CN104548147A - 具有胶质瘤靶向性的Gd2O3纳米粒及制法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种具有胶质瘤靶向性的Gd2O3纳米粒，是以Gd2O3为内核，表面修饰有硅烷化试剂，并加入聚乙二醇，然后键合氯毒素，得到具有胶质瘤靶向性的Gd2O3纳米粒，表达式为：CTX-PEG-TETT-Gd2O3Nps。本发明还公开了制备上述Gd2O3纳米粒的方法。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料领域，具体地涉及一系列水分散的Gd2O3纳米粒。
本发明还涉及上述水分散的Gd2O3纳米粒的制备方法。
本发明还涉及上述水分散的Gd2O3纳米粒作为MRI造影剂在体内外的应用。
背景技术
脑胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，具有很高的致死率和致残率。现在脑胶质瘤的首选治疗方法是手术切除，但手术全切除率低，术后易复发，从而形成高致死率和致残率。手术全切率低的重要原因是现有的影像学手段难以完全显示肿瘤边界和早期发现肿瘤。磁共振成像（MRI）作为目前临床上诊断胶质瘤最重要的无创诊断手段，能提供高分辨率的解剖信息、功能信息及更好的软组织对比度，而造影剂的使用能帮助更好的区分病理组织与正常组织。目前一些可用于MRI的T1造影剂例如马根维显（Gd-DTPA）磁性较低，缺乏靶向性，导致弛豫率低和敏感性不足的问题，从而限制了其在临床的应用。因此，研制一种具有高弛豫率和较好的胶质瘤靶向性的造影剂对于胶质瘤的诊断具有重要意义。Gd-纳米粒具有较小的粒径，较高的Gd含量和较长的弛豫时间，因此具有较好的造影效果。现在研究较多的有GdF3、GdCO3、NaGdF4和Gd2O3纳米粒等。其中Gd2O3纳米粒对于水质子的弛豫时间有更明显的效果，从而表现出更好的增强效果。Fortin等人报道超小水分散性的Gd2O3纳米粒的r1值可以达到9.9mM-1s-1，远远高于现在临床常用的造影剂。然而这些造影剂缺乏靶向性和细胞穿透性，从而不能使纳米粒造影剂聚集于肿瘤部位，并且代谢过快。多种配体如叶酸受体、肽和抗体在肿瘤细胞表面高表达，因此可以将其移植到纳米粒表面使其具有肿瘤靶向性。例如单克隆抗体（mAb）已经连接到NaGdF4纳米粒上，并且实验证明在动物体内有较好的肿瘤靶向性。CTX，是由36个氨基酸组成的肽，因为它对脑肿瘤具有很高的选择性而引起广泛关注。有研究者将CTX连接到超顺磁性氧化铁纳米粒上，表现出对于胶质瘤较好的靶向性。
迄今为止，连接CTX的Gd2O3纳米粒用于靶向脑胶质瘤造影剂的研究未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有胶质瘤靶向性的Gd2O3纳米粒。
本发明的又一目的在于提供一种制备上述Gd2O3纳米粒的方法。
为实现上述目的，本发明提供的具有胶质瘤靶向性的Gd2O3纳米粒，是以Gd2O3为内核，表面修饰有硅烷化试剂，并加入聚乙二醇，然后键合氯毒素，得到具有胶质瘤靶向性的Gd2O3纳米粒，表达式为：CTX-PEG-TETT-Gd2O3Nps；
表达式中：
CTX为氯毒素；
PEG为聚乙二醇；
TETT为硅烷羧酸；
Gd2O3NPs为三氧化二钆纳米粒。
所述的Gd2O3纳米粒其中，硅烷化试剂为硅烷羧酸、硅烷氨基、硅烷巯基或硅烷。
本发明提供的制备上述Gd2O3纳米粒的方法，其步骤为：
1）将油酸、油胺和油酸钆溶于二甲苯醚中，在氮气保护下搅拌升温至80～120℃，抽真空，充氮气继续升温至270～320℃，并保持一段时间，回流后冷却至室温，加入无水乙醇，离心，将所得的产物沉淀重新溶于并保存在正己烷中，产物定义为OA-Gd2O3；上述各试剂的比例为：油酸1～2g，油胺1～2g，油酸钆1.5～2.5mmol，二甲苯醚15～25mL；
