CN104582699B - 控制糖尿病足溃疡、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发症的方法 - Google Patents

控制糖尿病足溃疡、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发症的方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及控制糖尿病足溃疡(DFU)、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发症的方法，所述相关并发症比如细菌感染、坏疽、组织坏死、截肢、近端肢体损失和败血症。该控制方法是通过任选地连同药学上可接受的赋形剂一起给予包含五聚A型原花青素、三聚原花青素和四聚原花青素的药物组合物。

Description

控制糖尿病足溃疡、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发 症的方法
技术领域
本公开涉及通过任选地连同药用赋形剂一起给予包含五聚体A型原花青素、三聚体原花青素和四聚体原花青素的药物组合物来控制糖尿病足溃疡(DFU)、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发症，比如细菌感染、坏疽、组织坏死、截肢、近端肢体损失和败血症。
背景技术
儿茶素是属于类黄酮家族的多酚植物代谢物。儿茶素和表儿茶素是差向异构体，(-)-表儿茶素和(+)-儿茶素是自然界中发现的最常见的光学异构体。原花青素或缩合单宁是类黄酮低聚物，其构成单元(building blocks)是(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素。它们大量存在于果实、树皮、叶子和种子的植物界中，其中它们提供抵抗光、氧化和捕食者的保护。
原花青素存在于许多植物中，主要有苹果、松树皮、肉桂树皮、荔枝果皮、花生、葡萄籽、可可、葡萄皮、越橘、蔓越橘、黑加仑、绿茶和红茶。基于连续单体单元之间的键，原花青素分类为A、B或C型多酚。通常，原花青素的连续单体单元之间的键位于“上面”单元的第4位和“下面”单元的第8位之间，产生B型原花青素。
可选地，所述键可以出现在“上面”单元的C4和“下面”单元的C6之间，产生C型原花青素。B和C型多酚大量存在于许多植物来源中。当连续单体单元通过“上面”单元的C2和C4与下面单元C7位和C6/C8位(分别)处的氧之间的醚键连接时，形成A型原花青素。
糖尿病(Diabetes mellitus)或简单的糖尿病(diabetes)是一组特征为由于身体产生和/或使用胰岛素的能力有缺陷导致高血糖水平的疾病。糖尿病是与并发症相关的疾病。一种与糖尿病相关的主要并发症是糖尿病足溃疡，其可导致截肢和败血症。Journal ofAmerican Medical Association描述了患有糖尿病的人中出现的糖尿病足溃疡(DFU)，其呈足部的疮或创伤，糖尿病是血糖水平异常高的病症。糖尿病足溃疡典型地出现在通常由足部的部分上有害压力引起神经信号传导差和循环差的足部。
患有糖尿病的人具有12-25％发展为足部溃疡的终生风险。长期不能愈合的糖尿病足溃疡(DFU)的发生率为患有糖尿病的所有人的约15％。糖尿病足溃疡是一种严重的糖尿病并发症，在84％的所有糖尿病相关下肢截肢之前出现(S.Guo和L.A.DiPietro2010)。足部溃疡引起实质发病率、损害生活质量、产生高治疗费用，并且是下肢截肢的最重要的危险因素。不幸地是，提供用于足部溃疡的治疗通常不适宜；导致并发症和不必要地延长治愈时间。
糖尿病神经病变导致糖尿病后期的痛觉降低。疼痛和感觉丧失出现在存在感觉神经病的情况下，尽管存在足部溃疡，患者继续使用该脚。周围血管疾病可导致足部缺血，并且由于高血糖诱发动脉粥样硬化，其可以直接引起缺血性足部溃疡。这进一步导致动脉狭窄和阻塞，其影响RBC变形性和引起向腿的供血和供氧受损。
