙二醇的溶液，

和

E1)将D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂的溶液施加至瓣膜成形术导管球囊。

步骤C1)在步骤C)后进行，且步骤E1)在步骤E)后进行。对于通过蘸浸进行的涂覆，将瓣膜成形术导管球囊浸入含用于底层涂层的溶液、活性剂溶液或用于顶层涂层的溶液的容器中。任选地可以在每个单一溶液施加后进行干燥步骤。

另一种使用涂覆设备的涂覆方法包括以下步骤:

A’)提供未涂覆的瓣膜成形术导管球囊；

B’)将球囊置于水平的位置或向上倾至适合的程度；

C’)提供用于底层涂层的溶液；

D’)提供活性剂的溶液；

E’)提供用于顶层涂层的溶液；

F’)将涂覆设备安装到位以将用于底层涂层的溶液、活性剂溶液和用于顶层涂层的溶液转移至瓣膜成形术导管球囊的表面上

G’)施加相应的溶液

H’)干燥涂覆的瓣膜成形术导管球囊。

本发明的涂覆方法可以任选地包含另外的步骤:

C’1)提供D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂和任选的虫胶或聚乙二醇的溶液，

和

F’1)将D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂的溶液施加至瓣膜成形术导管球囊。

步骤C’1)在步骤C’)后，且步骤F’1)在步骤F)后以这样的方式进行：将D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂整合至瓣膜成形术导管球囊底层之上的涂层中。或者，D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂可与活性剂溶液混合。顶层涂层总是没有活性剂和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和至少一种聚乙氧基化的表面活性剂或至少一种聚乙氧基化的乳化剂。这意味着必须制备至少两种不同的涂层溶液:一种有活性剂的溶液和一种用于顶层包衣或顶层的没有活性剂的溶液。

对于通过蘸浸的涂覆，将瓣膜成形术导管球囊浸入含用于底层涂层的溶液、活性剂溶液或用于顶层涂层的溶液的容器中。任选地可以在每个单一溶液施加后进行干燥步骤。

优选以活性剂的溶液渗透底层涂层的方式进行步骤F’。

干燥步骤G)和H’)可以在室温或在至多升高至50℃的温度并在大气压或在减压下至高真空进行。如上文所提及，干燥步骤G)和H’)也还可以在各层施加之后进行，这意味着还可能在活性剂溶液已经施加后进行干燥步骤。因此第一个干燥步骤优选在室温和大气压进行，而优选在所述方法最后的涂覆步骤之后，干燥步骤强度更大，即更长时间或使用真空或使用升高的温度。

根据本发明涂覆方法分别任选地包含另外的步骤H或I’):

H)或I’)对涂覆的瓣膜成形术导管球囊灭菌。

所述灭菌优选使用环氧乙烷进行。

本发明的涂覆的瓣膜成形术导管球囊优选适于治疗和预防在心脏瓣膜处的再狭窄(即在治疗过的瓣膜重新出现缩小)。

根据本发明涂覆的瓣膜成形术导管球囊优选为球囊导管的一个组分。因此一个优选的实施方案是球囊导管，其包含具有含至少一种活性剂的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊。因此本发明还涉及球囊导管，其具有根据本发明涂覆的瓣膜成形术导管球囊。本发明的球囊导管适于在心脏瓣膜的区域内预防或减少再狭窄。

以下附图和实施例阐述本发明的潜在的实施方案，而不将本发明的范围限制至所述的明确的实施例。

附图描述

图1:实施例7的研究设计和实验程序。

图2:3个测试DEB(实施例7)展开1小时后的平均的组织紫杉醇浓度。使用n＝4评价平均的活性剂浓度。

图3:时间相关的组3的平均组织活性剂浓度(实施例7)。数据源自n＝4(1、24和48小时)和n＝3(120小时)。

实施例

实施例1

提供瓣膜成形术导管球囊，其通过拖滴方法涂覆有聚乙氧基化的蓖麻油和紫杉醇在氯仿中的溶液，使得球囊表面的活性剂的最终浓度为4.0μg/mm²，且乳化剂的最终浓度为3.0μg/mm。将该瓣膜成形术导管球囊放置在室温干燥1小时。然后将顶层涂层的由75％聚乙烯醇单元和25％聚乙二醇单元组成的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物溶液施加于紫杉醇层上。将顶层涂层在50℃在低真空干燥。