2）将步骤1的产物OA-Gd2O3和醋酸加入到甲苯中溶解，加入硅烷化试剂，加热至60-70℃搅拌，收集沉淀物并溶解在水中，于去离子水中透析，冻干得到粉末，粉末定义为TETT-Gd2O3粉末；上述各试剂的比例为：OA-Gd2O380～120mg，醋酸50～70μL，甲苯50～70mL，硅烷化试剂1～1.5mL；
3）在去离子水中加入步骤2的TETT-Gd2O3粉末，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二亚胺进行激活；并在上述溶液中加入NH2-PEG-COOH，调整pH值为7.5-8.5，室温下搅拌，将沉淀物在去离子水中透析去除过量的反应物，冻干得到固体粉末，固体粉末定义为PEG-TETT-Gd2O3粉末；上述各试剂的比例为：去离子水8～12mL，TETT-Gd2O3粉末80～120mg，NHS26～32mg，EDC21～25mg；
4）将步骤3的PEG-TETT-Gd2O3纳米粒加入到去离子水中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二亚胺进行激活，将氯毒素加入到上述溶液中并调整pH值为7.5-8.5，室温下搅拌，将得到的悬浮液进行透析，得到的化合物冻干后为最终产物CTX-PEG-TETT-Gd2O3固体粉末；上述各试剂的比例为：PEG-TETT-Gd2O3粉末80～120mg，去离子水8～12mL，NHS0.2～0.25mg，EDC0.12～0.16mg，CTX2～6mg。
所述的方法中，透析是装于透析袋中放于去离子水中透析。
所述的方法中，步骤1中的产物沉淀是经乙醇清洗后重新溶于并保存在正己烷中。
所述的方法中，步骤2中是将OA-Gd2O3纳米粒和醋酸加入到甲苯中经过超声溶解。
本发明的Gd2O3纳米粒可以用作脑胶质瘤特异性磁共振造影剂。
本发明采用配体交换法用TETT来替换油酸，使纳米粒具有较好的稳定性和水溶性。应用NHS-EDC法将PEG包裹在TETT-Gd2O3的表面。将CTX键合到PEG-TETT-Gd2O3纳米粒表面，制备出具有胶质瘤靶向性的的纳米粒。其本身具备高弛豫性能，可作为MRI造影剂。该纳米粒表面由于覆盖硅烷羧酸，具有大量可供修饰的官能团，可用于连接荧光分子或螯合剂，从而作为多模式造影剂的载体。硅烷羧酸表面覆盖有PEG，再键合上CTX，从而使纳米粒具有胶质瘤靶向性。结果表明：该纳米粒弛豫率高达8.41mM-1s-1，高于临床上常用的造影剂（Gd-DTPA）。其在高达160μgmL-1的浓度下仍然具有很低的细胞杀伤力，体内HE染色以表明此纳米粒在体内具有良好的生物相容性。裸鼠脑胶质瘤造影结果显示此纳米粒具备极好的MRI造影增强效果。
附图说明
图1是本发明Gd2O3纳米粒的高分辨透射电镜（HRTEM）和透射电子显微镜（TEM）图；其中：
A是本发明的OA-Gd2O3的高分辨透射电镜（HRTEM）图；
B是本发明的TETT-Gd2O3的透射电子显微镜（TEM）图；
C是本发明的TETT-Gd2O3的透射电子显微镜（TEM）图；
D是本发明的CTX-PEG-TETT-Gd2O3的透射电子显微镜（TEM）图。
图2是本发明Gd2O3纳米粒的傅里叶红外（FTRI）图；其中：
a是本发明的OA-Gd2O3；
b是本发明的TETT-Gd2O3；
c是本发明的PEG-TETT-Gd2O3；
d是本发明的CTX-PEG-TETT-Gd2O3。
图3是本发明Gd2O3磁性纳米粒在7T核磁共振仪上所测定的弛豫率值和造影图；其中：
A是本发明TETT-Gd2O3、PEG-TETT-Gd2O3和CTX-PEG-Gd2O3及临床常用造影剂DTPA的弛豫率曲线；
B是本发明TETT-Gd2O3、PEG-TETT-Gd2O3和CTX-PEG-Gd2O3及临床常用造影剂DTPA的化合物成像图。