在此阶段，血糖水平升高、向损伤部位的供氧和供血减少且感染增加会使该伤口缺氧而损害正常伤口愈合阶段。该缺氧导致炎症阶段延长且提高(elevates)炎症阶段，引起晚期糖基化终产物(AGE)的形成增加，所述晚期糖基化终产物损害肉芽组织形成和上皮再生(epithelialisation)。
同时，高血糖症诱导的细胞功能失调，比如白细胞趋化性和吞噬作用的缺陷，损害宿主白细胞对抗细菌感染的能力。细菌感染趋于产生内毒素，其引起局部水肿和血栓形成，这可进一步引起缺血性坏死，导致形成坏疽组织，该坏疽组织可以为干性或湿性坏疽的形式。湿性坏疽是最普遍的形式，因为它出现在四肢，由动脉阻塞和坏死区的严重细菌感染引起。
由于坏死引起具有细菌水平高度升高的不能愈合的糖尿病足溃疡可导致败血症。临床执业医生通常决定进行糖尿病足溃疡区域的截肢，以便避免致命的败血症情形。然而，截肢产生的伤口也可引起不能愈合的糖尿病性伤口。
压迫性溃疡是当向皮肤施加恒定压力时损坏的皮肤区域。该损伤的发病机理中主要危险因素是未得缓解的压力。当向皮肤和皮下组织供给的毛细血管被压至足以阻止灌注，最终导致组织坏死时，发展为压迫性溃疡。一般称为褥疮，由于受感染的区域中血液停滞，压迫性溃疡仍然不能治愈。由于受感染区域缺乏供血和营养物，压迫性溃疡很难治愈。如果没有适当地治疗，开放性压迫性溃疡可变成疼痛、残疾、感染和败血症的来源。
治疗DFU、压迫性溃疡和相关并发症的目前治疗是全身施用或局部施用。全身施用包括使用抗生素治疗DFU。如上所解释，由于DFU和压迫性溃疡的固有性质，在身体远端区域的药物循环受损，通过口服或肠胃外途径给予抗生素可能没有效。所以，在DFU和压迫性溃疡的情况下，抗生素方案可能没有效，因为药物不能到达引起坏死和进一步的并发症的受感染区域。类似地，局部施用抗生素也是无用的。
在局部施用中，REGRANEX Gel 0.01％(becalpermin)乳膏剂已被用于治疗DFU。REGRANEX是由Healthpoint Biotherapeutics制备的重组人血小板衍生生长因子。REGRANEX产品的处方信息记载警告性陈述：在上市后回顾性群组研究中，用3管或更多管Regranex凝胶治疗的患者中观察到继发于恶性肿瘤的死亡率增加。
由DERMAGRAFT制备的Advanced Tissue Sciences，用于帮助DFU的伤口闭合的皮肤替代物。Plermin凝胶是由Dr.Reddy’s Laboratories最近推出的重组人血小板衍生生长因子，用于治疗DFU。这些局部施用不能起作用，因为体循环不向DFU提供氧和营养物。因此，一直缺乏氧和营养物导致坏死性细胞死亡，引起败血症。局部试剂和敷料可减少、但不会防止损伤向更深层的不可阻挡的进展。直到达到平衡才能再生；因此，阻碍了愈合。
压迫性溃疡的控制选项包括局部施药、降压装置和使用抗生素。施用比如透明膜、水凝胶和水胶体敷料局部地起作用，但是它们不能向伤口提供氧和必需的营养物。降压装置用于重新分布局部性压力，但是它们仅作为压迫性溃疡的预防措施是有效的。它们不是已经存在的压迫性溃疡的有效解决方案。抗生素方案在压迫性溃疡中无效，因为药物不能到达伤口的远端区域，进一步引起坏死和进一步的并发症。
压迫疗法是静脉性溃疡的护理标准。方法包括无弹性、弹性和间歇气动压迫。压迫疗法的禁忌症包括临床显著的动脉疾病和失代偿性心衰竭。与用于任何病因学的伤口的水胶体凝胶和纱布方案相比，局部负压，也称为封闭负压引流(vacuum-assisted closure)，已经显示有助于减少伤口深度和体积。该疗法通常还没有用于临床实践中，因为将局部负压和压迫性敷料施用于受感染的下肢存在挑战。
皮肤移植是一类可用于修复坏疽引起的皮肤损伤的基本外科手术。外科手术具有一些缺点，比如结构差异和厚度差异，在重构时不能将支持软骨移植物置于皮肤移植物下，及另外的供体部位不适。
其他选项包括通过外科手术清除死亡组织、在外科手术不适的限制下使用抗生素、和在感染持续扩散下有限制地向伤口供给氧和营养物。高压氧疗法是克服组织缺氧影响的另一种选项，但是该治疗的可利用性有限，并且其需要定向转化研究的机制以评价全身氧疗法在治疗中的风险：益处比率。
