CN104592359A - 一种林蛙抗菌肽衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种林蛙抗菌肽衍生物及其应用,属于生物化学中的多肽药物技术领域。本发明多肽是以中国林蛙皮肤分泌物中的天然抗菌肽为模板人工设计并化学合成的一种小分子多肽,包含18个氨基酸残基,序列见序列表,分子量为2542.9Da,等电点为12.6。试验证明该小分子多肽在体外对多种细菌,具有广谱的抑杀作用,不易产生耐药性,在抑菌抑癌浓度范围内不具备溶血活性;此外,动物试验结果表明该肽还具有抗伤口感染作用;加之其分子量小,人工合成方便,是一个极具应用价值的小分子多肽,可用于制备新型抗菌抗感染药物等。
Description
技术领域
本发明属于生物化学中的多肽药物技术领域,具体涉及一种具有任意伸展结构的抗菌肽衍生物以及该肽在制备抗菌药物中的用途。
背景技术
传统的抗生物药物在与细胞相互作用时都有特定的作用靶点,进而通过破坏细菌体内的某些特定的生理过程来抑制细菌的生长。随着抗生素的大规模使用和滥用,细菌对传统抗生物的耐药性已经成为一个威胁人类健康的重大问题,因此研究开发具有新颖结构且不易产生耐药性的新型抗生素药物已经显得非常的迫切。抗菌肽衍生物是生物体天然防御系统的重要组成部分,广泛存在于大多数的动物、植物和微生物中,由于其具有热稳定性、广谱抗菌等特点已经逐渐被科学家们广泛关注。
抗菌肽衍生物具有独特的选择性生物膜作用机制,显示出对宿主细胞毒副作用小、特异性强、不易产生耐药性等特点。抗菌肽衍生物可以通过多种方式作用于细菌细胞膜,目前普遍认为首先抗菌肽衍生物通过静电引力作用与细胞膜上阴离子磷脂结合,并通过特有的alpha-螺旋结构插入膜磷脂双分子层形成短暂的膜孔洞的杀菌机制,使细菌很难在短期内通过基因突变改变整个细胞膜结构来产生耐药性,并且其作用不受传统多药耐药机制的影响。因此,抗菌肽衍生物在杀灭细菌的速度上要远远高于传统的抗生素,且抗菌肽衍生物对细菌的作用都是致死性的。
天然来源的抗菌肽衍生物一般有10-100个氨基酸残基组成,虽然获取途径较多,但是存在产率低,部分存在免疫原性、抗菌活性低、对宿主细胞有细胞毒作用,或会引起溶血等方面限制了抗菌肽衍生物作为抗菌药物的推广应用。因此,寻找分子量更小,抗菌活性更强,尤其是具有抗溶血或不具有细胞毒作用的抗菌肽衍生物作为未来推广抗菌药物的最关键的因素。近些年来,科学家对抗菌肽衍生物的结构和功能之间的关系进行了大量的研究,对天然抗菌肽衍生物进行结构改造和重新设计,比如更换某些氨基酸残基或根据需要直接设计抗菌肽衍生物氨基酸的一级结构序列,以期获得活性更高、更有针对性同时对宿主细胞无毒的抗菌肽衍生物。
当然,天然来源的抗菌肽衍生物部分会因为分子量较大存在免疫原性,抗菌抗癌活性不高,对宿主细胞有细胞毒作用,或会引起溶血等方面限制了其作为抗菌抗癌药物的推广应用,因此,科学家们在寻找新型抗菌肽衍生物的同时也开始致力于对原有的天然抗菌肽衍生物进行结构改造或重新设计,比方说更换某些氨基酸残基或根据需要直接设计抗菌肽衍生物氨基酸的一级结构,以期获得活性更高、更有针对性同时对宿主细胞无毒害作用的抗菌肽衍生物。
在诸多的抗菌肽衍生物中,两栖类抗菌肽衍生物的研究正逐渐受到关注。由于两栖类动物生活在温暖湿润、微生物复杂的环境中,其皮肤经过长期进化,也逐渐形成了抵抗外来微生物侵袭的防御机制。两栖类生物的皮肤分泌物中包含了大量种类繁多、功能复杂的生物活性肽。很多两栖类皮肤活性肽能在不损害正常细胞的前提下对细菌产生抑杀作用。此外,细菌不易对其产生耐药性。
发明内容
本发明的目的是提供一种林蛙抗菌肽衍生物衍生物,一种具有任意伸展结构的抗菌肽衍生物,为在制备抗菌抗感染药物方面提供可能。
本发明的抗菌肽衍生物衍生物为人工设计合成的活性多肽,包含18个氨基酸残基,分子量为2542.9Da,等电点为12.6,其氨基酸序列为:
Ser Lys Val Trp Arg His Trp Arg Arg Phe Trp His Arg Ala His Arg Lys Leu
本发明中的抗菌肽衍生物为人工合成,分子量小、制备方法简单方便。