实施例2

瓣膜成形术导管球囊通过移液管涂覆。开始时施加溶于乙醇中的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的底层涂层层，随后立即涂覆紫杉醇在乙醇的溶液和聚乙氧基化的脂肪醇类和聚乙氧基化的蓖麻油，从而使球囊表面紫杉醇的浓度为4.0μg/mm²，且聚乙氧基化的脂肪醇类和聚乙氧基化的蓖麻油的浓度为3.0μg/mm²。将该瓣膜成形术导管球囊放置在室温干燥1小时。然后，将由75％聚乙烯醇单元和25％聚乙二醇单元组成的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的溶液施加至紫杉醇的层。将顶层涂层在50℃在低真空干燥。

实施例3

仅在中间部分对瓣膜成形术导管球囊进行涂覆，所述中间部分由用于二尖瓣成形术的球囊的中心球囊部分组成。所述涂层由紫杉醇和聚乙氧基化的脂肪醇类和聚乙氧基化的蓖麻油组成，将其通过毛细管法施加。因此将紫杉醇和聚乙氧基化的脂肪醇类和聚乙氧基化的蓖麻油溶于乙醇中。紫杉醇的浓度为2μg/mm²，且聚乙氧基化的脂肪醇类和聚乙氧基化的蓖麻油的浓度为3.0μg/mm²。此外，由75％聚乙烯醇单元和25％聚乙二醇组成的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层施加于紫杉醇的层上。

实施例4

在第一个步骤优选用聚乙烯醇涂覆瓣膜成形术导管球囊，随后优选通过喷射法用聚乙烯、聚乙氧基化的脂肪醇类和聚乙氧基化的蓖麻油和雷帕霉素的粘稠的混合物涂覆。然后是由75％聚乙烯醇单元和25％聚乙二醇单元组成的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层的溶液。将该涂层在50℃在低真空干燥。

实施例5

提供瓣膜成形术导管球囊，其通过喷雾法涂覆有D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和紫杉醇在乙醇中的溶液，使得球囊表面紫杉醇的最终浓度为3.5μg/mm²，且乳化剂的最终浓度为2.0μg/mm²。将该瓣膜成形术导管球囊放置在室温干燥2小时。然后将由75％聚乙烯醇单元和25％聚乙二醇单元组成的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层的溶液施加于紫杉醇的层上。将该顶层涂层在50℃在低真空干燥过夜。

实施例6

提供瓣膜成形术导管球囊，其通过蘸浸法涂覆有聚乙氧基化的蓖麻油、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和紫杉醇在乙醇中的溶液，使得球囊表面的活性剂的最终浓度为2.5μg/mm²，且乳化剂混合物的最终浓度为5.0μg/mm²。将该瓣膜成形术导管球囊放置在室温干燥1小时。然后将由75％聚乙烯醇单元和25％聚乙二醇单元组成的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层的溶液施加于紫杉醇的层上。将该顶层涂层在室温干燥24小时。

实施例7:关于在健康兔模型中的6个不同的紫杉醇-洗脱球囊(称为DEB)的有效活性剂转移的原理论证研究

该研究在“Deutsches Herzzentrum München”–慕尼黑技术大学(TechnicalUniversity Munich)的诊所进行。得到了地区生物伦理委员会的适当批准。对组织内活性剂含量的基于HPLC-MS的分析在美国科罗拉多州大学ic42实验室进行。

评估了6个不同的具有以下涂层和载体基质的导管球囊：

设备1:紫杉醇-洗脱的球囊“组1”,3.0x20mm,3.0μg/mm²紫杉醇,0.5μg/mm²虫胶,2.5μg/mm² ELP(聚乙氧基化的蓖麻油)一起在一个层中

设备2:紫杉醇-洗脱的球囊“组2”,3.0x20mm,3.0μg/mm²紫杉醇,3.0μg/mm² ELP(聚乙氧基化的蓖麻油)一起在个层中，且3.0μg/mm²PVA-PEG作为顶层包衣

设备3:紫杉醇-洗脱的球囊“组3(称为DEB RESTORE)”,3.0x20mm,3.0μg/mm²紫杉醇,0.5μg/mm²虫胶,2.5μg/mm² ELP(聚乙氧基化的蓖麻油)和3.0μg/mm²PVA-PEG作为顶层包衣