Bhaskaran等人(US 2011/0039923 A1)公开了包含浓度范围为约55％w/w至约99％w/w的五聚原花青素类黄酮、每个浓度范围为约0.5％w/w至约35％w/w的三聚体和四聚体的组合物。该文件也公开了制备所述组合物的方法。进一步，该文件教导使用所述组合物治疗和控制HIV感染、AIDS和流感病毒感染。然而，该文件没有建议或教导通过口服给予组合物来使用所述组合物治愈糖尿病足溃疡，预防导致糖尿病足溃疡的坏疽的细菌感染和降低截肢和肢体损失的几率。
Bhaskaran等人(WO2012/014165A1)公开了控制支气管缩窄病症的方法，所述方法包括任选地连同一种或多种药用赋形剂一起给予组合物的行为，该组合物包含范围为约55％w/w至约99％w/w的五聚A型原花青素、每个浓度范围为约0.5％w/w至约35％w/w的三聚原花青素和四聚原花青素。其还公开了支气管缩窄病症选自过敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺病或其任意组合。然而，该文件没有建议或教导使用所述组合物治愈糖尿病足溃疡。
发明内容
因此，本公开涉及控制糖尿病足溃疡(DFU)、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发症的方法，所述方法包括向需要其的对象任选地连同药学上可接受的赋形剂一起给予包含五聚A型原花青素、三聚原花青素和四聚原花青素的组合物。
附图说明
为了使本公开可以更容易理解和产生实际效果，现在参考附图说明所举例说明的示例性的实施方式。附图和下述详细说明一起并入本说明书并形成本说明书的一部分，用于进一步说明根据本公开的各种实施方式和解释根据本公开的各种原理和优点，其中：
图1呈现引起坏疽足趾和两根指头截肢的糖尿病足溃疡。
图2呈现本发明的组合物在控制糖尿病足溃疡中的功效，基于基准的间隔期间拍摄的照片证据。
图3呈现本发明的组合物在控制糖尿病足溃疡中的功效，基于约2个月的间隔期间拍摄的照片证据。
图4呈现本发明的组合物在控制糖尿病足溃疡中的功效，基于约3个月的间隔期间拍摄的照片证据。
图5呈现本发明的组合物在控制糖尿病足溃疡中的功效，基于约7个月的间隔期间拍摄的照片证据。
图6呈现本发明的组合物在控制糖尿病足溃疡中的功效，基于约11个月的间隔期间拍摄的照片证据。
图7呈现在伤口产生之后第13天伤口闭合％对比时间的图。
图8呈现(a)正常组、(b)DW对照组、(c)10mg/kg的本发明组合物组、(d)30mg/kg的本发明组合物组和(e)100mg/kg的本发明组合物组的线性回归分析图。
具体实施方式
本公开涉及控制糖尿病足溃疡(DFU)、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发症的方法；所述方法包括向需要其的对象任选地连同药学上可接受的赋形剂一起给予组合物的行为，所述组合物包含五聚A型原花青素、三聚原花青素和四聚原花青素。
在本公开的实施方式中，五聚A型原花青素的浓度范围为约55％w/w至约99％w/w，三聚原花青素和四聚原花青素每个的浓度范围为约0.5％w/w至约35％w/w；且所述药学上可接受的赋形剂的浓度范围为约0.5％至约99.9％。
在一个优选的实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂的浓度范围为约0.5％至约99.9％。
在本公开的另一个实施方式中，五聚A型原花青素的浓度范围为约80％w/w至约90％w/w，三聚原花青素和四聚原花青素每个的浓度范围为约0.5％w/w至约20％w/w。
在本公开的仍然另一个实施方式中，相关并发症选自包括细菌感染、坏疽、组织坏死、截肢、近端肢体损失和败血症或其任意组合的组。