本发明所述的抗菌肽衍生物是一种具有任意伸展结构的新型抗菌肽衍生物,在模拟细胞膜环境下alpha-螺旋和beta-折叠的含量均比较低;利用圆二色谱(CD)和原位红外光谱测定抗菌肽衍生物在脂多糖作用下的二级结构,结果表明抗菌肽衍生物在脂多糖的作用下可以诱导出部分alpha-螺旋结构,并且alpha-螺旋结构的含量随着作用时间的增加而提高。这些光谱数据对研究此类抗菌肽衍生物的抑菌机制具有重要意义。
本发明中所涉及到的抗菌肽衍生物制备简单,具有广谱抗菌活性,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有非常显著的抑制作用。与最小抑菌浓度相比,此抗菌肽衍生物的溶血性非常低。这些结果表明此抗菌肽衍生物在抗菌药物开发和应用方面有重要价值。
本发明中所述的抗菌肽衍生物对部分多药耐药细菌也显示出良好的抗菌活性。
本发明中所述的抗菌肽衍生物能够渗透进入昆明鼠的皮肤,在昆明鼠皮肤伤口感染实验中能够促进皮肤伤口愈合,其效果明显。
附图说明
图1抗菌肽衍生物在LPS作用下的圆二色谱及原位红外谱图;
图2抗菌肽衍生物对皮肤伤口感染的愈合作用。
具体实施方式
以下实施例子进一步解释本发明的内容,但并不用以限制本发明;
本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和过程,但本发明的保护范围不仅限于下述的实施例;
下述实例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到;
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。
实施例1
抗菌肽衍生物的制备
1、抗菌肽衍生物的化学合成方法:根据发明内容中所述的氨基酸序列,用自动多肽合成仪按照标准的Fmoc固相肽合成程序进行合成。合成肽经反向HPLC(Vydac218TP1022柱)纯化;2、分子量测定采用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF);
3、纯化的抗菌肽衍生物用高效液相色谱HPLC方法鉴定其纯度,测试中所用纯度均为95%。用自动氨基酸测序仪测定氨基酸序列结构;
4、抗菌肽衍生物一共包含18个氨基酸残基,分子量为2542.9Da,等电点为12.6.其氨基酸全序列如下:
Ser-Lys-Val-Trp-Arg-His-Trp-Arg-Arg-Phe-Trp-His-Arg-Ala-His-Arg-Lys-Leu。
实施例2
抗菌肽衍生物对革兰氏阳性细菌的抗菌实验:
下述实施例中的病原菌均来自于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)及中国工业微生物菌种保藏管理中心(CICC),其中:金黄色葡萄球菌(AS 1.72)、蜡状芽孢杆菌(AS 1.126)、乳链球菌(AS 1.1690)、粪肠球菌(CGMCC 1.595)、屎肠球菌(CGMCC 1.2334)、表皮葡萄球菌(CICC 23664)。
最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC):为检测不到细菌生长的最低样品浓度。采用二倍稀释法。具体方法如下:
细菌接种于LB固体培养基上,37℃培养箱中倒置培养。待菌落长出后,用接种环挑取单克隆菌落转接到LB液体培养基中,37℃培养箱震荡培养至对数生长期。在紫外分光光度计上检测菌落OD600,根据1OD600=1×109CFU/mL将菌落用液体LB培养基稀释至2×105CFU/mL。在无菌96孔板各孔中预先加入50μL LB液体培养基,然后第一孔中加入50μL稀释到200μM的抗菌肽衍生物样品,混匀后取出50μL加入到第二孔,依次倍比稀释,肽的最低浓度是1.56μM,至此二倍浓度梯度样品即制备好。
向各孔中加入已稀释好的菌液50μL,混匀后与37℃缓慢震荡培养18小时,测定600nm处的光吸收值。结果计算:取检测不到细菌生长的孔和与之相邻的有细菌生长孔样品浓度之和的平均值作为样品最小抑菌浓度。结果如表1所示。
表1抗菌肽衍生物对革兰氏阳性菌的最低抑菌浓度
由检测结果可知,抗菌肽衍生物对所常见的革兰氏阳性菌均具有极强的抗菌活性。比如对金黄色葡萄球菌的MIC值为3.86μM,对乳链球菌和粪肠球菌的MIC值分别为1.98和1.81μM。
实施例3
抗菌肽衍生物对革兰氏阴性细菌的抗菌实验:
