CN104546784B

CN104546784B - 一种五氟利多片剂组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104546784B
Application number: CN201410851258.2A
Authority: CN
Inventors: 曾培安; 吴健民
Original assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2014-12-31
Filing date: 2014-12-31
Publication date: 2017-08-04
Anticipated expiration: 2034-12-31
Also published as: CN104546784A

Abstract

本发明公开了一种五氟利多片剂组合物，所述五氟利多片的原料按重量份计，包括如下组分：五氟利多100～300份，淀粉200～600份，低取代羟丙基纤维素150～400份，微晶纤维素20～160份，羟丙甲纤维素10～60，十二烷基硫酸钠0.5～5份，硬脂酸镁0.5～5份。所述五氟利多片为薄膜衣片，制备包衣薄膜的原料包含以下组分：丙烯酸四号树脂10～100份，聚乙二醇0.1～5份，95％乙醇溶液200～1000份。本发明五氟利多片采用了最新辅料羟丙甲纤维素、微晶纤维素改善了片剂的硬度、脆碎度；采用十二烷基硫酸钠改善五氟利多的溶解性；采用丙烯酸四号树脂包衣薄膜，缩短了工时，降低了能耗；同时防潮效果好，可以延长药品的保质期。

Description

一种五氟利多片剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用药品领域，具体涉及一种五氟利多片剂组合物及其制备方法。

背景技术

五氟利多化学名称为：1-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-哌啶醇，分子式为C₂₈H₂₇C_lF₅NO。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味；在甲醇、乙醇、丙酮或三氯甲垸中易溶；在水中几乎不溶；熔点为105～108℃。五氟利多片(20mg/片)的适应症为：对幻觉妄想、孤僻、淡漠、退缩等症状有效，适用于急慢性精神分裂症，尤其便于长期服药维持治疗，防止复发。

五氟利多片的糖衣片和薄膜衣片，对素片的硬度和脆碎度有特殊要求。五氟利多片传统配料组方一般为：五氟利多、淀粉、糖粉、糊精、淀粉浆、干淀粉、硬脂酸镁，制备方法一般为：辅料配料、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣。这种原辅料配伍制软材、制粒和压片，压出的素片往往硬度小，脆碎度差，在包糖衣或包薄膜衣时往往出现裂片、掉灰现象，影响包衣效果甚至无法包衣。而且包糖衣工时很长，包一锅糖衣一般要12～20小时，能耗和人工费用很高。且传统五氟利多片的薄衣一般为羟丙基甲基纤维素，这种材料虽然成膜性好但防潮效果不佳，导致产品易受潮，保质期短。同时由于五氟利多在水中几乎不溶，目前五氟利制剂的水溶性不够，在胃中溶解吸收性差。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种五氟利多片剂组合物，以解决现有制剂存在的质量缺陷。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种五氟利多片剂组合物，所述五氟利多片的原料按重量份计，包括如下组分：五氟利多100～300份，淀粉200～600份，低取代羟丙基纤维素150～400份，微晶纤维素20～160份，羟丙甲纤维素10～60，十二烷基硫酸钠0.5～5份，硬脂酸镁0.5～5份。

为得到更好的药物效果，优选所述五氟利多片的原料按重量份计，包括如下组分：五氟利多150-250份，淀粉300-500份，低取代羟丙基纤维素250-350份，微晶纤维素10-60份，羟丙甲纤维素10-50份，十二烷基硫酸钠0.5～2份，硬脂酸镁0.5-5份。

其中，五氟利多为活性成份，淀粉为赋形剂，低取代羟丙基纤维素为赋形剂和片剂硬度改进剂；微晶纤维素为片剂的硬度和脆碎度改进剂，羟丙甲纤维素制软材时为粘合剂，十二烷基硫酸钠为主药的增溶剂，硬脂酸镁为压片中的润滑剂和助流剂。

本发明五氟利多片为薄膜衣片，制备包衣薄膜的原料包含以下组分：丙烯酸四号树脂10～100份，聚乙二醇0.1～5份，95％乙醇溶液200～1000份。

为得到更好的薄膜衣，优选包衣薄膜的原料为：丙烯酸四号树脂20-100份，聚乙二醇2-5份，95％乙醇溶液200-800份。

其中，优选所述聚乙二醇为PEG-6000。

其中，所述胃溶型丙烯酸四号树脂为包衣薄膜的主要成膜材料，具有防潮、掩盖药片气味等作用；聚乙二醇PEG-6000用于改善丙烯酸四号树脂的溶解性，起增加薄膜衣的塑化效果的作用，包衣成膜效果更好；95％乙醇溶液为包衣的溶剂，用来溶解包衣材料。

本发明在组方中采用增溶剂，增加了五氟利多的水溶性，提高了主药在胃中的溶解性，有利于药物的吸收。通过对制剂的原辅料组方进行改进，采用优质、性能良好的辅料改善片剂的硬度，使素片在包衣时不破碎，一次性合格，充分改良了片剂的硬度和脆碎度。采用丙烯酸四号树脂包衣，克服了药物易受潮问题，延长了药品保质期。