在本公开的仍然另一个实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂选自包括树胶、成粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、添加剂、溶剂、助流剂、防粘剂、抗静电剂、抗氧化剂、表面活性剂、粘度增强剂、植物纤维素材料、着色剂、调味剂、涂布剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂和滚圆剂、或其任意组合的组。
在本公开的仍然另一个实施方式中，组合物配制成选自包括下述的组的剂型：固体口服制剂、液体口服制剂、肠胃外制剂、或其任意组合。
在本公开的仍然另一个实施方式中，固体口服制剂选自包括片剂、胶囊、药片、锭剂、分散性粉剂、分散性颗粒剂或其任意组合的组。
在本公开的仍然另一个实施方式中，液体口服制剂选自包括水性或油性悬浮剂、乳剂、滴剂、在硬或软凝胶胶囊中的乳剂、糖浆剂、酏剂或其任意组合的组。
在本公开的仍然另一个实施方式中，肠胃外制剂选自包括静脉内注射剂、肌肉内注射剂、肌肉内储剂(intramuscular depot)、皮下注射剂、经皮注射剂或其任意组合的组。
在本公开的仍然另一个实施方式中，组合物的给药日剂量范围为约1mg/kg至约100mg/kg，优选地范围为约10mg/kg至约25mg/kg所述对象的体重。
在本公开的仍然另一个实施方式中，对象为哺乳动物，包括人类。
在本公开的另一个实施方式中，任选地连同药学上可接受的赋形剂(一种或多种)一起给予包含五聚A型原花青素、三聚原花青素和四聚原花青素的口服药物组合物。
在本公开的另一个实施方式中，也通过使用选自包含赋形剂的列表的其他赋形剂制备其它口服制剂如片剂、液体口服剂、及粉剂或颗粒剂。
在本公开的仍然另一个实施方式中，本发明的组合物指浓度范围为约55％w/w至约99％w/w的五聚A型原花青素、每个浓度范围为约0.5％w/w至约35％w/w的三聚原花青素和四聚原花青素；和浓度范围为约0.5％至约99.9％的药学上可接受的赋形剂。
在本公开的一个实施方式中，术语“控制(managing or management)”包括预防、治疗和治愈疾病状况或病症或有害作用或副作用。该术语还涵盖维持疾病状况或病症或有害作用或副作用的最适状态且预防其进一步发展。
在本公开的另一个实施方式中，本发明的组合物配制成合适的剂型，用于使用日剂量范围为约1mg/kg至约100mg/kg对象的体重、优选范围为约10mg/kg至约25mg/kg对象的体重来控制糖尿病足溃疡(DFU)、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发症。
在本公开的一个实施方式中，根据USFDA的行业指南计算本发明的组合物用于对象的剂量。
在本公开的一个实施方式中，用每日两次10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的本发明组合物的剂量进行动物研究。
利用下列实施例进一步详述本公开。然而，这些实施例不应当解释为限制本公开的范围。
实施例
实施例1:本发明组合物的制剂
通过与约2％w/w的微晶纤维素、约0.5％w/w的聚乙烯聚吡咯烷酮和约0.2％w/w的硬脂酸镁共混，将包含浓度范围为约55％w/w至约99％w/w的A型五聚原花青素类黄酮、每个浓度范围为约0.5％w/w至约35％w/w的原花青素类黄酮的三聚体和四聚体的本发明的组合物配制成胶囊。将该混合物填充到胶囊中。
通过加入选自包括下述的列表的合适赋形剂(一种或多种)：造粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、防粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、涂布剂、着色剂、调味剂、涂层剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、植物纤维素材料和滚圆剂或其任意组合，制备本发明组合物的类似制剂。
