CN104558585A - 新型脑靶向脂质材料及其在药物传递系统中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型脂质材料,用于实现延长循环时间的脑部肿瘤靶向药物传递。所述的新型脂质材料由两部分构成,一部分是以以聚乙二醇为桥连,一侧连接胆固醇,一侧连接抗环血酸;另一部分是以聚乙二醇为桥连,一侧连接胆固醇,一侧连接iRGD肿瘤穿透肽。该脂质材料具有脑部靶向和肿瘤深入传递药物的潜在作用,可有效的针对脑部肿瘤,提高疗效。该新型脂质材料可用于开发包括脂质体、胶束、乳剂等在内的不同剂型,并可用于硼中子俘获治疗脑胶质瘤,具有很广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及治疗肿瘤的药物制剂新辅料和新剂型,具体的说,是涉及一种具有延长体内循环时间和靶向脉络丛神经内皮细胞SVCT2蛋白双重功能的新型脂质材料抗坏血酸聚乙二醇胆固醇聚合物,和一种具有穿透肿瘤血管并深度渗透肿瘤细胞递送药物的功能性脂质材料iRGD聚乙二醇胆固醇聚合物,包括此两种材料的制备,及其作为药物载体在药物传递中的应用。
背景技术
硼中子俘获治疗(BNCT)是一种放射治疗的形式,对于脑胶质瘤的治疗有较好的效果。其原理如下:当10B聚集在肿瘤细胞后,以中子束照射,发生核反应,反应产生的α粒子和7Li3+粒子具有很高的辐射能量且辐射范围极短(α粒子为9μm,7Li3+粒子为4μm),这样,放射性产物的杀伤作用仅限于摄取10B的细胞(肿瘤细胞直径小于10μm),对未摄取10B的正常组织损伤极少,从而选择性地杀死肿瘤细胞。目前,开发含硼递药系统的最大挑战是如何将载体递送入脑、并将其选择性地递送至脑胶质瘤细胞并分布于整个病变区域。
在目前的报道中,绝大部分BNCT治疗脑胶质瘤的实验均采用脂质体作为载硼药物载体。常规包含磷脂和胆固醇的脂质体具有较高的系统清除率,静脉输注后很快会被肝、脾、骨髓等组织的巨噬细胞做吞噬。因此,可以对组成脂质体的磷脂或者胆固醇进行结构修饰,如将其与PEG连接可以延长脂质体体内循环时间;将其与靶头连接,可赋予脂质体脑靶向的性质。
钠离子依赖维生素C转运蛋白2(SVCT2)是转运抗坏血酸(还原型Vc)的特异性载体,在脑脊液神经内皮细胞和脑胶质瘤细胞中均有大量表达。据报道,哌啶甲酸、犬尿酸、双氯芬酸等药物在修饰抗坏血酸后,均可被SVCT2所识别,并递送相应药物至脑中。因此,以SVCT2为靶标,通过连接抗坏血酸改善脑屏障穿透性能,可以提高药物在脑的靶向性。
由于肿瘤血管和肿瘤基质的双重屏障(即肿瘤组织的高压阻碍)作用,单纯SVCT2底物修饰的载硼脂质体很难渗透至脑胶质瘤深部。然而,2010年,研究人员发现了一种肿瘤穿透肽iRGD(CRGDKGPDC),这种肽不仅具有肿瘤血管和肿瘤细胞的双重靶向性,还可以与肿瘤内皮上高表达的整合蛋白αVβ3/β5高度 亲和,实现抗癌药物的深部递送。
综上所述,将SVCT2作为靶向脑肿瘤的转运体,以PEG为桥连将抗坏血酸(Vc)和iRGD分别连接在胆固醇上,可以得到一种具有延长体内循环时间和靶向脉络丛神经内皮细胞SVCT2蛋白双重功能的新型脂质材料抗坏血酸聚乙二醇胆固醇聚合物,和一种具有穿透肿瘤血管并深度渗透肿瘤细胞递送药物的功能性材料iRGD聚乙二醇胆固醇聚合物。二者可联合应用可作为脂质体,胶束及乳剂等的聚合物载体,同时具有长循环、脑靶向、脑肿瘤深部递送及降低毒性的功能。将此二种新型脂质材料应用于药物传递系统,将具有很大的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有延长体内循环时间和靶向脉络丛神经内皮细胞SVCT2蛋白双重功能的新型脂质材料A:抗坏血酸聚乙二醇胆固醇聚合物(Vc-PEG2000-胆固醇),和一种具有穿透肿瘤血管并深度渗透肿瘤细胞递送药物的功能性脂质材料B:iRGD肿瘤穿透肽聚乙二醇胆固醇聚合物(iRGD-PEG2000-胆固醇)。
