CN104606213A - 一种抗流感病毒的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗流感病毒的药物组合物，其原料药配比为：连翘苷：连翘酯苷A=0.5～4：0.5～10，其中连翘酯苷A、连翘苷按照常规的提取方法制备，纯度至少为80％以上。本发明药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的各种剂型，包括但不限于注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体制剂。通过连翘苷、连翘酯苷A有效剂量的配伍试验，发现两药在配伍后药效显著提高。

Description

一种抗流感病毒的药物组合物

发明领域

本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种抗流感病毒的药物组合物。

背景技术

连翘是木犀科连翘属落叶灌木，是常用的药材，传统以果实入药，也有研究者对连翘叶的化学成分进行了研究，结果证明连翘叶与常用药材连翘果实的化学成分有较好一致性。连翘苷和连翘酯苷A是连翘质量控制的指标成分。连翘苷有较好的抗菌、降血脂和减肥作用；连翘酯苷有较好的抗病毒和抗氧化作用，对金黄色葡萄球菌等多种致病菌具有抑制作用，还能抑制磷酸二酯酶、真菌以及活性氧。

目前关于连翘化学成分、药理作用、提取工艺的研究较多，如专利200910050773.X公开了连翘酯苷A在制备治疗流感药物中的用途，文献《连翘苷对甲型流感病毒核蛋白基因表达的影响研究》探讨了连翘苷对甲型流感病毒核蛋白(NP)基因转染后表达的影响，但是，现有研究都只对连翘苷和连翘酯苷A单一用药进行了药效学研究，并没有建立两种成分配比后的抑菌抗病毒药效学研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗流感病毒的药物组合物。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明药物组合物的原料药配比为：

连翘苷：连翘酯苷A=0.5～4：0.5～10

本发明药物组合物的原料药配比优选为：

连翘苷：连翘酯苷A=1：1

或连翘苷：连翘酯苷A=1：2

或连翘苷：连翘酯苷A=2：1

或连翘苷：连翘酯苷A=1：20

其中连翘酯苷A、连翘苷按照常规的提取方法制备，纯度至少为80％以上。

本发明药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的各种剂型，包括但不限于注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体制剂。

本发明建立了连翘苷和连翘酯苷A配伍的抗流感病毒感染的研究，探索研宄药效更佳的药物组合物，并且与单一用药进行了比较，配伍后药效强于单一药物药效。

下述实验例和实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。

实验例1：连翘苷、连翘酯苷A对流感病毒感染正常小鼠肺炎模型的试验研究

1实验目的：采用甲型H1N1流感病毒感染小鼠肺炎模型，探讨连翘苷、连翘酯苷A的药物效应，为进一步进行药效学试验奠定基础。

2试验材料

2.1受试药品

2.1.1连翘苷，规格：10.0g／袋，性状：乳白色粉末，气味清香，不溶于水，可溶于0.5％CMC-Na。易潮解。批号：20110812，由亚宝药业集团有限公司提供。

2.1.2连翘酯苷A，规格：10.0g／袋，性状：橘黄色粉末，气味清香，易溶于水。批号：20110812，由亚宝药业集团有限公司提供。

2.1.3注射用双黄连(冻干)：(批准文号：国药准字Z10960058，批号：0810122)，哈药集团中药二厂，规格：1.2g／支。

2.2实验动物：CD-1(ICR)小鼠，SPF／VAF级别，体重14±1g，共110只，雌性。购自北京华阜康生物科技股份有限公司。动物许可证编号：SCXK(京)2009-0004。

2.3病毒株：甲型H1N1流感病毒鼠肺适应株(FM／1／47株)，购自中国疾病预防控制中心病毒病预防控制研究所，由中国中医科学院中药研究所ABSL-2试验室传代，-80℃保存备用。

2.4试验仪器：乙醚，北京试剂公司产品，批号：20090707。A2型生物安全柜，型号：MSC1.8，德国Thermo产品；动物体重电子天平，型号：YP／0001，上海越平科学仪器有限公司产品；动物脏器电子天平，型号：AR1140，美国Chaus产品。IVC小鼠饲养笼，苏州教学笼具厂产品。