在本公开的一个实施方式中，使用糖及其衍生物、纤维素或硬脂酸作为药学上可接受的赋形剂。
制剂类型选自包括固体口服制剂、液体口服制剂、肠胃外制剂、或其任意组合的组。
在本公开的一个实施方式中，固体口服制剂选自包括片剂、胶囊、药片、锭剂、分散性粉剂、分散性颗粒剂或其任意组合的组。
在本公开的另一个实施方式中，液体口服制剂选自包括水性或油性悬浮剂、乳剂、滴剂、在硬或软凝胶胶囊中的乳剂、糖浆剂、酏剂或其任意组合的组。
在本公开的一个实施方式中，肠胃外制剂选自包括静脉内注射剂、肌肉内注射剂、肌肉内储剂、皮下注射剂、经皮注射剂或其任意组合的组。
在本公开的一个实施方式中，本领域技术人员通过使用如上列出的其他制剂将能够获得本发明组合物的类似功效。根据给药途径，使用不同的赋形剂/载体。
本领域技术人员将懂得选择合适的本发明组合物制剂，用于使用约1mg/kg至约100mg/kg对象的体重的日剂量范围或优选地约10mg/kg至约25mg/kg对象的体重的日剂量范围来控制糖尿病足溃疡(DFU)、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发症。
实施例2∶本发明组合物在具有足部溃疡的链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠中 的糖尿病足溃疡愈合活性的评价
使用腹膜内(i.p)注射链脲佐菌素(STZ)(约50mg/kg，i.p)的标准方法，在Sprague-Dawley大鼠(约6-7周龄，体重约180-200g)中诱导糖尿病。在约48小时之后，选择葡萄糖水平大于300mg/dl(指示糖尿病)的大鼠进行研究。
在给予STZ约14天之后，产生伤口，并将这一天定义为第0天。在每只大鼠的右后爪(足部)产生伤口。腹膜内注射约80mg/kg克他命将每只大鼠麻醉。使用柔性透明塑料模板在右后爪(足部)的背部表面标出矩形图案，然后除去标准面积约2mm×5mm的全厚皮层。
在诱导糖尿病伤口之后，向大鼠给予介质-蒸馏水，约10mg/kg体重(糖尿病伤口，DW对照组)或本发明的组合物(约10mg/kg，约30mg/kg或约100mg/kg，口服)约13天。没有糖尿病诱导的单独的大鼠组也保持伤口产生(定义为正常的伤口对照组)。
在伤口产生之后的多天测量下述参数：
·体重(g)，
·血清葡萄糖水平(mg/dl)，和
·伤口面积(mm2)。
在治疗的第13天，在杀死少数大鼠后，在这些大鼠的伤口组织和坐骨神经上进行组织学检查。
在第0、3、6、9和13天，使用Nikon S9100对伤口进行数字化摄影。由图像分析软件(ImageJ,NIH,USA)计算伤口面积(WA)。通过下式计算伤口闭合百分比(％)：
伤口闭合％＝-100×[(WA2)–(WA1)/(WA1)]
其中，WA1＝第0天的伤口面积(最大伤口尺寸)；和
WA2＝第3、6、9或13天的伤口面积。
用软件(Graphpad Prism v 5)绘制伤口闭合％对以天数计的伤口产生时间的图，并进行线性回归分析[图7]。将Y＝50％时X的值作为CT50(半闭合时间，伤口闭合50％所花费的时间)。
结果：
表1:本发明组合物的治疗对糖尿病伤口中伤口闭合％的作用
n＝4至6，其中n＝每组中大鼠的数量。
DW—糖尿病伤口对照。
从糖尿病大鼠中伤口产生开始，每天两次施用使用本发明组合物的治疗约13天。先通过双因素ANOVA，接着通过Bonferroni检验分析数据。
与DW对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与正常组相比，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
·正(+ve)符号指示伤口尺寸减小(伤口闭合)，
·负(-ve)符号指示伤口尺寸增加。
结论：糖尿病伤口对照组的伤口闭合是负数，其指示伤口恶化。正常组和本发明组合物治疗组的伤口闭合是正数，其指示伤口愈合。在约13天内，正常伤口闭合为约91.08％。未治疗的糖尿病伤口(对照组)显示恶化，伤口尺寸增加至约129％。