本发明的第二个目的在于提供上述多功能的新型脂质材料A和B的制备方法。
本发明的第三个目的是提供多功能新型脂质材料A和B在药物制剂中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的:
一种由聚乙二醇(PEG)桥连的抗坏血酸(Vc)和胆固醇组成的新型脂质材料A和一种由PEG桥连的iRGD肿瘤穿透肽和胆固醇组成的新型脂质材料B是稳定性好、功能性强的药物递送载体。
所述的新型脂质材料A(I)的结构式通式如下:
所述的新型脂质材料B的结构式通式如下:
其中n=44
所述的脂质材料,其特征在于所用的聚乙二醇的分子量范围2000-5000,n为44到112个乙二醇单元。
一种上述抗坏血酸聚乙二醇胆固醇共聚物,其特征在于采用如下步骤制备:(a)将胆固醇溶于丙酮中,在0-20℃条件下滴加Jones试剂(CrO3-H2SO4-丙酮),氧化得到式(III)化合物。
反应式如下:
(b)式(III)化合物在2,4-二甲基苄肼溶于异丙醇中,室温下反应8h左右,得到式(IV)化合物。
反应式如下:
(c)式(IV)化合物与PEG2000,在AlCl3催化下,以二氧六环作溶剂,回流反应,得到式(V)化合物。
反应式如下:
(d)将式(V)溶于乙腈中,与乙二酸在二环己基碳二亚胺和盐酸的催化下得到式(VI)化合物。
反应式如下;
(e)式(VI)与氯化亚砜进行氯代反应,得到式(VII)化合物。
反应式如下:
(f)将式(VII)溶于丙酮,加入苄基溴,搅拌4h,加入抗坏血酸,以氯乙酸催化。加入乙酸和甲醇,并在80℃条件下搅拌10h后,将所得物抽滤,并溶于二氯甲烷和吡啶中,加入4-二甲基吡啶,旋蒸,将所得化合物溶于乙醇在Pd催化下H2还原,在30℃磁力搅拌6h。过滤,收集滤液,旋蒸,即得。
一种上述抗iRGD肿瘤穿透肽聚乙二醇胆固醇共聚物,其特征在于采用如下步骤制备:
(a)冰浴下将胆固醇溶于氯仿和吡啶中,在4-DMAP催化下,将聚乙二醇的二氧六环溶液加入到上述溶液中,回流反应生成式(VIII)化合物。
反应式如下:
(b)式(VIII)化合物在浓HCl和ZnCl2的催化下得到式(IX)化合物。
反应式如下:
(c)将式(IX)化合物溶于DMF中,与丁二酰亚胺钾盐反应得到式(X)化合物。
反应式如下:
(d)将式(X)化合物溶于DMF中,在碳酸氢钠的催化下与iRGD反应的到式(II)化合物。
反应式如下:
上述反应式中,中间体IX、X为新化合物。
本发明具有以下收益效果:制备一种新型的具有延长体内循环时间和靶向脉络丛神经内皮细胞SVCT2蛋白双重功能的新型脂质材料,以及一种有穿透肿瘤血管并深度渗透肿瘤细胞递送药物的功能性脂质材料,该新型脂质材料稳定性好,功能性强,利用该新型脂质材料可用于制备脂质体、胶束、乳剂等剂型。
附图说明
图1为本发明实例1中新型脂质材料Vc-PEG-胆固醇结构的1HNMR谱图。
图2为本发明实例1中新型脂质材料iRGDP-PEG-胆固醇结构的1HNMR谱图。
图3为本发明实施例2中载硼BSH脂质体的透射电子显微镜图。
图4为本发明实施例4中U87-MG细胞对不同浓度(1μM和2μM)硼携带剂BSH和载硼BSH脂质体的摄取图。
图5为本发明实施例5中经硼中子俘获摄取治疗,不同浓度的硼携带剂BSH和和载硼BSH脂质体对U87-MG细胞毒性图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
新型脂质材料A(Vc-PEG-胆固醇)的制备。
(a)取2.5g胆固醇,溶于丙酮中,在0-20℃条件下滴加Jones试剂,搅拌2h。将上述溶液旋蒸,干燥,纯化得到化合物(III)。
