CN104610126A - 两种吲达帕胺药物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及两种新型吲达帕胺有机药物共晶及其制备方法。两种药物共晶均是以吲达帕胺为药物活性成分，分别以4,4-联吡啶BPY和4,4’-联吡啶-N,N’-二氧化物BPNO作为共晶前躯体。共晶的制备均使用了室温挥发法，在以BPY为共晶前驱体的体系中使用丙酮溶剂，在以BPNO为共晶前驱体的体系中使用乙醇和丙酮的混合溶剂。本发明共晶继承了吲达帕胺本身的药理活性，并对其溶解性、稳定性和生物利用度方面均有明显的改进。

Description

两种吲达帕胺药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及两种吲达帕胺药物共晶及其制备方法。
背景技术
近几十年内迅猛发展的超分子化学，是一门研究分子以非共价键相互作用形成结构稳定且具有特定功能的分子聚合体的功能体系科学。组成超分子化学的重要部分是分子识别和超分子自组装。而稍后一些时间发展的晶体工程学，也是一门研究通过分子间的弱相互作用和分子识别优化分子问相互作用力的强度、方向、对距离依赖关系等性质来降低整个晶体体系的自由能,从而得到稳定的晶体结构的科学。
由于晶体工程学、超分子合成化学的快速发展,通过自组装形成的一系列新型固体结晶形式，即药物共晶的发展也越来越多的被人们所关注。药物共晶是一种崭新的药物固体形态,在保留药物本身的药理性质的同时，达到了修饰药物的物理化学性质的目的，这一点为药物共晶在制药工业方面的应用提供了更为广阔的发展空间。药物共晶有两个优点:(1)非离子即中性分子组成药物共晶,因此药物共晶不仅包括酸、非离子化分子还包括碱。(2)存在大量可以形成药物共晶的分子并可以配合药物活性成分,包括:防腐剂、食品添加剂、维生素、其他的药物活性成分、药用辅料、氨基酸、矿物质和其他的活性分子等。
在不改变药物结构及本身的药理性质的情况下，形成的新晶体可以提高药物的稳定性、溶解性，改变其熔点、降低其引湿性，减缓其释放和溶出度，改善其机械性质、提高其生物利用度，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶。由于上述的优势，药物共晶已成为现阶段国际晶体工程学的研究前沿和焦点。此制备方法己经成功应用到利用药物活性成分和共晶前驱体来制备新型药。
在药物共晶中，药物活性成分和共晶前驱体一般通过一些非共价键分子间的作用力自组装形成共晶。在药物共晶领域中，最常见的非共价键作用力是氢键。此外，π-π堆积作用、卤键，盐键和范德华力等也可以作为药物共晶中的非共价键因素。由于以氢键为主的非共价键作用力可以形成多种超分子合成元，故同一种药物分子可以与不同的共晶前驱体在不同体系中形成多种多样的药物共晶。
上世纪八十年代，我国仿制了大批在国外已经上市的化学药物，并且在化学结构、纯度、制剂形式和质量标准方面几乎都达到了与国外产品一致的水平。
吲达帕胺是一种常见的磺胺类药物，具有利尿作用和钙拮抗作用，为一种新的强效、长效降压药。临床上还用于充血性心力衰竭时水钠潴留的治疗。其可能的降压机制机制包括以下几个方面：调节血管平滑肌细胞的钙内流；刺激前列腺素PGE2和前列腺素PGI2的合成；减低血管对血管加压胺的超敏感性，从而抑制血管收缩。
其药效信息如下：
(1)可通过阻滞钙内流而松弛血管平滑肌，使外周血管阻力下降，产生降压效应(而其利尿作用则不能解释降压作用，因出现降压作用时的剂量远远小于利尿作用的剂量)。
(2)本药降压时对心排血量、心率及心律影响小或无。长期用药很少影响肾小球滤过率或肾血流量。
(3)本药通过抑制远端肾小管皮质稀释段再吸收水和电解质而发挥利尿作用。