本发明组合物治疗组中糖尿病伤口显示，每日两次分别在相同时段口服约10mg/kg、约30mg/kg和约100mg/kg，伤口闭合为约47％、约31％和约77％。本发明组合物治疗显示在治疗约9天以上之后糖尿病伤口显著闭合(伤口愈合)。
根据该试验，重要的是注意到在对照组中证实了正常伤口愈合的自然机制。但是在未治疗的糖尿病伤口(对照组)中愈合的自然过程受损或无效，糖尿病伤口实质上恶化了。但在本发明组合物治疗组中，没有看到糖尿病伤口恶化，并且已经开始了愈合过程。与糖尿病伤口的对照组相比，本发明组合物组显示非常好的愈合过程。
表2:本发明组合物的治疗对回归线的斜率和CT50(半闭合时间)的影响
n＝4至6，其中n＝每组中大鼠的数量。
DW—糖尿病伤口对照。
用软件(Graphpad Prism v 5)绘制伤口闭合％对以天数计的时间的图，并进行线性回归分析。将Y＝50％时X的值作为CT50(半闭合时间，伤口闭合50％所花费的时间)。斜率和CT50的正(+ve)符号指示伤口闭合，斜率和CT50的负(-ve)符号指示没有闭合且因而伤口恶化。将图呈现在图8中。
结论：回归线的正斜率指示伤口闭合(愈合)率。正常组(图8a)的斜率为正数(指示伤口闭合)，而DW对照组(图8b)的斜率为负数(指示没有愈合，伤口恶化)。本发明组合物治疗显示正斜率的线，其指示伤口愈合。
正常组中约8.4天的CT50(伤口闭合50％所需的时间)显示伤口愈合。然而，DW组中约5.92天的CT50显示伤口没有闭合且恶化。这提供给我们结论：糖尿病患者需要靶向伤口的特定疗法。约10mg/kg(图8c)、约30mg/kg(图8d)和约100mg/kg(图8e)的本发明组合物组显示CT 50分别为约12.13天、约14.48天和约9.82天。这证实了本发明组合物在愈合糖尿病伤口(糖尿病足溃疡)中的功效。
实施例3∶本发明组合物在患有糖尿病足溃疡的对象中的作用
进行研究以评价本发明组合物在患有糖尿病足溃疡的人类对象中的功效。所选择的对象(男性，年龄85岁)为诊断患有2型糖尿病超过25年的慢性糖尿病患者。对象使用胰岛素连同多种口服抗糖尿病药物。对象产生了糖尿病足溃疡，其引起坏疽脚趾和两个指头的截肢(图1)。
截肢伤口进一步变成不愈合的溃疡，在伤口区域中具有坏死环境。在研究开始时，为了降低腐烂病症的发展，对象处于进一步截肢的更大风险中。
按照对象的体重，根据USFDA的行业指南计算剂量，向对象给予约300mg剂量的本发明组合物的胶囊，每日两次，持续约11个月的时期。基于间隔期间拍摄的照片证据分析本发明组合物的功效，所述间隔比如基准(图2)、约2个月(图3)、约3个月(图4)、约7个月(图5)和约11个月(图6)。
在开始给予本发明组合物之后；对象报告糖尿病足溃疡角质化和坏死逐渐减少。而且，该治疗避免了任何另外的截肢需要和导致败血症的任何并发症。照片证据[图1至6中]显示糖尿病足溃疡已经开始愈合过程，并且在约11个月时间内，发生溃疡的完全桥连(bridging)。观察到溃疡完全愈合，并且在完成治疗之后，不需要进一步截肢，因此该治疗继续挽救了进一步的近端肢体损失。
实施例4∶本发明组合物在患有压迫性溃疡的对象中的作用
进行研究以评价本发明组合物在患有压迫性溃疡的人类对象中的功效。所选择的对象(女性，年龄80岁)经历过髋关节置换手术，且住院。对象的身体下背部区域出现褥疮，溃疡尺寸为直径约2英寸，深度约1.5英寸。在开始研究时，压迫性溃疡几乎已经达到对象的脊椎。
按照对象的体重，根据USFDA的行业指南计算用于对象的剂量，向对象给予约300mg剂量的本发明组合物的胶囊，每日两次，持续约9个月的时期。基于在间隔期间压迫性溃疡的测量，分析本发明组合物的功效，所述间隔比如基准、约2个月、约4个月、约6个月和约8个月。
在开始给予本发明组合物之后，对象报告溃疡角质化和坏死逐渐减少。下表显示压迫性溃疡开始愈合过程，并且在约6个月时间内，发生溃疡的完全桥连。在约8个月之后，对象报告压迫性溃疡完全闭合。
