CN104557503B - 一种大黄素配合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种大黄素配合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种大黄素配合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物。本发明还提供了所述配合物的制备方法和用途。本发明大黄素和镁、钙、铬或钴制备的配合物，产生了协同增效作用，显著提高了大黄素的抗癌、抗菌和抗氧化活性。同时，不同的大黄素配合物在不同医药用途方面的生物活性又存在显著差异，本发明意外地发现，大黄素镁(II)配合物的抗肝癌活性最强，大黄素铬(Ⅲ)配合物对大肠杆菌的抑制作用最强，大黄素钴(II)配合物抗氧化活性最强，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种大黄素配合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种大黄素配合物及其制备方法和用途。
背景技术
大黄素，是中药决明子，大黄，虎杖，萹蓄中的一种有效成分，化学名称为：6-甲基-1，3，8一三羟基-9，10-葸醌，结构式如下：
大黄素是一种含有α-酚羟基的蒽醌化合物，其中1，8位羟基和9位羰基适于同各种金属离子配位形成配合物。大黄素来源广泛，易于提纯，研究显示，大黄素具有很好的抗氧化作用。据文献报道，大黄素与金属离子配合后，其生理活性会发生变化，如向晖等研究表明，大黄素与Fe2+，Zn2+，Mn2+离子形成配合物后抗氧化活性增强，其中以大黄素铁配合物抗氧化活性最高。由此可见，不同的金属离子与大黄素配位后，所得配合物之间的生理活性也存在较大差异。
目前还未见将大黄素与镁、钙、铬或钴配位的报道，也未见使用大黄素金属配合物抗癌的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大黄素配合物及其制备方法和用途。
本发明提供了如式I所示的大黄素配合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物：
其中，Y选自镁、钙、铬或钴；
R1、R2、R3、R4分别独立选自H或金属离子；
所述金属离子选自钠离子或钾离子。
进一步地，R1、R2、R3、R4均为H。
更进一步地，结构式如下：
本发明还提供了上述大黄素配合物的制备方法，它包括如下操作步骤：
取镁盐、钙盐、铬盐或钴盐和大黄素溶于溶剂中，加碱至pH为8～10，继续搅拌至反应完全，取沉淀，洗涤，即得大黄素配合物。
进一步地，所述镁盐、钙盐、铬盐或钴盐分别为镁、钙、铬或钴的盐酸、醋酸、硝酸或碳酸盐。
更进一步地，大黄素与镁盐、钙盐、铬盐或钴盐的摩尔比为2：1。
进一步地，所述溶剂为无水乙醇或无水甲醇；所述碱为氨水或氢氧化钠；继续搅拌的反应温度为40℃～60℃。
本发明还提供了上述大黄素配合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物在制备抗癌药物中的用途。
进一步地，所述药物是抗肝癌的药物。
进一步地，所述大黄素配合物如式II所示。
本发明还提供了上述大黄素配合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物在制备抗氧化药物中的用途。
进一步地，所述大黄素配合物为大黄素钴(II)配合物
本发明还提供了上述大黄素配合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物在制备抗细菌药物中的用途。
进一步地，所述细菌为大肠杆菌。
进一步地，所述大黄素配合物为大黄素铬(Ⅲ)配合物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述大黄素配合物盐、酯或水合物为活性成分，加上药学上可接受辅料或/和辅助性成分制备而成的制剂。
所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
本发明大黄素和镁、钙、铬或钴制备的配合物，产生了协同增效作用，显著提高了大黄素的抗癌、抗菌和抗氧化活性。同时，不同的大黄素配合物在不同医药用途方面的生物活性又存在显著差异，本发明意外地发现，大黄素镁(II)配合物的抗肝癌活性最强，大黄素铬(Ⅲ)配合物对大肠杆菌的抑制作用最强，大黄素钴(II)配合物抗氧化活性最强，为临床用药提供了新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1大黄素镁(Ⅱ)配合物的制备
