CN104623350A - 治疗上呼吸道感染的药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种治疗上呼吸道感染的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：竹沥30～60份、金银花5～15份、鱼腥草15～25份、甘草2～10份。本发明将各味药联合使用后，发挥了协同增效作用，其药效活性显著提高，为临床用药提供了新的选择。

Description

治疗上呼吸道感染的药物组合物

技术领域

本发明提供了治疗上呼吸道感染的药物组合物。

背景技术

急性上呼吸道感染(AURI)是小儿最常见的感染性疾病，尤其在5岁以前，其发病率为60％，占儿科疾病的首位，四季均发，简称上感，俗称感冒，常诊断为急性鼻咽炎、急性咽炎、急性扁桃体炎。临床可表现为鼻塞、喷嚏、流涕、干咳、咽痛、发热等。呼吸道急性炎症有90％以上是由各种呼吸道病毒引起，常见的病毒为鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、冠状病毒、单纯疙疹病毒、EB病毒等。其次为支原体感染，流行年发病率为非流行年的3-5倍。细菌亦可引起上呼吸道感染，且多为继发感染，以链球菌最为常见。婴幼儿由于上呼吸道的解剖特点和免疫特点易患上呼吸道感染。营养不良、拘楼病、护理不当、环境因素等均可诱发该病。小儿呼吸道炎症易向临近组织扩散，部分引起并发症可迁延不愈。

西医一般选用抗生素或抗病毒药物治疗病原体感染，止痛剂缓解肌肉痛、关节痛甚至全身酸痛的症状。抗组胺药用于治疗流涕和喷嚏，β受体激动剂用于缓解喘息、咳嗽等症状。其中抗生素的使用最为频繁。由于长期以来使用抗生素频率最高、数量最多，又因为缺乏特异性的抗病毒药物，因此目前存在着严重抗生素滥用现象，以致近年来病源微生物的耐药性给感染性疾病的控制带来了现存的和潜在的危机。部分抗菌药给患者带来了多系统脏器的不良反应，亦有部分带来过敏反应，儿童更是不能经受抗生素的毒副作用。

中医学认为小儿上呼吸道感染后咳嗽属于小儿外感咳嗽的范畴,往往因受凉或体弱削弱了上呼吸道的生理性防御机能川所致,多发病于寒冷季节、气候突变之时或过度劳累之后,为临床常见病和多发病。若反复发作或迁延不愈则可演变成慢性咳嗽。中医药依据其整体观念及辨证论治的细想治疗小儿外感咳嗽,在临床上收到了良好的疗效。中医临证思维，方证相应、标本兼治，扶正驱邪的治疗体系是减少小儿反复上呼吸道感染的基本条件，也是防治上呼吸道感染重要的，不可或缺的重要保障。

竹沥是竹子经加工后提取的汁液。性味甘寒，能清心肺胃之火，有豁痰润燥、定惊之效。主要用于治中风痰迷，肺热痰壅，惊风，癫痫，壮热烦渴，子烦，破伤风。清热化痰：主治痰热咳嗽，痰黄粘稠；亦可用于痰热蒙蔽清窍；痰热中风，舌强偏瘫；小儿惊风，四肢抽搐，常配清热化痰，息风定惊药。现代研究证明，竹沥中富含木质素、多糖、氨基酸、维生素B以及多种矿物质和微量元素，具有镇静止咳，清热解毒、延缓衰老等功效，临床常用于上呼吸道感染的治疗。

金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾或带初开的花，性味甘、寒，入肺、胃、心经，具有清热解毒、凉血等功效，主要用于热毒疮痈，具有解毒散痈，还可以清肿明目、疏风散寒。是治疗感冒、咽喉炎、口腔炎及某些皮肤病的良药。现代药理学分析研究发现，金银花含有环己六醇、木樨草黄素、肌醇、皂甙、鞣酸等生化成分，还含有大量还原基因。对葡萄球菌、溶血性链球菌、伤寒杆菌、结核杆菌、肺炎球菌等分泌的毒素有较强的抑制作用。

鱼腥草为三白草科植物蕺菜Houttuynia cordata Thunb.的新鲜全草或干燥地上部分，性微寒，味苦；归肺经、膀胱、大肠经。具有清热解毒；排脓消痈；利尿通淋等功效，用于治疗肺痈吐脓、痰热喘咳等疾病。药理研究表明，鱼腥草对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌、伤寒杆菌、钩端螺旋体等均有较强抑制作用；对多种病毒，尤其是流感病毒FM亚洲甲型病毒有抑制作用。

甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhizainflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎，性甘、平。归心、肺、脾、胃经。具有补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和药性等功效。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多等症。药理研究表明，甘草中的甘草酸具有抗炎、抗病毒，和保肝解毒及增强免疫功能等作用。由于甘草酸有糖皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。

发明内容

本发明的目的在于提供治疗上呼吸道感染的药物组合物。

本发明提供了一种治疗上呼吸道感染的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

竹沥30～60份、金银花5～15份、鱼腥草15～25份、甘草2～10份。

进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

竹沥35～41份、金银花12～18份、鱼腥草12～18份、甘草6～10份。

优选地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

竹沥38份、金银花15份、鱼腥草15份、甘草8份。

其中，所述制剂为口服制剂。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

取除竹沥外的其他原药材的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物，加上竹沥和药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

进一步地，具体操作如下：取金银花、鱼腥草、甘草，加水煎煮，取水煎提取物与竹沥混合后，加入药学上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗上呼吸道感染的药物中的用途。

进一步地，所述上呼吸道感染是由致病菌引起的感染。

更进一步地，所述致病菌为革兰氏阴性菌。

更进一步地，所述致病菌为铜绿假单胞菌。

本发明还提供了上述药物组合物在制备抗细菌感染的药物中的用途。

进一步地，所述细菌为革兰氏阴性菌。

更进一步地，所述细菌为铜绿假单胞菌。

本发明将各味药联合使用后，发挥了协同增效作用，其药效活性显著提高，为临床用药提供了新的选择。

附图说明

图1各实验组小鼠死亡保护率(注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与阳性组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01。)

图2各实验组小鼠铜绿假单胞菌数量(注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与阳性组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01。)

图3各实验组小鼠上呼吸道病理损伤指数(注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与阳性组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01。)

图4各实验组小鼠耳廓肿胀抑制率(注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与阳性组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01。)

图5各实验组小鼠腹腔通透抑制率(注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与阳性组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01。)

具体实施方式

实施例1片剂

【制法】

取处方量金银花和鱼腥草，加水浸泡30min后，用水蒸气蒸馏2小时，收集挥发油，水煎液过滤，减压浓缩至相对密度为1.2～1.6的浸膏；甘草加水煎煮3次，每次1小时，水煎液过滤，减压浓缩至相对密度为1.2～1.6的浸膏；合并以上两种浸膏，混匀，60℃减压干燥，粉碎，加入辅料，混匀，过80目筛。将处方量的竹沥减压浓缩至80～100g，加入以上混合过筛的粉末中，混合均匀，制成软材，16目网制粒；60℃干燥后整粒，喷入挥发油，混匀，密闭2小时，加入硬脂酸镁5g，混匀，压成1000片，包衣即得。

实施例2胶囊

【制法】

取处方量金银花和鱼腥草，加水浸泡30min后，用水蒸气蒸馏2小时，收集挥发油，水煎液过滤，减压浓缩至相对密度为1.2～1.6的浸膏；甘草加水煎煮3次，每次1小时，水煎液过滤，减压浓缩至相对密度为1.2～1.6的浸膏；合并以上两种浸膏，混匀，60℃减压干燥，粉碎，加入辅料，混匀，过80目筛。将处方量的竹沥减压浓缩至80～100g，加入以上混合过筛的粉末中，混合均匀，制成软材，16目网制粒；60℃干燥后整粒，喷入挥发油，混匀，密闭2小时，加入硬脂酸镁5g，混匀，装胶囊，制成1000粒。

实施例3软胶囊

【制法】

取处方量金银花和鱼腥草，加水浸泡30min后，用水蒸气蒸馏2小时，收集挥发油，水煎液过滤，加入处方量的竹沥，混匀，减压浓缩至相对密度为1.2～1.6的浸膏；甘草加水煎煮3次，每次1小时，水煎液过滤，减压浓缩至相对密度为1.2～1.6的浸膏；合并以上两种浸膏，混匀，60℃减压干燥，粉碎，将浸膏粉、挥发油加入处方量的大豆油，混匀，制成1000粒软胶囊。

实施例4口服液

【制法】取处方量金银花和鱼腥草，加水浸泡30min后，用水蒸气蒸馏2小时，收集蒸馏液，加入竹沥液中混合均匀；水煎液过滤，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，甘草加水煎煮3次，每次1小时，过滤，合并提取液，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，合并浓缩液，0～5℃冷藏12～24小时，过滤澄清，加入含有挥发油的竹沥液、麦芽糖醇、苯甲酸钠混匀，加水至10000ml，过滤，灌装成1000瓶口服液，灭菌即得。