下述实施例中的病原菌均来自于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)及中国工业微生物菌种保藏管理中心(CICC),其中:大肠杆菌(AS 1.349)、铜绿假单胞菌(CGMCC1.860)、产气肠杆菌(CGMCC 1.876)、阴沟肠杆菌(CGMCC 1.58)、肺炎克雷伯氏肺炎亚种(CGMCC1.716)、鲍曼不动杆菌(CICC 22934)。细菌的培养方法以及MIC测定方法均与实施例2中所描述的方法一致,结果如表2所示。
表2抗菌肽衍生物对革兰氏阴性菌的最低抑菌浓度
由检测结果可知,抗菌肽衍生物对所常见的革兰氏阴性细菌显示出极强的选择性杀死作用,比如对大肠杆菌的MIC值为6.25μM,对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的MIC值分别为1.59和7.81μM。
实施例4
抗菌肽衍生物对多药耐药菌的抗菌实验:
下述实施例中的多药耐药菌均为临床中比较常见的多药耐药菌,均来自于大连医科大学附属第一医院。其中包括多药耐药的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌肺炎亚种、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产气肠杆菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌。
细菌的培养方法以及MIC测定方法均与实施例2中所描述的方法一致,结果见表3。
表3抗菌肽衍生物对多药耐药细菌的抗菌活性
由检测结果可知,抗菌肽衍生物对几株临床上分离的多药耐药菌株也显示出选择性抑制效果。其中对多药耐药的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制效果尤为显著,其MIC值分别为3.13μM和1.56μM
实施例5
抗菌肽衍生物的溶血实验:
1、采集新鲜的人血液,待静置分层,去除上层血清,用0.9%的生理盐水洗三次,1000rpm离心5min后,将所得红细胞用0.9%生理盐水重悬,配置成2%的血红细胞悬液备用;
2、配置一系列浓度梯度的抗菌肽衍生物,终浓度从100-500μM,备用;
3、实验分3组:第1组,取0.6mL的0.9%生理盐水、0.75mL红细胞混悬液加入0.15mL不同浓度的抗菌肽衍生物溶液;第2组,阳性对照组,取0.6mL的0.9%生理盐水、0.75mL红细胞混悬液加入0.15mL的蒸馏水;第3组,阴性对照组,取0.6mL的0.9%生理盐水、0.75mL红细胞混悬液加入0.15mL 0.9%生理盐水。轻微震荡后于37℃水浴温育1h;离心后,取上清液,使用酶标仪测定OD540值。
根据公式计算溶血率:溶血率(%)=[(OD实验组-OD阴对照)/(OD阳对照-OD阴对照)]×100,结果如表2中所示。可知,此抗菌肽衍生物即使在500μM的高浓度下也不会引起人血发生溶血现象,表明此抗菌肽衍生物具有作为药物前体开发和利用的价值。
实施例6
抗菌肽衍生物的二级结构
在室温下,用J-810圆二色谱仪测定抗菌肽衍生物在50%的三氟乙醇水溶液和50mM脂多糖中的远紫外区的结构特性。样品池光径1mm,扫描范围为190-250nm,扫描的波长间隔为2nm,连续扫描3次取平均值,除去抗菌肽衍生物以外的相同溶液作为基线扣除。原位红外光谱利用梅特勒托了多原位红外系统在重水中观察alpha-螺旋特征峰1656cm-1的变化,每次扫描时间间隔为5分钟。抗菌肽衍生物浓度为1mg/ml,脂多糖浓度为2mg/ml。
实验结果如图1所示,经典alpha螺旋结构的肽圆二色谱测定下会在208nm和222nm处出现负峰,但该抗菌肽衍生物并未呈现出典型的alpha螺旋结构,但在TFE的存在下,抗菌肽衍生物诱导出少量的alpha-螺旋结构(28%),而在脂多糖的存在下,抗菌肽衍生物诱导出44%的alpha螺旋结构。原位红外光谱研究发现,抗菌肽衍生物在脂多糖的作用下,随着时间的增加,更多的无规则卷曲结构折叠成alpha螺旋结构。上述实例证明此抗菌肽衍生物在杀死细菌作用过程中主要以任意卷曲的方式存在,并在革兰氏阴性菌细胞外膜的作用诱导出螺旋结构,作用于细胞膜。
