CN104557731A - 四氢嘧啶化合物及其制备方法 - Google Patents

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李苏杨
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid

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Abstract

本发明提供了一种具有下述结构式的四氢嘧啶化合物：

Description

四氢嘧啶化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种四氢嘧啶化合物及其制备方法。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一。目前，关于肿瘤的研究已取得较大进展，已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、化疗等方法，但各种药物及疗法均存在局限性，很难达到理想的效果，且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。
放疗在肿瘤治疗中也是常用方法之一，但是，其对人体损伤较为严重，往往造成患者体制下降，预后不良，对于部分患者很难承受化疗的副作用，并且放疗效果也并不理想，且费用问题也是制约其应用的原因之一。因此对肿瘤的药物治疗仍是最普遍使用的方法。
随着肿瘤化疗药物的大量使用，化疗药物的毒副作用成为危害人类健康的重要原因之一。已知的众多具有较好抗肿瘤作用的化疗药物均存在显著的毒性作用，如蒽环类抗肿瘤药物存在显著的心脏毒性，且毒性机制十分复杂；甲氨蝶呤(MTX)常引起过敏性肺炎；大剂量长期应用博莱霉素可引起肺纤维化；异环磷酰胺、环磷酰胺、丝裂霉素、斑蝥素、喜树碱等可使缓患者出现小腹不适或胀痛、血尿等一系列非感染性膀胱炎症状。
因此，在放疗或化疗到达正常组织前服用某些药物以保护正常组织，成为肿瘤治疗的辅助手段。据报道，化疗时服用氨磷汀(ethyol)可减轻化疗药物的肾毒性、血液毒性、神经毒性、耳毒性；服用右雷佐生((dexrazozan)可减轻蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性。
已知的四氢嘧啶化合物除了具有治疗上述肿瘤的作用外，还具有调节微生物细胞渗透压、保湿等作用，近年来发现对变态反应性疾病，如过敏性鼻炎等有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。
发明内容
本发明提供一种具有下述结构式的四氢嘧啶化合物：
式中，X为氯或溴，R为C1-C6的烷基。
优选地，R为甲基、乙基或异丙基。
同时本发明提供一种上述四氢嘧啶化合物的制备方法，合成路线为
式中，X为氯或溴，R为C1-C6的烷基，
包括以下步骤：
(1)将化合物1进行酯化反应，得到化合物2；
(2)将化合物2进行卤代反应，得到化合物3。
优选地，步骤(1)所述的酯化反应条件为化合物1先形成酰氯，然后与醇反应。
优选地，步骤(1)所述的酯化反应条件为化合物1与醇反应，硫酸为催化剂。
优选地，步骤(2)所述的卤代反应条件为化合物2在催化剂存在下与磺酰氯反应。
优选地，步骤(2)所述的催化剂为无水三氯化铁。
本发明提供的四氢嘧啶化合物是进一步合成抗肿瘤药物的中间体，其制备方法至少具有以下优点：路线短，反应条件温和，原料价廉易得，收率高，易纯化等。
具体实施方式
以下将对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领 域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的方法上的变换均包含在本发明的保护范围内。
实施例1
(1)室温下向配备有回流冷凝管、温度计、碱吸收装置和机械搅拌的四口瓶中加入1乳清酸30g，氯化亚砜200ml，DMF 5ml，升温至70～80℃回流反应8h，呈红色浑浊状态；降温至40℃，滴加500ml无水甲醇，有大量气体生产；滴毕，升温至60～70℃回流10h，有红棕色固体生成；降温至10～20℃，搅拌0.5h；抽滤，依次用甲醇、MTBE洗，烘干得棕色固体22.9g，收率70％，纯度96.7％。HNMR(DMSO，300MHz)δ:11.38(s,1H),11.14(s,1H),6.05(d,1H),3.84(s,3H)。
(2)室温下向配备有回流冷凝管、温度计和搅拌的250ml四口瓶中加入210g，乙酸酐8ml，冰乙酸100ml，无水三氯化铁0.1g，将体系升温至90℃～100℃，滴加磺酰氯14g，滴毕，呈浑浊状态，升温至110～120℃回流反应10～12h，温至25℃，析出黄色固体，抽滤，依次用水、乙醇洗，干燥得白色固体8.6g，收率72％，纯度99.3％。HNMR(DMSO，300MHz)δ:11.82(s,1H),11.61(s,1H),3.88(s,3H)。
实施例2
(1)室温下向配备有回流冷凝管、温度计、碱吸收装置和机械搅拌的四口瓶中加入1乳清酸30g，氯化亚砜200ml，DMF 5ml，升温至70～80℃回流反应8h，呈红色浑浊状态；降温至40℃，滴加500ml无水乙醇，有大量气体生产；滴毕，升温至60～70℃回流10h，有红棕色固体生成；降温至10～20℃，搅拌0.5h；抽滤，依次用乙醇、MTBE洗，烘干得棕色固体23.4g，收率66％，纯度95.9％。HNMR(DMSO，300MHz)δ:11.38(s,1H),11.15(s,1H),6.09(d,1H),3.58(m,2H),1.21(t,3H)。
(2)室温下向配备有回流冷凝管、温度计和搅拌的250ml四口瓶中加入210g，乙酸酐8ml，冰乙酸100ml，无水三氯化铁0.1g，将体系升温至90℃～100℃，滴加磺酰氯14g，滴毕，呈浑浊状态，升温至110～120℃回流反应10～12h，温至25℃，析出黄色固体，抽滤，依次用水、乙醇洗，干燥得白色固体7.9g，收率67％，纯度97.3％。HNMR(DMSO，300MHz) δ:11.82(s,1H),11.61(s,1H),3.58(m,2H),1.21(t,3H)。
应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种四氢嘧啶化合物，其具有下述结构式：
式中，X为氯或溴，R为C1-C6的烷基。
2.根据权利要求1所述的四氢嘧啶化合物，其特征在于，R为甲基、乙基或异丙基。
3.一种权利要求1中四氢嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，合成路线为
式中，X为氯或溴，R为C1-C6的烷基，
包括以下步骤：
(1)将化合物1进行酯化反应，得到化合物2；
(2)将化合物2进行卤代反应，得到化合物3。
4.根据权利要求3所述的四氢嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的酯化反应条件为化合物1先形成酰氯，然后与醇反应。
5.根据权利要求3所述的四氢嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的酯化反应条件为化合物1与醇反应，硫酸为催化剂。
6.根据权利要求3所述的四氢嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的卤代反应条件为化合物2在催化剂存在下与磺酰氯反应。
7.根据权利要求6所述的四氢嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的催化剂为无水三氯化铁。
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