本发明的第二目的在于提供上述五氟利多片剂组合物的制备方法。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种五氟利多片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取处方量的五氟利多、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素，混合均匀；

(2)将羟丙基甲基纤维素加入乙醇溶液溶解，调成粘合剂，并向其中加入处方量的十二烷基硫酸钠；

(3)将粘合剂和步骤(1)预混合好的原辅料混合均匀，制成软材，过筛制粒，干燥，整粒，后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得素片。

所述五氟利多片剂组合物制备方法的步骤(2)所述粘合剂中，羟丙甲纤维素的浓度为0.05-0.2％。

所述五氟利多片剂组合物制备方法的步骤(3)中，对所述软材用16目尼龙筛网过筛制粒，在烘箱中55～60℃温度下干燥2.5～3小时。

本发明所述五氟利多片剂组合物的制备方法，还包括以下包衣步骤：

(1)将丙烯酸四号树脂和聚乙二醇溶于95％乙醇中，配置丙烯酸四号树脂和聚乙二醇的醇溶液；

(2)将所述素片加入多功能包衣机，预热；

(3)将所述醇溶液通过喷枪均匀包在素片上，干燥，即得所述五氟利多片剂组合物。

所述包衣步骤的步骤(2)中，将五氟利多片预热至片温50℃±5℃。

所述包衣步骤的步骤(3)中，控制包衣时的进风温度在60℃±5℃。

包衣完成后将五氟利多片剂组合物置于20℃阴凉干燥室凉片12小时后包装。

本发明五氟利多片剂组合物包衣步骤包薄膜衣耗时2.5～3小时，而传统方法为12～20小时，能耗大大低。

本发明的有益效果为：

1、按传统处方配料、制粒、压片制得的素片片面不光滑，素片硬度小，脆碎度差，在包衣时易产生掉灰、裂片、缺角现象，每批片剂平均损耗率在4％左右。本发明处方采用了羟丙基纤维素、微晶纤维素作为配方组份，素片的硬度、脆碎度达到了最佳效果，包衣时无掉灰、裂片、缺角现象发生。

2、本发明处方采用了增溶剂十二烷基硫酸钠，改善了该片剂的崩解时限。传统的糖衣或薄膜衣片的崩解时限一般为25～27分钟，采用十二烷基硫酸钠增溶剂后平均崩解时限为12～14分钟。

3、传统包糖衣片每批需耗时12～20小时，耗电约220度；本发明耗时2.5～3小时，耗电小于90度。同时，采用传统羟丙基甲基纤维素包衣时防潮效果差，成品有效期一般≤18个月，而本发明采用丙烯酸四号树脂为包衣材料，防潮效果好，成品有效期可以达到24个月。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1五氟利多片剂组合物的处方及其制备方法

一、处方(制成10万片)

1、素片

2.包衣薄膜

丙烯酸四号树脂 0.5kg

PEG-6000 0.025kg

95％乙醇 5L

二、制备方法

本实施例所述片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将五氟利多、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀；

(2)将羟丙基甲基纤维素加入95％乙醇溶液溶解，调成质量浓度为0.1％的粘合剂，向其中加入所述十二烷基硫酸钠；

(3)将粘合剂加入步骤(1)预混合好的原辅料中，制成软材，用16目尼龙筛网制粒，在烘箱中55～60℃温度下干燥2.5～3小时，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得素片。