设备4:紫杉醇-洗脱的球囊“组4”,3.0x20mm,3.0μg/mm²紫杉醇、3.0μg/mm² ELP(聚乙氧基化的蓖麻油)和3.0μg/mm²PEG(PEG平均分子量在11,000至12,000道尔顿的范围)作为顶层包衣

设备5:紫杉醇-洗脱的球囊“组5”,3.0x20mm,3.0μg/mm²紫杉醇和3.0μg/mm²PVA作为顶层包衣(PVA平均分子量在30,000道尔顿至35,000道尔顿的范围)

设备6:紫杉醇-洗脱的球囊“组6”,3.0x20mm,3.0μg/mm²紫杉醇及与之一起的3μg/mm² ELP(聚乙氧基化的蓖麻油)

动脉组织的分析时间点安排在1小时、24小时、48小时和120小时。

研究设计:

将总计47个DEB应用于24只健康的新西兰白兔(参见表3)。为此，用丙泊酚麻醉所述动物，并通过重复推注芬太尼来保证术内镇痛。向动物插管、机械通气并始终对其进行控制以监测生命体征(脉搏血氧测定法和二氧化碳描记术)。通过i.v施用500IU肝素和40mg阿司匹林来实现抗凝。进入动脉是通过切开颈总动脉实现的。在透视导向下使Swan Ganz导管经主动脉弓前进至刚好在腹主动脉的髂总动脉的分叉部之前，获得最初的血管造影照片。然后将导线置于髂外动脉中。用单个球囊膨胀[3,0x10mm大小的球囊(BiotronikSE&Co.KG)，在额定压力(7atm)保持30秒]在髂外动脉的中间部分内进行导线引导的球囊损伤(POBA)，来诱导动脉损伤并促进活性剂吸收到健康动脉的血管壁内。然后，放置DEB(3,0x20mm)，其覆盖所诱导损伤的全长。使所述DEB在额定压力(6atm)膨胀60秒。对每个时间点和组，使用以上解释的技术将4个DEB双侧应用于2只兔子的髂动脉中。在该操作后五分钟，进行最终的血管造影照片。为了确定具有有效的向动脉组织递送活性剂的能力的DEB，在应用DEB后1小时评价了所有DEB组。然后，对显示最有前景的组织活性剂含量的DEB(组3,DEB-RESTORE)在DEB膨胀24小时、48小时和120小时后再进行分析。在术后，活体研究期的动物(时间点48和120小时)每日一次口服40mg阿司匹林来抗凝，直至研究结束。

表1:植入方案

将24只动物分配到该研究中。在应用所有的测试DEB后1小时，分析首批18只动物的动脉组织活性剂含量。将剩余的6只动物分配至组3，并在24、48和120小时后进行分析。在应用DEB前，损伤髂外动脉，其是通过使血管成形术球囊导管(Biotronik SE&Co.KG,3.0x10mm,7atm膨胀压力)在所述动脉的中部内膨胀达30秒得到的。

对于研究终点而言，使动物在各个时间点被麻醉，稍后过量注射戊巴比妥使其安乐死。1小时组的动物保持麻醉，直至研究终点和采集组织。安乐死后，切开腹部，暴露腹主动脉和后腔静脉(caudal vena cava)并接入动脉套管。然后用500ml肝素化的Ringers溶液经由该动脉套管连续冲洗所述血管，直至血液清除。然后将经处理的髂外动脉小心地切开、移出并在液氮中快速冷冻。在应用DEB后1小时，将18只动物安乐死，包括所有指定的治疗组(每组n＝4条动脉)，而组3剩余的6只动物在球囊膨胀(对24和48小时时间点而言n＝4条动脉；对120小时时间点而言n＝3条动脉)24小时、48小时和5天后安乐死。将经处理的髂动脉在-70℃储存，直至在干冰上装运至分析实验室。将移出的经处理的血管称重、匀化，并测定未稀释的匀浆以得到紫杉醇含量。在所有时间点，所有批次样品(第一批＝测试DEB的1小时样品；第二批＝组3的24、48和120小时样品，DEB-RESTORE)被清楚地识别，并使用相同的提取方法在同一天处置。显示高于检测范围的紫杉醇含量的样品被1:100和1:500稀释，并重复测定。