实施例5糖浆

【制法】

取处方量金银花和鱼腥草，加水浸泡30min后，用水蒸气蒸馏2小时，收集蒸馏液，加入竹沥液中混合均匀；水煎液过滤，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，甘草加水煎煮3次，每次1小时，过滤，合并提取液，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，合并浓缩液，0～5℃冷藏12～24小时，过滤澄清，加入含有挥发油的竹沥液、蔗糖、山梨酸混匀，加水至10000ml，过滤，灌装成1000瓶，即得。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

试验例1

1.组方依据

依据中医药的理论指导和长期临床实践，本方由竹沥、金银花、鱼腥草和甘草组成治疗急性上呼吸道感染的基本方药。

本研究对治疗急性上呼吸道感染基本方的组方依据和剂量筛选进行药效研究。以临床经验为基础，以药效实验为手段，拟定出由竹沥、金银花、鱼腥草和甘草药味组成的中药治疗急性上呼吸道感染的基本方药，再依据药品标准法典《中华人民共和国药典》及部分药材的地方标准，确定复方中处方的剂量。本研究在正交实验设计中，以2010版《中国药典》中的最低剂量和最高剂量作为因素水平，以抗急性上呼吸道感染为主要观察指标，观察不同配比和不同剂量的中药复方对流感病毒引起的急性上呼吸道感染小鼠病毒滴度和肺部炎症的影响，筛选出最优组方与最佳配比关系，为急性上呼吸道感染的中药治疗奠定基础。

2实验材料

2.1药材

(1)鲜竹沥。

(2)金银花药材饮片。

(3)鱼腥草药材饮片

(4)甘草药材饮片。

2.2阳性药：利巴韦林片、糖皮质激素。

2.3细菌株：铜绿假单胞菌。

2.4实验动物 SPF级KM小鼠。

2.5实验仪器

(1)超净工作台；(2)恒温培养箱；(3)微量振荡混合仪；(4)离心机；(4)CP-124S电子天平；(5)多功能酶标仪；(6)微量进样针。

3统计方法

采用SPSS17.0软件进行统计分析，数据以均数±标准差表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’sT2检验。

4实验方法

4.1药物组对

为全面有效地对初选方剂进行最佳药物配伍和最佳剂量配比关系的筛选，并尽量减少试验次数，本试验采用均匀设计法进行分组设计。本方由4种中药组成，根据药物属性和经验剂量关系，均取相同剂量，设计9个水平，实验采用U9(94)均匀设计表进行安排，同时另设正常组、模型组和阳性药物组。各剂量配比组药物的具体比例关系见表1。

表1 U9(9⁴)均匀设计表

表中每行为4种药物的具体剂量配比关系，9组剂量配比关系各药剂量之和均不相同，为了排除量效关系对药效的干扰，在保持各组药物配比关系不变的前提下，将各组实际生药量调整到相同剂量。通过9组剂量配比关系的比较研究，确认药效最佳的剂量配比组。这样，在初步确定处方最佳配伍关系的同时，也明确了最佳剂量配比关系。

4.2药物的制备方法

将表2中1～9组除竹沥外的药材，加入适当体积的水煎煮3次，过滤，收集滤液，然后分别按各实验组竹沥的量加入混匀，提取样品分别标注提取物1～9。

4.3药效筛选

4.3.1对铜绿假单胞菌诱导的呼吸道感染治疗作用比较

4.3.1.1实验分组

取KM小鼠240只，SPF级，体重18-22g，雌雄各半，随机分为正常组、模型组、阳性组、提取物1～9组，每组20只。

4.3.1.2给药与感染

各实验组于小鼠病毒感染前7d开始以0.2ml/10g体重灌胃给药，每天1次，连续7d。末次给药后当天开始，各实验组小鼠采用滴鼻方式由鼻孔滴入铜绿假单胞菌诱导呼吸道感染，造模后继续给药7天。观测：动物感染后发病症状，记录感染后14d内小鼠死亡数，计算死亡保护率；实验结束后，剖取咽喉部组织，测定铜绿假单胞菌数量；并对该部分组织做病理形态学检测，观察其炎症情况。

4.3.1.3实验结果

4.3.1.3.1各实验组小鼠死亡保护率比较结果见图1。

由图1可知，与正常组比较，模型组小鼠死亡率极显著增大(P<0.01)；与模型组比较，提取物1～2、4～9组小鼠死亡率均有显著减小(P<0.05)，而提取物3组小鼠死亡率有极显著性减小(P<0.01)，与阳性组比较，提取物3组小鼠死亡率也有显著性减小(P<0.05)，其余各组与阳性组比较无统计学意义，表明提取物3组治疗效果优于其余提取物。