(b)将化合物(III)与3g2,4-二甲基苄肼溶于异丙醇中,室温搅拌8h,过 滤,旋蒸即的化合物(IV)。
(c)将化合物(IV)溶于二氧六环加入PEG20000.15g,在AlCl3的催化下,回流反应,旋蒸,即得化合物(V)
(d)将化合物(V)溶于乙腈中,加入1.3g二乙酸,0.4g二环己基碳二亚胺,搅拌过程中滴加20ml盐酸进行催化。室温搅拌3h,40℃旋蒸,即得化合物(VI)
(e)向化合物(VI)中加入氯化亚砜,搅拌,室温下反应6h,旋蒸,即得化合物(VII)
(f)将化合物(VII)溶于丙酮中,加入苄基溴2.1g,搅拌4h,加入抗坏血酸3.5g,以氯乙酸催化。室温反应8h,将所得化合物过滤,并溶于乙酸和甲醇(1:1~1:5)中并在80℃条件下搅拌10h后,将所得物抽滤,并溶于二氯甲烷和吡啶(1:1~1:5)中。加入0.12g4-二甲基吡啶,旋蒸,将所得化合物溶于乙醇在Pd催化下H2还原,在30℃磁力搅拌6h。过滤,收集滤液,旋蒸,即得产物(I)。
具体合成路线如下所示:
Vc-PEG-胆固醇的合成路线如下:
实施例2
新型脂质材料B iRGD-PEG-胆固醇的制备.
(a)冰浴下,将胆固醇3g溶于溶于氯仿和吡啶(1:1~1:6)中,搅拌,加入0.12g4-DMAP,将PEG20003.4g溶于二氧六环溶液中并在搅拌下缓慢加入到上述溶液中,回流反应生成式(VIII)化合物。
(b)向上述溶液中加入15ml浓HCl和2.3g ZnCl,室温下搅拌8h,过滤,干燥,即得化合物(IX)。
(c)将化合物(IX)溶于DMF中,搅拌,并加入3.8g丁二酰亚胺钾盐2.6g,室温下搅拌24h,即得化合物(X)。
(d)向化合物(X)溶液中加入1.2g碳酸氢钠,加入0.1g iRGD,于室温中继续搅拌得到产物(II)
iRGD-PEG-胆固醇的合成路线如下:
实施例1反应式中的的PEG分子量为2000。
采用核磁共振测定
本发明的新型脂质材料A和B可作为载体用于制备用于脑部靶向肿瘤治疗的相应的药物和剂型。1HNMR氢谱来确定实施例1中聚合物的结构。选用DMSO为溶剂。结果如图1,2。
实施例3
薄膜分散法制备硼中子俘获治疗脑胶质瘤的载硼携带剂(BSH)脂质体硼携带剂的制备,合成路线如下所示:
采用薄膜分散法将实例1中制备的新型脂质材料A和新型脂质材料B和硼携带剂按照比例,优化的工艺制备得到载硼脂质体。
处方如下:
具体操作如下:
称取4mg BSH,溶于丙酮至100ml茄形瓶中,加入磷脂40mg及2mg实施例1制备的Vc-PEG-胆固醇和3mg实施例2制备的iRGD-PEG-胆固醇,搅拌均匀,与37℃旋蒸3h,除去有机溶剂,加入5ml水溶液,37℃水化4h,1,3000rpm离心20min,除去未包裹的药物,0.22μm滤膜过滤即得。
由实施例1和实施例2中两种载体制备的载硼脂质体同时具有脑靶向、脑肿瘤深部递送以及降低毒性的作用。
将实施例3中所得的载硼脂质体通过动态光散射和透射电子显微镜测定其粒径大小和形态,载硼脂质体粒径为72±1.3nm(n=3),形态如图3所示。
实施例4
以U87-MG细胞为模型考察载硼脂质体的细胞摄取
将不同浓度(1μM和2μM)的BSH和载硼BSH脂质体分别与U87-MG细胞共同孵育,研究脑胶质瘤细胞对硼的摄取,应用已建立的ICP-MS法测定细胞内摄取的10B浓度,研究结果见图4。
我们发现,随着孵育时间的延长,摄取量明显增加,并且在孵育后24h达到最大;与BSH相比,载硼BSH脂质体的摄取量明显增加(p<0.001),分析是由于脂质体的磷脂双层膜与U87细胞相互融合决定的。
实施例5
以U87-MG细胞为模型的体外细胞毒性试验