结果：

所有的动物在所述操作下存活，没有毒性征兆。在应用DEB后没有发现不良作用，DEB膨胀后的血管造影术显示有效力的血管且没有血管壁剥离的征兆。在血管移出时，肉眼未见血管创伤或剥离的征兆。显著的是，动物8_12A(24小时组3)和动物9_12和10_12(均为48小时组3的动物)的血管显示1-2mm长的白色沉积物位于所述动脉的腹侧。该现象在1小时和120小时组没有观察到。该研究的活体研究期的动物(24、48和120小时组3)显示经处理的腿的血液灌流没有变化，其通过每日对股动脉脉搏进行触诊和检查脚趾的缺氧征兆而被临床评价。

基于HPLC的组织活性剂浓度的分析揭示了，DEB组1显示在应用DEB后1小时在所述动脉壁中的活性剂的浓度为5.19±3.95ng活性剂/mg组织(n＝4条动脉)。所述组织浓度在1至10ng/mg的范围。

经分析组6的在应用DEB后1小时在所述动脉壁中的平均组织活性剂浓度是10.72±11.24ng活性剂/mg组织(n＝4条动脉)。所述组织浓度的范围为4至27ng/mg。

在球囊膨胀后1小时，组3显示了在所述动脉组织内的高量的活性剂，其由303.29±326.98ng活性剂/mg组织(n＝4条动脉)的平均紫杉醇浓度所表示。值得注意的是，所述动脉壁吸收的活性剂存在大的差异性，其范围为2至>700ng/mg组织。在稍后的时间点对动脉活性剂浓度的分析显示，在直至120小时(如同最后一个分析时间点)时仍能观察到高浓度的活性剂。

在组3应用后24小时，紫杉醇的平均组织浓度是302.65±391.71ng活性剂/mg组织(n＝4条动脉)。在48小时，在所述4条被分析的血管中，组织活性剂浓度升高直至961.94±226.54ng活性剂/mg组织的平均值被标明。在最后一个分析时间点120小时，平均活性剂浓度(674.26±1158.78ng活性剂/mg组织)有轻微降低。然而，在被处理的血管之间的组织活性剂浓度仍有强的差异性，范围为4至>2000ng/mg(n＝3动脉)。

表2:平均活性剂组织浓度(ng活性剂/mg组织)

当采用健康动物模型时，在活性剂吸收方面所观察到的偏离在所预测的范围内，因为在健康血管中的活性剂吸收主要依赖于应用DEB前的组织损伤程度。在一种情况下(组3，球囊号5，24小时时间点)，所标明的低的活性剂吸收可通过提取保护套管期间紫杉醇涂层的损失来解释。

在测试设备中，组3达到了显著的紫杉醇浓度，之前已证明其有效降低新生内膜生长(在同期的药物洗脱球囊设备中)(Unverdorben等,Circ 2009；Joner等,Thromb Haemost2011)。

所以，在应用后，进一步分析了组3的药代动力学特性直至120小时(5天)。该设备的应用显示是安全的，因为在随访直至5天时没有血管壁剥离或微动脉瘤的证据，且动物也没有显示被处理的腿有不良灌注的征兆，表明不存在栓塞。根据本研究的发现，在最初的24小时，在动脉组织内，有快速的活性剂紫杉醇的吸收。值得注意的是，组织浓度在DEB-RESTORE应用后的24和48小时内进一步增加，其提供了关于当应用于健康动脉中时组3的延迟的活性剂吸收能力的证据。这被认为是同期药物洗脱球囊的有利的效果，因为在血管壁内的延长的生物利用度是提高的抗增殖潜能的标志。

结论：

该原理论证研究证明，所测试的设备中，包含顶层涂层的本发明的球囊(组3)允许治疗活性剂浓度在动脉壁内累积至少5天，在应用48小时后达到组织累积峰值。

Claims (11)

1.瓣膜成形术导管球囊，其具有含至少一种活性剂和聚乙氧基化的蓖麻油的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层。

2.根据权利要求1的瓣膜成形术导管球囊，其中所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物由75％聚乙烯醇单元和25％聚乙二醇单元组成。