实施例7
抗菌肽衍生物的皮肤渗透实验
雌性昆明鼠18只,体重20g±1g,购于大连医科大学实验动物中心,实验前给予充足的食物和水,分笼饲养3天。
将小鼠背部圈定预制伤口的位置,范围直径约2cm,圈定部分用脱毛膏脱毛,脱毛后,对脱毛范围进行消毒。第二日用混合溶液(包括10mM 10%磷酸钠、45%聚乙二醇400和45%甘油)清洗小鼠的脱毛部位,用502胶水在打磨部位粘合一个直径1cm的塑料圆筒,将小鼠分为两组:对照组不做任何处理和用抗菌肽衍生物处理组,在每只鼠的小桶内涂100uL 5%的抗菌肽衍生物,并记录时间。分别在加入抗菌肽衍生物后4h和8h时每组随机选择3只小鼠处死以后,除去圆筒,剪下小桶范围内的小鼠皮肤称重,用上述混合溶液清洗小鼠背部皮肤数次,液氮下研磨皮肤至粉末状,将粉末转入离心管中标记,加入按5mL/g 5%的醋酸,置于摇床上室温过夜。2000rpm离心10min,上清经滤膜(孔径0.2mm)后,滤液用HPLC分离,上样量20ul;HPLC的A液为0.1%的TFA超纯水溶液,B液为0.1%的TFA乙腈溶液,流速为1.0ml/min,B液浓度在30min内由30%上升到50%。
实验结果发现,抗菌肽衍生物作用于小鼠皮肤4h和8h后都比对照组小鼠皮肤样品多出一个峰,说明抗菌肽衍生物有渗透皮肤的能力;并且随着作用时间的延长,抗菌肽衍生物的渗透量也在增加。
实施例8
抗菌肽衍生物对伤口感染模型的愈合作用
雌性昆明鼠60只,体重20g±1g,购于大连医科大学实验动物中心,实验前给予充足的食物和水,分笼饲养3天。
所用于伤口感染模型的细菌,包括:表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。细菌培养:同实施例1中步骤;待对数生长时计数,稀释至5×107CFU/ml;按1:1:1比例配置混合细菌溶液;
将小鼠背部圈定预制造伤口的位置,范围约直径3cm,圈定部位用脱毛膏脱毛;脱毛后,对脱毛范围进行消毒;用消毒过的手术剪剪去直径约0.8cm的全层皮肤;灭菌棉签拭去小鼠伤口表面血迹,在小鼠内部伤口处均匀涂抹20μl混合细菌,待细菌风干时,用无菌纱布包扎伤口;放回笼内,给予充足的食物饲养48h,将小鼠随机分组给药处理,共分六组:1、生理盐水治疗组;2、阳性对照组(莫匹罗星软膏治疗组);3、1×MIC抗菌肽衍生物组;4、2×MIC抗菌肽衍生物组。分组的小鼠按组别给以不同的药物,每12h给药一次,共治疗6天,即给药12次。给药方法:除去小鼠背部纱布,在伤口处涂100μl实验前准备好的适合浓度的抗菌肽衍生物,待抗菌肽衍生物风干后,重新用无菌纱布给小鼠进行包扎。
小鼠皮肤伤口感染愈合程度如图2的照片所示。治疗3天后所有六组伤口都已经结痂,但生理盐水组只是结痂,伤口大小几乎没有改变,阳性对照组略有愈合,抗菌肽衍生物组伤口愈合情况都好于阳性对照组;治疗6天后,抗菌肽衍生物组结痂已经褪去,伤口已经长出新肉芽,阳性对照组和生理盐水组结痂都未褪去,2×MIC抗菌肽衍生物组伤口愈合程度好于1×MIC组。
基于此以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围内所作的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (6)
1.一种林蛙抗菌肽衍生物,其特征在于:抗菌肽衍生物全序列见序列表SEQ ID No.1。
2.如权利要求1所述的林蛙抗菌肽衍生物序列,其特征在于:由18个氨基酸组成,分子量为2542.9Da,等电点为12.6。
3.权利要求1所述的林蛙抗菌肽衍生物在制备抑制革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌药物中的应用。
4.权利要求1所述的林蛙抗菌肽衍生物在制备抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌药物中的应用。
5.权利要求1所述的林蛙抗菌肽衍生物在制备促进皮肤伤口愈合药物中的应用。
6.权利要求1所述的林蛙抗菌肽衍生物在制备抑制多药耐药菌药物中的应用。
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