将不同浓度(1μM和2μM)的BSH和载硼BSH脂质体分别与U87-MG细胞共同孵育,空白对照PBS处理样品,采用以医院用中子照射器I型堆作为中子源,最大热中子输出为1.8×109n/cm2s,中子照射样品暴露于反应堆孔道内10min(相当于获得总吸收剂量4Gy),辐射环境温度为室温的中子照射条件中子照射10min后,同时以未加含硼培养液孵育的细胞暴露10min作为对照,继续孵育24h,用MTS法测定BSH和载硼BSH脂质体对脑胶质瘤的细胞毒性,结果见图5。
研究结果表明,BSH/BNCT组和载硼BSH脂质体/BNCT组均可以起到有效的抗肿瘤作用,且脂质体组抗肿瘤活性远远高于BSH组(p<0.001),只给予含硼携带剂BSH或只给与硼中子俘获治疗(BNCT)均不能起到抗肿瘤作用,必须将含硼携带剂和硼中子俘获治疗有机、高效结合,才能够有效抑制肿瘤生长。
本发明的载体同样可以制备成乳剂和胶束等药物剂型,可用于脑靶向治疗的抗肿瘤药物,从而提高抗肿瘤药物活性,提高其生物利用度。
Claims (10)
1.一种新型脑靶向脂质材料,其特征在于,由聚乙二醇桥连的抗坏血酸和胆固醇组成或由聚乙二醇桥连的iRGD肿瘤穿透肽和胆固醇组成,其结构式分别为:
其中n=44。
2.根据权利要求1所述的新型脑靶向脂质材料,聚乙二醇的分子量范围2000-5000, n为44到112个乙二醇单元。
3.权利要求1或2所述的新型脑靶向脂质材料在制备脑靶向的抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,采用钠离子依赖维生素C转运蛋白2为受体介导脑部靶向药物传递。
5.根据权利要3所述的应用,其特征在于,采用iRGD肿瘤穿透肽介导实现肿瘤深部传递给药。
6.根据权利要求1或2所述的新型脑靶向脂质材料的制备方法,其特征在于,(I)采用如下方法制备:
胆固醇溶于有机溶剂中,在0-20 °C条件下滴加Jones试剂(CrO3-H2SO4-丙酮),将所得化合物与2,4-二甲基苄肼溶于适量有机溶剂中,室温下反应6-8h左右,加入PEG2000,在AlCl3催化下,以二氧六环作溶剂,回流反应,将所得物溶于有机溶剂中,并用二乙酸在二环己基碳二亚胺和盐酸进行催化,加入氯化亚砜进行氯代反应,将所得化合物溶于丙酮,加入苄基溴,搅拌3-4h,加入抗坏血酸,以氯乙酸催化,加入乙酸和甲醇,并在70-80 °C条件下搅拌10-12h后,将所得物抽滤,并溶于二氯甲烷和吡啶中,加入4-二甲基吡啶,旋蒸,将所得化合物溶于乙醇在Pd催化下H2还原,在30℃磁力搅拌6 h,过滤,收集滤液,旋蒸,即得。
7.根据权利要求1或2所述的新型脑靶向脂质材料的制备方法,其特征在于,(II)采用如下方法制备:
冰浴下将胆固醇溶于有机溶剂中,在4-DMAP催化下,将聚乙二醇的二氧六环溶液加入到上述溶液中,回流反应,加入浓HCl和ZnCl2搅拌3~8h,抽滤,将所得化合物溶于DMF中加入丁二酰亚胺钾盐,搅拌24h,向溶液中加入适量碳酸氢钠并缓慢滴加iRGD,于室温中继续搅拌,得到产物。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述的有机溶剂选自乙醇、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、异丙醇、DMSO、二氧六环中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于所述有机溶剂选自氯仿,吡啶、DMF、二氧六环中的一种或几种。
10.根据权利要求1或2所述的新型脑靶向脂质材料,其特征在于,所述的脂质材料还可用于制备具有脑靶向功能的胶束、乳剂。
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