3.根据权利要求1的瓣膜成形术导管球囊，其中所述聚乙氧基化的蓖麻油是通过以1:35的摩尔比将蓖麻油与环氧乙烷反应而制备的。

4.根据权利要求1的瓣膜成形术导管球囊，其中进一步纯化所述聚乙氧基化的蓖麻油以除去钾离子和游离脂肪酸。

5.根据权利要求1的瓣膜成形术导管球囊，其中所述至少一种活性剂为抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、抗炎剂、抗再狭窄剂和/或抗血栓剂。

6.根据权利要求5的瓣膜成形术导管球囊，其中所述至少一种抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、抗炎剂、抗再狭窄剂和/或抗血栓剂选自:

阿昔单抗、阿西美辛、乙酰基维司米通B、阿柔比星、腺苷蛋氨酸、阿霉素、七叶皂苷、阿夫罗摩辛、阿卡加林、阿地白介素、胺碘酮、胺鲁米特、安吖啶、阿那白滞素、阿那曲唑、白头翁素、抗真菌剂、抗血栓药、毒毛旋花甙元、阿加曲班、马兜铃酸内酰胺-AII、马兜铃酸、子囊霉素、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿托伐他汀、金诺芬、咪唑硫嘌呤、阿奇霉素、浆果素、巴佛洛霉素、巴利昔单抗、苯达莫司汀、苯佐卡因、小檗碱、白桦脂醇、白桦脂酸、白果酚、双帕司诺定、博来霉素、康普瑞汀、乳香酸和其衍生物、鸦胆子酚A、B和C、落地生根毒素A、白消安、抗凝血酶、比伐卢定、钙粘附素、喜树碱、卡培他滨、邻氨甲酰基苯氧乙酸、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、千金藤素、西立伐他汀、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、苯丁酸氮芥、磷酸氯喹、毒芹素、环丙沙星、顺铂、克拉屈滨、克拉霉素、秋水仙碱、吉他霉素、香豆定、C型利钠肽、柘树异黄酮A、姜黄素、环磷酰胺、环孢素A、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达利珠单抗、更生霉素、胺苯砜、柔红霉素、双氯芬酸、1,11-二甲氧基铁屎米-6-酮、多西他赛、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、红霉素、雌莫司汀、依托泊苷、非格司亭、氟伯斯汀、氟伐他汀、氟达拉滨、氟达拉滨-5′-磷酸二氢盐、氟尿嘧啶、多叶霉素、磷雌酚、吉西他宾、加拉吉纳苷、银杏酚、银杏酸、糖苷1a,4-羟基氧环磷酰胺、伊达比星、异环磷酰胺、交沙霉素、拉帕醇、洛莫司汀、洛伐他汀、美法仑、麦迪霉素、米托蒽醌、尼莫司汀、匹伐他汀、普伐他汀、丙卡巴肼、丝裂霉素、氨甲蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、奥沙利铂、伊立替康、拓扑替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、培门冬酶、依西美坦、雷曲唑、福美坦、霉酚酸酯、β-拉帕醌、鬼臼酸2-乙基酰肼、莫拉司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、来格司亭、聚乙二醇、选凝素、细胞分裂素抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、血管抑肽、抑制肌细胞增殖的单克隆抗体、bFGF拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪素、一氧化氮供体、季戊四醇四硝酸酯和斯德酮亚胺、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬、星形孢菌素、β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、甲羟孕酮、环戊丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾叶香茶菜丙素和其它用于癌症疗法的类萜、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂、紫杉醇及其衍生物、6-α-羟基-紫杉醇、泰索帝、莫非布宗、氯那唑酸、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、青霉胺、羟基氯喹、金硫丁二钠、奥沙西罗、β-谷甾醇、麦替卡因、聚多卡醇、诺香草胺、左薄荷脑、玫瑰树碱、秋水仙胺、细胞松驰素A-E、印丹诺辛、诺考达唑、杆菌肽、玻璃粘连蛋白受体