然而吲达帕胺几乎不溶于水，这也限制了其在人体中被吸收的程度。为了改善其溶解度，可以将其做成共晶的形式，使得药物的溶解性和被患者吸收的能力能进一步提升。
关于磺胺类药物的共晶，目前有一些比较成熟的报导。通过对这些报导的研究，并根据吲达帕胺药物的结构特点，可设计一系列增加溶解度的吲达帕胺共晶，使之能拥有更广阔的市场。
发明内容
本发明的目的旨在提供两种吲达帕胺药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行表征，对其性质进行测试。
本发明以吲达帕胺为药物活性成分(API)，并分别以4,4-联吡啶(BPY)和4,4-联吡啶-N,N'-二氧化物(BPNO)为共晶前驱体(CCF)，得到两种吲达帕胺的药物共晶。在以BPY为共晶前驱体的体系中使用丙酮溶剂，在以BPNO为共晶前驱体的体系中使用乙醇和丙酮的混合溶剂。共晶的制备均使用了室温挥发法。
本发明的药物活性成分吲达帕胺的化学名称是N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺。分子式为C16H16ClN3O3S。其结构式如式a所示。本发明中采用的共晶前驱体小分子为4,4-联吡啶(BPY)及4,4-联吡啶-N,N'-二氧化物(BPNO)，其结构式分别如式b和式c所示。
本发明所述的吲达帕胺药物共晶1，是以吲达帕胺为药物活性成分(API)，以4,4-联吡啶(BPY)为共晶前驱体(CCF)，其基本结构单元由一个吲达帕胺分子和一个4,4-联吡啶分子组成；吲达帕胺分子内的羰基氧作为氢键受体，与另一个吲达帕胺分子的亚氨基上的H原子成氢键，在Z方向形成一维的链状结构；两分子BPY作为桥连分子，通过吡啶环上的N原子与吲达帕胺上磺胺基的H原子形成氢键，在YZ平面内形成二维无限延伸的结构；此外，BPY分子之间在X方向上存在着π-π堆积作用，两个吡啶环之间的距离为通过BPY分子之间的π-π堆积作用从而形成三维的结构。
该药物共晶的空间群为单斜P2(1)/n，其轴长 轴角α＝89.95°～90.05°，β＝95.154°～95.244°，γ＝89.95°～90.75°。
本发明所述的吲达帕胺药物共晶2，是以吲达帕胺为药物活性成分(API)，以4,4-联吡啶-N,N'-二氧化物(BPNO)为共晶前驱体(CCF)，其基本结构单元由一个吲达帕胺分子和一个BPNO分子组成；吲达帕胺分子内的羰基氧作为氢键受体，与另一个吲达帕胺分子的亚氨基上的H原子成氢键，在Z方向形成一维的链状结构；两分子BPNO作为桥连分子，通过O原子与吲达帕胺上磺胺基的H原子形成氢键，在YZ平面内形成二维无限延伸的结构；此外，BPNO分子之间在X方向上存在着π-π堆积作用，两个吡啶环之间的距离为通过BPNO分子之间的π-π堆积作用从而形成三维的结构。
该药物共晶的空间群为三斜P-1，其轴长 轴角α＝88.50°～88.60°，β＝85.73°～85.83°，γ＝87.58°～87.66°。
本发明所述的吲达帕胺药物共晶1的制备方法是室温挥发法，具体步骤如下：
(1)将吲达帕胺、BPY和丙酮溶剂一并加入到透明反应容器中，吲达帕胺和BPY的质量比为1：0.5～1：2.5，反应体系中固体物的含量为10～20mg/mL；
(2)搅拌下室温反应1～5小时；
(3)搅拌停止后，反应容器在室温下放置2～5天，有无色透明块状晶体析出，即吲达帕胺药物共晶1。
本发明所述的吲达帕胺药物共晶2的制备方法也是室温挥发法，其步骤如下：
(1)将质量比1：0.5～1：2.5的吲达帕胺和BPNO、体积比1：4～4：1的乙醇和丙酮的混合溶剂一并加入到透明反应容器中，反应体系的固体物含量为10～20mg/mL；
(2)搅拌下室温反应1～5小时；
(3)搅拌停止后，反应容器在室温下放置2～5天，有无色透明块状晶体析出，即吲达帕胺药物共晶2。