图中的横坐标是纳米粒的浓度，纵坐标为纵向弛豫时间（T1）的倒数，线性拟合后的斜率则为弛豫率（r1）。
图4是C6胶质瘤细胞与本发明的Gd2O3纳米粒在0、1、2.5、5μg/mLGd的浓度下共同孵育24小时后，细胞生存率的柱状图。
图5是本发明实施例中ICR小鼠尾静脉注射前，与注射PEG-TETT-Gd2O3和CTX-PEG-TETT-Gd2O3(4.8mg/kg)15分钟，60分钟与24小时后脑胶质瘤的T1加权成像扫描图。
图6是本发明实施例中ICR正常小鼠与尾静脉注射[TETT-Gd2O3、PEG-TETT-Gd2O3和CTX-PEG-TETT-Gd2O3](7.2mg/kg Gd)21天后小鼠的心、肝、脾、肺、肾、脑组织切片通过HE染色得到的病理组织分析结果。
具体实施方式
本发明的具有胶质瘤靶向性的Gd2O3纳米粒，是以Gd2O3为内核，表面修饰有硅烷化试剂，并加入聚乙二醇（PEG），然后键合氯毒素（CTX）到纳米粒上，得到具有胶质瘤靶向性的纳米粒，表达式为：CTX-PEG-TETT-Gd2O3Nps；
表达式中：
TETT为硅烷羧酸；
Gd2O3NPs为三氧化二钆纳米粒；
PEG为聚乙二醇；
CTX为氯毒素。
本发明提供的制备上述Gd2O3纳米粒的方法，其步骤为：
1）将油酸、油胺和油酸钆溶于二甲苯醚中，在氮气氛围和机械搅拌下升温，抽真空，以去除水和气。然后充氮气，继续升温，并维持一段时间，回流后冷却至室温，加入无水乙醇，离心，用乙醇洗；将所得的黄色沉淀油酸三氧化二钆纳米粒（OA-Gd2O3）重新溶于并保存在正己烷中；
2）将OA-Gd2O3纳米粒和醋酸加入到甲苯中，超声30分钟。然后在上述溶液中加入硅烷化试剂，加热并搅拌，收集沉淀物，然后溶解在水中，装于透析袋中放于去离子水中透析，冻干后得到TETT-Gd2O3纳米粒粉末；
3）在去离子水中加入TETT-Gd2O3纳米粒粉末，加入NHS和EDC进行激活；在上述溶液中加入NH2-PEG-COOH，调整pH值为7.0-8.0，室温下搅拌，将过量的化合物置于透析袋中在去离子水中透析，经过透析后得到PEG-TETT-Gd2O3固体粉末；
4）将PEG-TETT-Gd2O3固体粉末加入到去离子水中然后加入NHS和EDS激活，将靶向化试剂CTX加入到上述溶液中并调整pH值为7.0-8.0，室温下搅拌，将得到的悬浮液进行透析，得到化合物，冻干后得到最终产物CTX-PEG-TETT-Gd2O3固体粉末。
本发明的硅烷化试剂可以是硅烷羧酸、硅烷氨基、硅烷巯基和硅烷中的一种。
本发明的水分散的Gd2O3纳米粒，由于在Gd2O3纳米粒外面修饰了硅烷羧酸，这类纳米粒在水溶液中具有好的分散性、稳定性和生物相容性，由于外部羧基可以共价或物理结合药物、DNA等，因此可用作基因和药物载体，而且由于良好的弛豫性能，能够实现高效、稳定的体内MRI造影。
本发明的Gd2O3纳米粒，在其表面修饰了PEG从而使纳米粒有长的循环时间，增加了纳米粒的生物相容性，又加上了CTX，使纳米粒具有胶质瘤靶向性。在进行尾静脉注射后，能有效地提高MRI信号强度，增强小鼠脑胶质瘤的组织对比度，有潜力成为一种新型的T1造影剂。
实施例1
1）OA-Gd2O3的制备：
采用高温热解法，将1.6g油酸、1.6g油胺和2mmol油酸钆溶于20mL二甲苯醚中，在氮气氛围和机械搅拌下升温至100℃，抽真空60min，以去除水和气。然后充氮气，继续升温至290℃，并维持2.5h，回流1h后冷却至室温，加入无水乙醇，离心，用乙醇洗3遍。所得黄色沉淀重新溶于正己烷，将OA-Gd2O3溶解在正己烷中保存。
2）TETT-Gd2O3的制备：