称取1mmol大黄素(270mg)溶于60ml无水乙醇，室温电磁搅拌,待大部分配体溶解后得黄色澄清溶液，加入0.5mmol(107.23mg)C4H6O4Mg·4H2O(醋酸镁)的15mL无水乙醇溶液，逐滴加入氨水的乙醇溶液(1∶1，V∶V)，调节配体溶液的pH值为8～10，继续以反应温度为40℃搅拌反应12h,将溶液静置过夜真空抽滤,依次用无水乙醇及乙醚分别将沉淀洗涤数次后，真空干燥72h，得粉末状固体产物，即为大黄素镁(Ⅱ)配合物。
实施例2大黄素钙配合物的制备
按实施例1的方法，以CaCl2·6H2O(氯化钙)代替醋酸锌，反应即得大黄素钙(Ⅱ)配合物。
实施例3大黄素铬配合物的制备
按实施例1的方法，以CrCl3·6H2O(氯化铬)代替醋酸锌，反应即得大黄素铬(Ⅲ)配合物。
实施例4大黄素钙配合物的制备
按实施例1的方法，以C4H6O4·Co·4H2O(醋酸钴)代替醋酸锌，反应即得大黄素钴配合物。
实施例5配合物的结构表征
1.1配合物的紫外光谱
将大黄素和实施例1-4制备的大黄素配合物配成浓度为2.0×10－5mol/L的无水甲醇溶液,在200～500nm范围内进行UV-vis扫描分别得吸收光谱(见表1)。比较大黄素和各种大黄素配合物紫外吸收光谱可知,大黄素在219,253，289nm处出现三个比较强吸收带,是苯环共轭体系、醌样结构谱带，大黄素配合物吸收峰位置发生一定程度移位,吸收强度减弱；大黄素在438nm出现醌羰基吸收带，而大黄素配合物比大黄素吸收带红移。峰位移动的原因可能是:大黄素与金属离子形成配合物后,整个分子中电子的离域程度增大,致使电子跃迁时需要的能量降低,使吸收峰发生红移。
表1大黄素及大黄素配合物的UV(nm)主要数据
1.2配合物的红外光谱
大黄素与大黄素配合物的红外光谱主要特征峰(见表2)。配合物中原配体的特征峰1871cm-1消失，同时配体的强吸收移至配合物的1571-1602cm(νC＝O)，说明羰基氧与金属离子配位；配体中酚羟基的伸缩振动的吸收峰3475cm-1在配合物中显著减弱，说明酚羟基与金属离子配位。同时各化合物分别在592-667nm-1出现了系Y-O(Y指不同金属离子)伸缩振动的吸收峰，进一步说明了配合物的形成。
表2大黄素及大黄素配合物的IR(cm-1)主要数据
1.3配合物的核磁共振氢谱
表3大黄素及大黄素-镁(Ⅱ)的1H NMR的数据(DMSO)
由上表可知，δ:12.0～14(m,2H)出现一极弱多重峰,δ5.76～7.72(m,8H)出现一多重宽峰。考虑到大黄素的1,8位酚羟基性质相似,均可与9位羰基氧形成分子内氢键,由于3位羟基的给电子共轭效应及6位甲基的给电子诱导效应影响差异,可认为8位羟基易于解离。因此认为,配体分子中的8位酚羟基失去质子并通过9位氧原子与金属离子形成配合物。
1.4配合物的EDTA滴定结果
分别称取不同大黄素配合物约60mg(记为m)，在900℃马弗炉中灼烧8h至恒重得金属氧化物粉末，以稀硫酸溶解，加入pH＝10的氨-氯化铵缓冲液5mL，铬黑T指示剂0.02g，加入1：1氨水数滴至产生沉淀，加水50mL。以标定后的EDTA(Cedta)滴定，记下消耗的EDTA体积数(Vedta)。同时做空白实验，其中金属离子含量计算公式为：
配合物中金属离子含量测定结果见表4，由表可知制得的大黄素镁、钙配合物为两分子大黄素与一分子镁或钙离子结合形成，实测值与理论值基本符合。
表4大黄素配合物中金属离子(镁、钙)的含量测定结果
结合上述分析结果，认为大黄素-镁、钙(Ⅱ)配合物的结构分别为：
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1抗癌活性研究
1实验部分
1.1试剂与仪器
1.1.1试剂大黄素(成都康邦生物科技有限公司，纯度大于98％，批号20121101)；各种大黄素配合物(大黄素镁、钙、铬、钴配合物由实施例1～4制备，其余配合物参照现有技术制备)；DMEM培养基(Hyclone,批号NYF0887)；青链霉素混合液(北京索莱宝生物科技，批号20121009)；胰蛋白酶(北京索莱宝生物科技，批号20130626)；胎牛血清(北京平睿生物科技，批号20130129)；MTT(sigma,M2128)；PBS缓冲盐(北京索莱宝科技，批号P1022)，其余试剂均为国产分析纯。
1.1.2细胞人肝癌HepG2细胞由成都中医药大学基础医学院提供。