4.3.1.3.2各实验组小鼠铜绿假单胞菌数量比较结果见图2。

由图2可知，与正常组比较，模型组小鼠铜绿假单胞菌数量极显著增大(P<0.01)；与模型组比较，提取物1～2、4～9组小鼠铜绿假单胞菌数量均有显著减小(P<0.05)，而提取物3组小鼠铜绿假单胞菌数量有极显著性减小(P<0.01)，与阳性组比较，提取物3组小鼠铜绿假单胞菌数量也有显著性减小(P<0.05)，其余各组与阳性组比较无统计学意义，表明提取物3组治疗效果优于其余提取物。

4.3.1.3.3各实验组小鼠上呼吸道病理损伤指数比较结果见图3。

由图3可知，与正常组比较，模型组小鼠上呼吸道病理损伤指数极显著增大(P<0.01)；与模型组比较，提取物1～2、4～9组小鼠上呼吸道病理损伤指数均有显著减小(P<0.05)，而提取物3组小鼠上呼吸道病理损伤指数有极显著性减小(P<0.01)，与阳性组比较，提取物3组小鼠上呼吸道病理损伤指数也有显著性减小(P<0.05)，其余各组与阳性组比较无统计学意义，表明提取物3组治疗效果优于其余提取物。

4.3.2抗炎实验

4.3.2.1对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

(1)分组及给药：取KM小鼠120只，SPF级，体重18-22g，雌雄各半，随机分为正常组、模型组、阳性组、提取物1～9组，每组10只，各实验组小鼠自实验当天开始给药，连续5天。

(2)致炎：第5日给药后60min，用微量注射器吸取二甲苯30μl均匀涂布于小鼠右耳两面引起炎症。致炎60min后处死小鼠，剪下左右两侧耳廓，用直径8mm的打孔器分别在左右两耳廓的相同部位打下圆形耳片，精密称取两耳片重量。以左耳片重量减去右耳片重量的差值(mg)作为炎症肿胀度。

(3)肿胀度和炎症抑制百分率计算公式：

肿胀度(mg)＝右耳重量－左耳重量

抑制率(％)＝(正常组肿胀度－给药组肿胀度)/正常组肿胀度×100％

4.3.2.2对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响

(1)分组及给药：取KM小鼠120只，SPF级，体重18-22g，雌雄各半，随机分为正常组、模型组、阳性组、提取物1～9组，每组10只，各实验组小鼠自实验当天开始给药，连续5天。

(2)致炎：末次给药后60min，小鼠均静脉注射0.5％伊文思蓝生理盐水溶液0.1ml/10g体重，随即腹腔注射0.75％醋酸溶液0.2ml/只。20min后脱颈椎处死小鼠，剪开腹部皮肤，腹腔注射6ml生理盐水(分4次)洗涤腹腔，轻揉腹部，使之混匀，吸出腹内液体，3000r·min^-1离心15min。取上清液于590nm比色测吸收值(OD值)。

(3)炎症抑制百分率(％)计算公式：

炎症抑制率(％)＝[(空白对照组OD值-给药组OD值)/空白对照组OD值]×100％

4.3.2.3实验结果分别见图4、5。

由图4和图5可知，与正常组比较，模型组小鼠耳廓肿胀率和腹腔通透率均有极显著增大(P<0.01)；与模型组比较，提取物1～9组小鼠耳廓肿胀率和腹腔通透率均有极显著性减小(P<0.01)，与阳性组比较，提取物3组小鼠耳廓肿胀率和腹腔通透率均有显著性减小(P<0.05)，其余各组与阳性组比较无统计学意义，表明提取物3组治疗效果优于其余提取物。

5实验结论

药理实验表明，本实验中9种不同配比的药材配方提取物对小鼠急性上呼吸道感染均有不同程度的治疗效果，其中以配比3治疗效果最佳，即竹沥:金银花:鱼腥草:甘草＝38:15:15:8比例配伍时，具有最佳抗急性上呼吸道感染作用。

Claims (10)

1.一种治疗上呼吸道感染的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

竹沥30～60份、金银花5～15份、鱼腥草15～25份、甘草2～10份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

竹沥35～41份、金银花12～18份、鱼腥草12～18份、甘草6～10份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

竹沥38份、金银花15份、鱼腥草15份、甘草8份。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。

5.权利要求1～4任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

取除竹沥外的其他原药材的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物，加上竹沥和药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

6.权利要求1～4任意一项所述药物组合物在制备治疗上呼吸道感染的药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述上呼吸道感染是由致病菌引起的感染。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述致病菌为革兰氏阴性菌。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述致病菌为铜绿假单胞菌。

10.权利要求1～4任意一项所述药物组合物在制备抗细菌感染的药物中的用途；所述细菌为革兰氏阴性菌。