采用配体交换法将100mg OA-Gd2O3纳米粒和60μL醋酸加入到60mL甲苯中，超声30分钟。然后加入上述溶液中1.2mL TETT，在70℃的温度条件下搅拌48小时后，纳米粒就沉淀下来。TETT-Gd2O3收集起来，经过甲苯和甲醇连续3次冲洗。然后溶解在水中，装于分子量为1000的透析袋中放于去离子水中透析24小时，冻干后就得到了TETT-Gd2O3粉末。将100mg OA-Gd2O3纳米粒和60μL醋酸加入到60mL甲苯中，超声30分钟。然后加入上述溶液中1.2mL TETT，在70℃的温度条件下搅拌48小时后，纳米粒就沉淀下来。TETT-Gd2O3收集起来，经过甲苯和甲醇连续3次冲洗。然后溶解在水中，装于分子量为1000的透析袋中放于去离子水中透析24小时，冻干后就得到了TETT-Gd2O3粉末。
3）PEG-TETT-Gd2O3的制备：
在10mL去离子水中加入100mg TETT-Gd2O3固体粉末，加入29mgNHS和23mg EDC进行激活。然后在上述溶液中加入500mgNH2-PEG-COOH，并且将PH值提高到8.0，在室温下将其搅拌24小时后。过量的化合物置于分子量为3500的透析袋中在去离子水中透析24小时，经过透析后冻干就得到了PEG-TETT-Gd2O3固体粉末。
4）CTX-PEG-TETT-Gd2O3的制备：
将100mg PEG-TETT-Gd2O3固体粉末加入到10mL去离子水中然后加入0.22mg NHS和0.14mg EDS激活0.5小时。然后将4mg CTX加入到上述溶液中并将PH值调节到8.0反应过后，在室温条件下搅拌24个小时，产物就会在溶液中悬浮，透析后就可得到化合物。冻干后就得到了CTX-PEG-TETT-Gd2O3固体粉末。
本发明的Gd2O3纳米粒的高分辨透射电镜（HRTEM）、透射电镜（TEM）和傅里叶红外（FTIR）表征见图1和图2。
从图1中可以看出，OA-Gd2O3纳米粒的晶型良好晶格结构明显，TETT-Gd2O3、TETT-Gd2O3、CTX-PEG-TETT-Gd2O3这三种纳米粒水分散性良好，随着配体的增加，粒径略有增大。
从2图中可以看出，Si-O-Si键（1102cm-1）和N-C键（919cm-1）的出现表明了硅烷羧酸成功键和到Gd2O3纳米粒的表面。C=O键（1626,1424cm-1）和C-O-C键（1111cm-1）的出现说明了PEG成功键合到TETT-Gd2O3上。羰基键由1626到了1635cm-1，且范围变宽说明CTX键合到了PEG-TETT-Gd2O3。
实施例2
DTPA、TETT-Gd2O3、PEG-TETT-Gd2O3和CTX-PEG-TETT-Gd2O3弛豫率的测定实验：
称取一定量DTPA、TETT-Gd2O3、PEG-TETT-Gd2O3和CTX-PEG-TETT-Gd2O3的纳米粒，溶于1%的琼脂糖凝胶，分别配制成浓度为0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125、0毫摩尔（Gd）/升的溶液。使用7T核磁共振仪，选定RARE-T1+T2-map序列，各项参数设置如下：
TR=1500ms，TE=11ms、33ms、55ms、77ms、99ms，matrix size=256×256，FOV=4.0×4.0cm2，flip angle(FA)=180°及slice thickness=1mm，对所配溶液进行T1加权成像扫描，将所得横向弛豫时间（T1）的倒数与浓度进行线性拟合，所得斜率即为弛豫率。其拟合曲线及化合物成像见图3。
实施例3
细胞实验：
1）细胞培养实验：C6胶质瘤细胞采用DMEM培养基（含10%胎牛血清，100U/mL青霉素，100U/mL链霉素），在37℃含有5%CO2的保湿培养箱中培养24小时。
2）细胞毒性实验：首先将C6胶质瘤细胞以1×105的细胞密度接种于96孔板孵育24小时。而后将TETT-Gd2O3、PEG-TETT-Gd2O3、CTX-PEG-TETT-Gd2O3弛豫率的测定实验：用培养基配制成浓度为0、1、2.5和5μg/mLGd的溶液，分别向96孔板不同孔内加入含纳米粒的培养基，共同孵育，24小时后，弃掉含纳米粒的培养基，用PBS洗两次，加入MTT（100μl，0.5mg/mL）孵育4小时，弃掉MTT，加入150μL DMSO，避光震荡5分钟，用酶标仪测定490nm波长下每孔的OD值。不同浓度下的细胞存活率见图4。