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
1、单晶结构由Bruker APEX II Smart CCD X-射线单晶衍射仪测定；
2、XRD数据由日本Rigaku DMAX-2550X射线衍射仪收集，Cu-Kα()，管电压50kV，管电流200mA，扫描速度6°/min。
本发明制备的共晶，在保留了吲达帕胺原来的药理活性的基础上，对其溶解性、稳定性和生物利用度方面均有明显的改进。
附图说明：
图1：吲达帕胺药物共晶1结构示意图。
如图1所示，在吲达帕胺药物共晶1中，吲达帕胺分子内的羰基氧作为氢键受体，与另一个吲达帕胺分子的亚氨基上的H原子成氢键，在Z方向形成一维的链状结构；两分子BPY作为桥连分子，通过吡啶环上的N原子与吲达帕胺上磺胺基的H原子形成氢键，在YZ平面内形成二维无限延伸的结构；此外，BPY分子之间在X方向上存在着π-π堆积作用，两个吡啶环之间的距离为通过BPY分子之间的π-π堆积作用从而形成三维的结构。该药物分子结构属于单斜晶系，P2(1)/n空间群，其晶胞参数如下： α＝90.00°，β＝95.1940°，γ＝90.00°。
图2：吲达帕胺药物共晶2结构示意图。
如图1所示，在吲达帕胺药物共晶1中，吲达帕胺分子内的羰基氧作为氢键受体，与另一个吲达帕胺分子的亚氨基上的H原子成氢键，在Z方向形成一维的链状结构；两分子BPNO作为桥连分子，通过O原子与吲达帕胺上磺胺基的H原子形成氢键，在YZ平面内形成二维无限延伸的结构；此外，BPNO分子之间在X方向上存在着π-π堆积作用，两个吡啶环之间的距离为通过BPNO分子之间的π-π堆积作用从而形成三维的结构。该药物分子结构属于三斜晶系，P-1空间群，其晶胞参数如下：α＝88.531°，β＝85.749°，γ＝87.627°。
图3：吲达帕胺药物共晶1实验得到的与模拟得到的XRD谱图。
如图3所示，从吲达帕胺共晶1中可以看到在4.64°、10.52°、12.05°、12.32°、14.63°、15.20°、15.71°、20.31°、21.09°、23.26°，24.00°、26.59°、31.82°左右出现了一些特征峰(曲线2)。这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物共晶的特征峰(曲线1)4.58°、10.57°、12.00°、12.29°、14.55°、15.13°、15.80°、20.27°、21.00°、23.18°、24.05°、26.55°、31.98°相符。
图4：吲达帕胺药物共晶2实验得到的与模拟得到的XRD谱图。
如图3所示，从吲达帕胺共晶2中可以看到在4.57°、9.15°、10.74°、12.17°、12.68°、13.70°、14.71°、15.82°、16.57°、20.50°，26.83°、29.45°左右出现了一些特征峰(曲线2)。这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物共晶的特征峰(曲线1)4.51、9.10°、10.71°、12.17°、12.68°、13.66°、14.70°、15.80°、16.52°、20.45°，26.83°、29.39°相符。
具体实施方式
发明中使用的透明反应容器为玻璃小瓶，国产，容量20mL，密封性很好。实施例1
使用吲达帕胺和BPY通过室温挥发法合成共晶：
反应物按吲达帕胺：BPY＝1：0.875的质量比投料。用电子分析天平准确秤取40.00mg的吲达帕胺和35.00mg的BPY，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取4mL丙酮溶剂置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌2小时，固体完全溶解，玻璃小瓶中为无色澄清溶液。取出搅拌子。