1.1.3仪器设备红外光谱采用BRUKER Tensor-27型傅立叶变换中红外光谱仪测定；UV-1700型紫外分光光度计；pHB-8型pH计；二氧化碳培养箱(MCO-15AC，三洋电机株式会社)；双人单面垂直送风净化工作台(SW-SJ-2D，中国苏州智净净化设备有限公司)；优普超纯水制造系统(UPH-Ⅱ-10T，成都超纯科技有限公司)；BP211D型电子分析天平(十万分之一，德国Sartorius公司)，全自动酶标仪(varioskan flash，Thermo公司)。
1.2抗癌活性实验
1.2.1细胞系和培养条件
HepG2细胞置于37℃，5％CO2湿度饱和的培养箱中培养，使用含10％胎牛血清及1％的抗生素(青霉素和链霉素)的高糖DMEM培养基，每隔三天传代一次。实验所用细胞处于对数生长期。
1.2.2药物配制
将大黄素和各种大黄素配合物分别用含血清的高糖DMEM培养基稀释，分别得到最终浓度达到100ug/mL，50ug/mL，25ug/mL.，12.5ug/mL的含药培养基。
1.2.3MTT比色法
取对数生长期的HepG2细胞用0.25％胰蛋白酶消化，以含胎牛血清的培养基将细胞配制成浓度为5×104/mL的混悬液，每孔160uL接种于96孔板，在孵箱内培养24小时后，弃去培养基，每孔加入上述配置好的含药培养基160uL，每个剂量设置5个复孔。细胞在含药培养基中培养48小时后，吸去培养基，加入无血清高糖培养基160uL以及MTT20uL(5mg/mL)，继续在37°C，5％CO2的条件下培养4h后，弃去上清液，每孔加入160uL DMSO，在全自动酶标仪570nm测定各孔吸光值。计算抑制率，将配合物对细胞抑制率与配体对细胞的抑制率做比较。
细胞抑制率计算公式：抑制率＝(1-加药组A值/对照组A值)×100％
2结果与讨论
采用SPSS 17.0统计软件对实验数据进行分析，所有实验结果以表示，配体及配合物抗肿瘤活性数据见表5。
表5大黄素及大黄素金属配合物对HepG2细胞增殖的影响
注：与对照组比较，*P<0.05。
结果提示，与对照组比较，大黄素及大黄素金属配合物对人肝癌HepG2细胞均有一定的抑制作用，且配合物对人肝癌HepG2细胞的抑制作用明显强于配体，其中，大黄素镁、钙、铬、钴配合物的抗癌活性较高，并以大黄素镁(II)配合物对人肝癌HepG2细胞的抑制作用最强。
试验例2大黄素金属配合物的抑菌活性研究
4.1实验材料：
二氧化碳培养箱(MCO-15AC，三洋电机株式会社)；Haier立式低温保存箱(DW-86L386，青海海尔特种电器有限公司)；双人单面垂直送风净化工作台(SW-SJ-2D，中国苏州智净净化设备有限公司)；优普超纯水制造系统(UPH-Ⅱ-10T，成都超纯科技有限公司)；千分之一电子天平(PTT-A+100，普利斯特，福州华志科学仪器有限公司)；移液枪(各种规格，上海佳安分析仪器厂)；BP211D型电子分析天平(十万分之一，德国Sartorius公司)平板计数琼脂PCA(生产批号：20120809；青岛高科园海生物技术有限公司)；酵母粉(LP0021；LOT:1185342，生产厂家：oxoid LTD,Basing stoke,HAMPSHIRE,ENGLAND)；蛋白胨(LPOO42，LOT:1094936，生产厂家：oxoid LTD,Basing stoke,HAMPSHIRE,ENGLAND)；
4.2实验方案
4.2.1菌液制备分别取试验菌种(大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌)适量，以液体培养基15ml(含蛋白胨10g.L-1、酵母粉5g.L-1、氯化钠10g.L-1，以0.1mol/L氢氧化钠调节ph为7-7.4)在培养皿中以37℃，5.0％CO2条件下培养24h，得细菌混悬液，以无菌生理盐水调整菌液浓度为10-7CFU/mL，备用。
4.2.2药液制备称取一定量固体药物，1mg/mL.溶于灭菌的二甲基亚砜溶剂中，用直径为0.22μm的微孔滤膜灭菌，将直径5mm圆形滤纸片泡入药液内2h，备用。
4.2.3平皿实验法趁热吸取灭菌后的平板计数琼脂PCA液体在培养皿内，每碟15ml，待其凝固后，吸取50ul制备好的菌液均匀涂布于琼脂表面，将含菌琼脂培养基放入孵箱培养0.5h后取出，再将含药纸片平整地贴在含菌培养基上，在37℃，5％CO2条件下培养24h，测量抑菌圈直径。平行测定3次，取平均值。
4.3实验结果
表6抑菌实验结果(抑菌圈直径/mm，X±s，n＝3)