表3∶本发明组合物治疗对患有压迫性溃疡的对象的伤口闭合的作用
顺序 基准 2个月 4个月 6个月 8个月
压迫性溃疡的直径 2英寸 1.9英寸 1.2英寸 0.6英寸 溃疡完全闭合
压迫性溃疡的深度 1.5英寸 1.1英寸 0.7英寸 0.3英寸 溃疡完全闭合
因此，可以由上表的结果得出，向对象给予本发明组合物避免了导致败血症的任何并发症。

Claims (16)

1.由五聚A型原花青素、三聚原花青素和四聚原花青素组成的组合物任选地连同药学上可接受的赋形剂一起在制备用于控制糖尿病足溃疡(DFU)、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发症的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述五聚A型原花青素的浓度范围为55％w/w至99％w/w，所述三聚原花青素和所述四聚原花青素每个的浓度范围为0.5％w/w至35％w/w；且所述药学上可接受的赋形剂的浓度范围为0.5％至99.9％，其中各组分的浓度和不超过100％。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述五聚A型原花青素的浓度范围为80％w/w至90％w/w，所述三聚原花青素和所述四聚原花青素每个的浓度范围为0.5％w/w至20％w/w，其中各组分的浓度和不超过100％。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述相关并发症选自包括感染、坏疽、组织坏死、截肢或其任意组合的组。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述相关并发症包括败血症。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述药学上可接受的赋形剂选自包括树胶、成粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、助流剂、防粘剂、抗静电剂、抗氧化剂、表面活性剂、粘度增强剂、植物纤维素材料、着色剂、调味剂、涂布剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂和滚圆剂、或其任意组合的组。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述药学上可接受的赋形剂包括甜味剂。
8.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物配制成选自包括下述的组的剂型：固体口服制剂、液体口服制剂、肠胃外制剂、或其任意组合。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述固体口服制剂选自包括片剂、胶囊、锭剂、分散性粉剂、分散性颗粒剂或其任意组合的组。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述固体口服制剂包括药片。
11.如权利要求8所述的用途，其中所述液体口服制剂选自包括水性或油性悬浮剂、乳剂、滴剂、糖浆剂、酏剂或其任意组合的组。
12.如权利要求8所述的用途，其中所述液体口服制剂包括在硬或软凝胶胶囊中的乳剂。
13.如权利要求8所述的用途，其中所述肠胃外制剂选自包括静脉内注射剂、肌肉内注射剂、肌肉内储剂、皮下注射剂、经皮注射剂或其任意组合的组。
14.如权利要求1所述的用途，其中将所述组合物以如下范围的日剂量给予需要其的对象：1mg/kg至100mg/kg所述对象的体重。
15.如权利要求14所述的用途，其中将所述组合物以如下范围的日剂量给予需要其的对象：10mg/kg至25mg/kg所述对象的体重。
16.如权利要求14或15所述的用途，其中所述对象为哺乳动物，包括人类。
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