从图4中可以看出，即使在高达5μg mL-1Gd的浓度下孵育24小时后仍然具有很低的细胞杀伤力，表明此纳米粒具有良好的生物相容性。
实施例4
动物实验：
1）磁共振成像实验：选取ICR小鼠（20g），以6%水合氯醛0.1ml/20g，腹腔注射麻醉。使用7T核磁共振仪，选定TurboRARE-T1序列，各项参数设置如下：TR=250.0ms，TE=10.0ms，matrix size=256×256，field ofview=3.0×3.0cm2，flip angle=180°，slice thickness=1mm及number ofaverages=10，对小鼠脑部进行T1加权成像扫描。将PEG-TETT-Gd2O3、CTX-PEG-TETT-Gd2O3纳米粒通过尾静脉以4.8mg/kgGd的剂量注入小鼠内，分别在注射15分钟、60分钟及24小时后，以同样序列对小鼠进行MRI扫描。所得T1加权图像见图5。
从图5中可以看出，相较于PEG-TETT-Gd2O3，具有靶向作用的纳米粒CTX-PEG-TETT-Gd2O3具有明显的MRI造影增强效果，且能够持续24小时。
2）取脏器组织及后固定：选取ICR小鼠（20g），将TETT-Gd2O3、PEG-TETT-Gd2O3和CTX-PEG-TETT-Gd2O3纳米粒通过尾静脉以7.2mg/kgGd的剂量注入小鼠内，21天后，以6%水合氯醛0.1mL/20g腹腔注射麻醉，仰卧固定，沿胸廓下沿打开胸腔，将灌注针由左心室插入总动脉，固定灌注针，在心尖处用眼科剪剪一小开口，打开灌注泵，以30mL/min灌注生理盐水，同时按摩肝脏，待肝脏发白后，以5mL/min的速度灌注多聚甲醛溶液直至各组织发硬为止（约30分钟），取出肝脏、脾、肺、肾内脏置于多聚甲醛中过夜，弃去多聚甲醛，换30%的蔗糖溶液后固定至组织沉于瓶底。
3）组织冰冻切片：将组织从蔗糖溶液中取出，蒸馏水洗净，用包埋剂OCT包埋组织，置于-80℃冰箱冷冻成块后取出，进行冰冻切片，切片厚度为5μm，展于载玻片上。
4）切片组织的HE染色：将组织切片入蒸馏水后，放入Harris苏木精染液中染色15min，自来水冲洗20min返蓝，后置于盐酸酒精分色液中10秒进行分色，自来水冲洗5min后如蒸馏水，然后置于1%伊红染色10秒，自来水冲去浮色，依次入70%、95%和100%酒精上行脱水1min后置入二甲苯中透明2min,以中性树胶封片。
分析：于倒置显微镜下观察各脏器组织切片，见图6。
从图6中可以看出Gd2O3纳米粒不具有明显的组织毒性，表明其生物相容性良好。
Claims (7)
1.一种具有胶质瘤靶向性的Gd2O3纳米粒，是以Gd2O3为内核，表面修饰有硅烷化试剂，并加入聚乙二醇，然后键合氯毒素，得到具有胶质瘤靶向性的Gd2O3纳米粒，表达式为：CTX-PEG-TETT-Gd2O3Nps；
表达式中：
CTX为氯毒素；
PEG为聚乙二醇；
TETT为硅烷羧酸；
Gd2O3NPs为三氧化二钆纳米粒。
2.如权利要求1所述的Gd2O3纳米粒，其中，硅烷化试剂为硅烷羧酸、硅烷氨基、硅烷巯基或硅烷。
3.制备权利要求1所述Gd2O3纳米粒的方法，其步骤为：
1）将油酸、油胺和油酸钆溶于二甲苯醚中，在氮气保护下搅拌升温至80～120℃，抽真空，充氮气继续升温至270～320℃，并保持一段时间，回流后冷却至室温，加入无水乙醇，离心，将所得的产物沉淀重新溶于并保存在正己烷中，产物定义为OA-Gd2O3；
上述各试剂的比例为：油酸1～2g，油胺1～2g，油酸钆1.5～2.5mmol，二甲苯醚15～25mL；
2）将步骤1的产物OA-Gd2O3和醋酸加入到甲苯中溶解，加入硅烷化试剂，加热至60-70℃搅拌，收集沉淀物并溶解在水中，于去离子水中透析，冻干得到粉末，粉末定义为TETT-Gd2O3粉末；