结果提示，与对照组比较，当大黄素与金属离子配合后，对金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，肺炎链球菌的抑菌活性均增强，其中大黄素-Cu对金黄色葡萄球菌抑制作用最强，抑菌圈达到2.27cm；大黄素-Cr对大肠杆菌抑菌活性最强，抑菌圈达到2.48cm；大黄素-Cu对肺炎链球菌抑菌活性最强，抑菌圈达到2.55cm。以上结果说明配体和配合物具有一定的协同抗菌作用。
试验例3大黄素金属配合物的抗氧化活性研究
3.1实验材料
大黄素(成都康邦生物生物科技有限公司，纯度大于98.5％)；二苯代苦味肼基自由基(DPPH·,美国Sigma公司)，羟甲基氨基甲烷(tris,美国Sigma公司)、N-甲基吩嗪甲基硫酸盐(PMS，美国Sigma公司)，还原性辅酶I二钠盐(NADHNa2,美国Sigma公司)，氯化硝基四氮唑蓝(NBT，美国Sigma公司)，C4H6O4Mg·4H2O，无水乙醇，无水甲醇等试剂为国产分析纯，实验用水为离子交换蒸馏水。
3.2实验方案
3.2.1.配合物对DPPH·自由基的清除作用
1ml试样与3ml的8mg/L DPPH无水甲醇溶液混均匀，暗室条件下反应30min，于518nm[5]处测定吸光度(A样)。以1.0mL甲醇代替试样测定空白吸光度(A0)。
3.2.2.配合物对O2 -·自由基的清除作用
反应体系为4ml Tris-HCI溶液(0.05mol/L,pH＝8)，其中含有10μmol/LPMS，50μmol/L NADHNa2，25μmol/LNBT，以及1ml试样(分别取0.4mg/L,0.2mg/L,0.1mg/L,0.05mg/L,0.025mg/L五个浓度测定)。室温反应5min后，在386nm波长处测定吸光值(A样)，1.0mL蒸馏水代替试样测定空白吸光度(A0)。
3.2.3.配合物对·OH自由基的清除作用
采用Fe2+-H2O2-亚甲蓝体系，1mlTris-HCI缓冲溶液(0.05mol/L,PH＝8)，1.5ml亚甲蓝(0.02g/L)，0.5mlFeSO4溶液(2mmol/L)，0.5ml的0.5％H2O2溶液，以及1ml试样(分别取0.4mg/L,0.2mg/L,0.1mg/L,0.05mg/L,0.025mg/L五个浓度测定)，蒸馏水稀释至5ml，40℃水浴中加热反应40min，1.0mL蒸馏水代替试样测定空白吸光度(A0)。
以上自由基清除率计算公式为:清除率＝[(A0－A样)/A0]×100％
3.3实验结果
表7大黄素金属配合物对DPPH·自由基的清除率
表8大黄素金属配合物对·OH自由基的清除率
表9大黄素金属配合物对O2 -·自由基的清除率

Claims (8)

1.如式I所示的大黄素配合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物：
其中，Y选自钴；
R1、R2、R3、R4分别独立选自H或金属离子；
所述金属离子选自钠离子或钾离子。
2.根据权利要求1所述的大黄素配合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物，其特征在于：R1、R2、R3、R4均为H。
3.权利要求2所述的大黄素配合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
取钴盐和大黄素溶于溶剂中，加碱至pH为8～10，继续搅拌至反应完全，取沉淀，洗涤，即得大黄素配合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述钴盐为钴的盐酸、醋酸、硝酸或碳酸盐；所述溶剂为无水乙醇或无水甲醇；所述碱为氨水或氢氧化钠；继续搅拌的反应温度为40℃～60℃。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：大黄素与钴盐的摩尔比为2：1。
6.权利要求1或2所述大黄素配合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物在制备抗癌或抗细菌药物中的用途。
7.权利要求1或2所述大黄素配合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物在制备抗氧化药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述大黄素配合物为大黄素钴(II)配合物。
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