拮抗剂、氮卓斯汀、鸟苷酸环化酶刺激剂、金属蛋白酶-1和金属蛋白酶-2的组织抑制剂、游离核酸、并入病毒传播者中的核酸、脱氧核糖核酸和核糖核酸片段、纤溶酶原活化因子抑制剂-1、纤溶酶原活化因子抑制剂-2、反义寡核苷酸、血管内皮生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子1、抗生素群组中的活性剂、头孢羟胺苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢噻肟、妥布霉素、庆大霉素、青霉素、双氯西林、苯唑西林、磺胺、甲硝唑、依诺肝素、肝素、水蛭素、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶、血管扩张剂、双嘧达莫、曲匹地尔、硝普盐、血小板来源的生长因子拮抗剂、三唑并嘧啶、色拉敏、乙酰胆碱酯酶抑制剂、卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫蛋白酶抑制剂、前列环素、伐哌前列素、干扰素α、干扰素β和干扰素γ、组胺拮抗剂、血清素阻断剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调控剂、卤夫酮、硝苯地平、生育酚、曲尼司特、吗多明、茶多酚、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、来氟米特、依那西普、柳氮磺吡啶、四环素、曲安西龙、突变霉素、普鲁卡因胺、视黄酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、天然和合成得到的类固醇，非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松、抗病毒剂、阿昔洛韦、更昔洛韦、齐多夫定、克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原虫剂、氯喹、甲氟喹、奎宁、天然类萜、海马钙蛋白、玉蕊醇-C21-当归酸酯、防风草内酯、4,7-氧基环防风草酸、类酒神菊素B1、B2、B3和B7、土贝母苷、抗痢鸦胆子苷C、鸦胆子苷N和P、异脱氧地胆草素、白花地胆草素A和B、姜花素A、B、C和D、熊果酸、西皮他可酸A、异-德国鸢尾醛、变叶美登木醇、香茶菜戊素A、香茶菜甲素和香茶菜乙素、长管香茶菜素B、黄花香茶菜丙素、卡米宝素、总序香茶菜A和B、13,18-脱氢-6-α-千里光酰氧基查普林、红豆杉素A和B、瑞吉罗尔、雷公藤甲素、磁麻苷、原白头翁素、氯化车立布素、千斤藤素A和B、二氢两面针碱、氯化两面针碱、12-β-羟基孕二烯-3,20-二酮、土木香灵、大尾摇碱、大尾摇碱-N-氧化物、毛果天芥菜碱、桦褐孔菌醇、鬼臼毒素、爵床脂素A和B、拉瑞汀、野桐碱、野桐色原烷醇、异丁酰基野桐色原烷醇、地钱A、美登素、莱克瑞欣、玛吉汀、水鬼蕉碱、氧化黄心树宁碱、杠柳苷A、脱氧普梭草素、九节木素、蓖麻毒素A、血根碱、曼乌小麦酸、甲基珍珠梅苷、芸香科的色酮、斯替左普林、二氢乌撒巴任辛、羟基乌撒巴林、马线子碱五胺、马线子碱普林、乌撒巴林、乌撒巴任辛、鹅掌楸碱、西瑞香素、落叶松脂醇、甲氧基落叶松脂醇、丁香脂素、西罗莫司、雷帕霉素衍生物、biolimus A9、吡美莫司、依维莫司、myolimus、novolimus、地磷莫司、坦罗莫司、唑罗莫司、他克莫司、法舒地尔、埃坡霉素、生长抑素、罗红霉素、醋竹桃霉素、辛伐他汀、罗苏伐他汀、长春花碱、长春新碱、长春地辛、替尼泊苷、长春瑞宾、曲磷胺、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、维甲酸、螺旋霉素、伞形花内酯、脱乙酰基维司米通A、维司米通A和B、泽渥萜。

7.根据权利要求5的瓣膜成形术导管球囊，其中所述至少一种活性剂选自以下:

紫杉醇和紫杉醇衍生物、紫杉烷类、多西他赛、西罗莫司、西罗莫司衍生物、biolimusA9、吡美莫司、依维莫司、myolimus、novolimus、地磷莫司、坦罗莫司、唑罗莫司、他克莫司、法舒地尔和埃博霉素。

8.根据权利要求1至7中任何一项的瓣膜成形术导管球囊，其中所述涂层还另外包含虫胶。

9.根据权利要求1至7中任何一项的瓣膜成形术导管球囊，其中所述涂层还包含在所述导管球囊上的由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和/或虫胶组成的底层涂层。

10.球囊导管，其包含根据权利要求1的瓣膜成形术导管球囊。

11.根据权利要求10的球囊导管，其适用于在心脏瓣膜处预防或减少再狭窄。