上述各试剂的比例为：OA-Gd2O380～120mg，醋酸50～70μL，甲苯50～70mL，硅烷化试剂1～1.5mL；
3）在去离子水中加入步骤2的TETT-Gd2O3粉末，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二亚胺进行激活；并在上述溶液中加入NH2-PEG-COOH，调整pH值为7.5-8.5，室温下搅拌，将沉淀物在去离子水中透析去除过量的反应物，冻干得到固体粉末，固体粉末定义为PEG-TETT-Gd2O3粉末；
上述各试剂的比例为：去离子水8～12mL，TETT-Gd2O3粉末80～120mg，N-羟基琥珀酰亚胺26～32mg，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二亚胺21～25mg；
4）将步骤3的PEG-TETT-Gd2O3纳米粒加入到去离子水中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二亚胺进行激活，将氯毒素加入到上述溶液中并调整pH值为7.5-8.5，室温下搅拌，将得到的悬浮液进行透析，得到的化合物冻干后为最终产物CTX-PEG-TETT-Gd2O3固体粉末；
上述各试剂的比例为：PEG-TETT-Gd2O3粉末80～120mg，去离子水8～12mL，N-羟基琥珀酰亚胺0.2～0.25mg，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二亚胺0.12～0.16mg，氯毒素2～6mg。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，透析是装于透析袋中放于去离子水中透析。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤1中的产物沉淀是经乙醇清洗后重新溶于并保存在正己烷中。
6.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤2中是将OA-Gd2O3纳米粒和醋酸加入到甲苯中经过超声溶解。
7.权利要求1所述的Gd2O3纳米粒在作为脑胶质瘤特异性磁共振造影剂中的应用。
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| CN102552943A (zh) * | 2010-12-31 | 2012-07-11 | 复旦大学 | 一种氯代毒素修饰的肿瘤靶向磁共振造影剂及其制备方法和应用 |
| CN102863026A (zh) * | 2012-09-18 | 2013-01-09 | 首都医科大学 | 一种水分散的锰掺杂磁性纳米簇及制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CONROY SUN 等: "In Vivo MRI Detection of Gliomas by Chlorotoxin-Conjugated Superparamagnetic Nanoprobes", 《SMALL》 * |
| MARIA AHREN 等: "Synthesis and Characterization of PEGylated Gd2O3 Nanoparticles for MRI Contrast Enhancement", 《LANGMUIR》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104548147B (zh) | 2017-08-11 |
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