室温溶剂挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，静置3天，溶液达到饱和，晶体开始析出，随着溶剂的不断挥发，得到无色块状透明的晶体，即为吲达帕胺共晶1。
实施例2
使用吲达帕胺和BPNO通过室温挥发法合成共晶：
反应物按吲达帕胺：BPNO＝1：0.5的质量比投料。用电子分析天平准确秤取40.00mg的吲达帕胺和20.00mg的BPNO，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取2mL乙醇和2mL丙酮溶剂置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌2小时，固体完全溶解，玻璃小瓶内为无色澄清溶液，取出搅拌子。
室温溶剂挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，静置3天，溶液达到饱和，晶体开始析出，随着溶剂的不断挥发，得到无色块状透明的晶体，即为吲达帕胺共晶2。

Claims (6)

1.一种吲达帕胺药物共晶1，其特征在于：是以吲达帕胺为药物活性成分API，以4,4-联吡啶BPY为共晶前驱体CCF，其基本结构单元由一个吲达帕胺分子和一个4,4-联吡啶分子组成；吲达帕胺分子内的羰基氧作为氢键受体，与另一个吲达帕胺分子的亚氨基上的H原子成氢键，在Z方向形成一维的链状结构；两分子BPY作为桥连分子，通过吡啶环上的N原子与吲达帕胺上磺胺基的H原子形成氢键，在YZ平面内形成二维无限延伸的结构；此外，BPY分子之间在X方向上存在着π-π堆积作用，两个吡啶环之间的距离为通过BPY分子之间的π-π堆积作用从而形成三维的结构。
2.如权利要求1所述一种吲达帕胺药物共晶1，其特征在于：药物共晶的空间群为单斜P2(1)/n，其轴长 轴角
3.权利要求1或2所述的一种吲达帕胺药物共晶1的制备方法，其步骤如下：
1)将吲达帕胺、BPY和丙酮溶剂一并加入到透明反应容器中，吲达帕胺和BPY的质量比为1：0.5～1：2.5，反应体系中固体物的含量为10～20mg/mL；
2)搅拌下室温反应1～5小时；
3)搅拌停止后，反应容器在室温下放置2～5天，有无色透明块状晶体析出，即吲达帕胺药物共晶1。
4.一种吲达帕胺药物共晶2，其特征在于：是以吲达帕胺为药物活性成分API，以4,4-联吡啶-N,N'-二氧化物BPNO为共晶前驱体CCF，其基本结构单元由一个吲达帕胺分子和一个BPNO分子组成；吲达帕胺分子内的羰基氧作为氢键受体，与另一个吲达帕胺分子的亚氨基上的H原子成氢键，在Z方向形成一维的链状结构；两分子BPNO作为桥连分子，通过O原子与吲达帕胺上磺胺基的H原子形成氢键，在YZ平面内形成二维无限延伸的结构；此外，BPNO分子之间在X方向上存在着π-π堆积作用，两个吡啶环之间的距离为通过BPNO分子之间的π-π堆积作用从而形成三维的结构。
5.如权利要求4所述的一种吲达帕胺药物共晶2，其特征在于：药物共晶的空间群为三斜P-1，其轴长 轴角
6.权利要求4或5所述的一种吲达帕胺药物共晶2的制备方法，其步骤如下：
1)将质量比1：0.5～1：2.5的吲达帕胺和BPNO、体积比1：4～4：1的乙醇和丙酮的混合溶剂一并加入到透明反应容器中，反应体系的固体物含量为10～20mg/mL；
2)搅拌下室温反应1～5小时；
3)搅拌停止后，反应容器在室温下放置2～5天，有无色透明块状晶体析出，即吲达帕胺药物共晶2。
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