2.5试验场所：中国中医科学院中药研究所ABSL-2生物安全试验室。

3试验方法：

3.1剂量设计：

3.1.1连翘苷半数致死量为2.1276g／kg小鼠体重，本试验时采用0.4g／kg、0.2g／kg、0.1g／kg三个剂量。

3.1.2连翘酯苷A半数致死量为2.516g／kg小鼠体重，本试验时采用0.6g／kg、0.4g／kg、0.2g／kg三个剂量。

3.1.3注射用双黄连(冻干)：按照体表面积等效剂量转换法，将人用量换算为小鼠剂量，小鼠的剂量是人用剂量的11倍。小鼠等效剂量为660mg／kg／d。

3.2实验内容：

试验时各药物按等容不等浓0.2ml／10g腹腔注射给药。动物按照体重随机分为以下各组：正常对照组、模型组(H1N1流感病毒感染组)、阳性药组(注射用双黄连)、连翘苷、连翘酯苷A各药物的大剂量组、中剂量组、小剂量组。每组10只小鼠。除正常对照组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50流感病毒液滴鼻感染，每只35μl。感染当天开始每次按0.2ml／10g体重注射给药，每天1次，连续5天，正常对照组和模型对照组在同等条件下注射生理盐水，第5天称重后解剖称肺重，计算肺指数及肺指数抑制率。结果采用组间比较t检验进行统计学处理。结果见表1。

肺指数及肺指数抑制率计算公式如下：

肺指数=肺湿重(g)／体重(g)

4试验结果

表1对流感病毒感染正常小鼠肺炎模型的作用(注射给药)

注：与正常组比较##P<0.01；与模型对照组比较，**P<0.01，*P<0.05

5实验结论

连翘苷、连翘酯苷A均具有抑制H1N1流感病毒感染正常小鼠肺炎的作用。

实验例2：本发明药物组合物最佳配比药效学试验

1试验目的：根据前期药效剂量筛选研究，连翘苷、连翘酯苷A中、小剂量组对小鼠流感病毒性肺炎有明显治疗作用，因此，在进行连翘苷、连翘酯苷A配比实验时，减少剂量，确定连翘苷在0.2、0.1、0.05g／kg，连翘酯苷A在0.4、0.2、0.1g／kg剂量范围内进行配伍研究，以及与各自单独用药比较，探讨其两种成分的最佳用药方案。

2配伍比例：连翘苷、连翘酯苷A配比按正交2因素3水平原则设计。

3试验方法：采用小鼠流感病毒性肺炎模型(同实验例1)。

4试验结果：

表2对流感病毒感染正常小鼠肺炎模型的作用

注：与正常组比较##P<0.01；与模型对照组比较，**P<0.01，*P<0.05

表2结果显示：两种药物配比后的药效强度明显高于单一药物的药效；连翘苷、连翘酯苷A在1：1、1：2、2：1、1：20等配比时对流感病毒性肺炎的抑制作用突出。

表3连翘苷、连翘酯苷A配伍给药之析因设计方差分析结果

Tests of Between-Subjects Effects(重复试验方差分析)

Dependent Va riable(因变量)：抑制率

a R Squared(决定系数)=.331(Adjusted R Squared(校正决定系数)=.183)

5结论：通过连翘苷、连翘酯苷A有效剂量的配伍试验，发现两药在配伍后药效显著提高，且两药在1：1、1：2、2：1、1：20等配比时的情况下，药效显著。通过析因设计方差分析也可以看出，两药有交互作用，配伍是影响肺抑制率的重要因素(P=0.007)，配伍后药效强于单一药物药效。

具体实施方式

实施例1注射剂

取连翘苷200g、连翘酯苷A200g，加入常规辅料，按照常规工艺制成注射剂。

实施例2片剂

取连翘苷200g、连翘酯苷A400g，加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂。

实施例3胶囊剂

取连翘苷400g、连翘酯苷A200g，加入常规辅料，按照常规工艺制成胶囊剂。

实施例4颗粒剂

取连翘苷200g、连翘酯苷A800g，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂。

实施例5滴丸剂

取连翘苷200g、连翘酯苷A4000g，加入常规辅料，按照常规工艺制成滴丸剂。

实施例6口服液体制剂

取连翘苷1600g、连翘酯苷A200g，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液体制剂。

Claims (8)

1.一种抗流感病毒的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的原料药配比为：连翘苷：连翘酯苷A=0.5～4：0.5～10。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的原料药配比为：连翘苷：连翘酯苷A=1：1。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的原料药配比为：连翘苷：连翘酯苷A=1：2。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的原料药配比为：连翘苷：连翘酯苷A=2：1。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的原料药配比为：连翘苷：连翘酯苷A=1：20。

6.如权利要求1-5任一所述的药物组合物，其特征在于所述连翘酯苷A、连翘苷按照常规的提取方法制备，纯度至少为80％以上。

7.如权利要求1-6任一所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的各种剂型，包括但不限于注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体制剂。

8.如权利要求1-7任一所述的药物组合物在制备抗流感病毒药物中的应用。