(4)将处方量的丙烯酸四号树脂和PEG-6000溶于所述95％乙醇中，配置丙烯酸四号树脂、PEG-6000的醇溶液；

(5)将前述制备好的素片加入多功能包衣机，预热至片温50℃±5℃；

(6)将配置好的丙烯酸四号树脂、PEG-6000的醇溶液通过喷枪均匀包在素片上，干燥时控制进风温度在60℃±5℃，保持除尘效果。

本实施例的有益效果：

(1)五氟利多片剂组合物的硬度、脆碎度达到了最佳效果，包衣时无掉灰、裂片、缺角现象发生；

(2)耗时2.5～3小时，耗电小于90度；

(3)防潮效果好，成品有效期可以达到24个月。

实施例2

与实施例1相比，区别仅在于：

一、处方

1、素片

五氟利多1kg，淀粉2kg，低取代羟丙基纤维素1.5kg，微晶纤维素0.2kg，羟丙甲纤维素0.6kg，十二烷基硫酸钠0.005kg，硬脂酸镁0.005kg。

2.包衣薄膜

丙烯酸四号树脂0.1kg，PEG-6000为0.001kg，95％乙醇2kg。

二、制备方法

步骤(2)中，羟丙甲纤维素粘合剂的质量浓度为0.05％。

实施例3

与实施例1相比，区别点仅在于：

一、处方

1、素片

五氟利多3kg，淀粉6kg，低取代羟丙基纤维素4kg，微晶纤维素1.6kg，羟丙甲纤维素0.1kg，十二烷基硫酸钠0.05kg，硬脂酸镁0.05kg。

2.包衣薄膜

丙烯酸四号树脂1kg，PEG-6000为0.05kg，95％乙醇10kg。

二、制备方法

步骤(2)中，羟丙甲纤维素粘合剂的质量浓度为0.2％。

实施例4

与实施例1相比，区别点仅在于：

一、处方

1、素片

五氟利多1.5kg，淀粉3kg，低取代羟丙基纤维素2.5kg，微晶纤维素0.1kg，羟丙甲纤维素0.3kg，十二烷基硫酸钠0.02kg，硬脂酸镁0.02kg。

2.包衣薄膜

丙烯酸四号树脂0.2kg，PEG-6000为0.02kg，95％乙醇6kg。

实施例5

与实施例1相比，区别点仅在于：

一、处方

1、素片

五氟利多2.5kg，淀粉5kg，低取代羟丙基纤维素3.5kg，微晶纤维素0.6kg，羟丙甲纤维素0.5kg，十二烷基硫酸钠0.03kg，硬脂酸镁0.01kg。

2.包衣薄膜

丙烯酸四号树脂1kg，PEG-6000为0.04kg，95％乙醇8kg。

实验例

试验对象：

对照组1：市售五氟利多片。

对照组2：采用羟丙基甲基纤维素制成包衣薄膜的五氟利多片。

实验组1～5：本申请实施例1～5所制备得到的五氟利多片剂组合物。

试验方法：

崩解时限测定方法：取样品置于盐酸溶液(9ml～1000ml)中，测定崩解时间。则应在30分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解，另取6片复试，依上述方法重新测定。

有关物质(有关物质可以说是杂质，指生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等)测定方法：取适量五氟利多片剂组合物细粉(约相当于五氟利多50mg)，置于100ml量瓶中，加体积比为70：30的甲醇-0.2％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至2.5)配成的流动相适量，振摇使五氟利多溶解。加流动相至100ml刻度，稀释，摇匀，过滤。取滤液作为供试品溶液。精密量取1ml供试品溶液，置于100ml量瓶中，加流动相至100ml刻度，摇匀作为对照溶液。依法测定，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍，即不能大于对照品溶液的1.5％。

含量测定：用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为70：30的甲醇-0.2％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至2.5)配成的溶液为流动相；检测波长为219nm；理论板数以五氟利多峰计算不低于2000，五氟利多峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。中国药典二部(2010年版)收载五氟利多片质量标准规定本品含五氟利多应为标示量的90.0％-110.0％。

含量测定方法：取本发明五氟利多片剂组合物20片，研细。精密称取适量组合物细粉(相当于五氟利多50mg)，置于100ml量瓶中，加适量甲醇，振摇使五氟利多溶解。加甲醇稀释至100ml刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置于50ml量瓶中，加流动相稀释至50ml刻度，摇匀。精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取五氟利多对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算。得到活性成分五氟利多的含量。

一、产品质量检验

取对照品和实验药品按标准检验结果见表1：

表1

结果显示，实验组1-5五氟利多片剂组合物硬度比对照组高，崩解时限低。

二、影响因素试验

确定实施例的样品质量合格后，为了考察片剂的稳定性，按药物稳定性试验指导原则，对样品进行影响因素试验。结果见表2—表4。

1、高温试验

取样品，置表面皿中，在60℃恒温箱中，连续放置10天，于5、10天取样测定，检测结果见表2。

表2

结果显示，在高温条件下，样品各主要考察项目无明显变化。说明样品在高温环境下较稳定。

2、高湿试验

取样品，置表面皿中，置于相对湿度为75％(氯化钠过饱和溶液)的恒湿器中，在温度为25℃的恒温箱中，连续放置10天，于5、10天取样测定，测定结果见表3。

表3

结果显示，在高湿条件下，各主要考察项目无明显变化，仅片面发毛，出现松片趋势，与环境湿度大有关系。

3、光照试验

取本品，置表面皿中，置于光照培养箱中(4500LX)，控制室温25℃，相对湿度40～60％，连续照射10天，于5、10天取样测定，检测结果见表4。

表4

结果显示，在强光照射条件下，各主要考察项目无明显变化，说明样品在强光照射条件下较稳定。

三、稳定性试验

为了考察片剂的稳定性，按药物稳定性试验指导原则，对样品进行影响稳定性试验。

1、加速试验

将样品模拟市售包装方式置于干燥器中。干燥器底部盛装过饱和氯化钠溶液(保持相对湿度75％±5％)，将干燥器放入隔水式恒温干燥箱中，控制温度为40℃±2℃，放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样检测，检测结果见表5：

表5

结果显示，样品以市售包装方式做加速试验考察6个月，各项指标与0月比较均未见明显变化，证明本品在加速试验中质量稳定，且试验组的稳定性优于对照组。

为了考察片剂的稳定性，按药物稳定性试验指导原则，对样品进行影响稳定性试验。结果见表6。

2、长期试验

实验方法：将样品模拟市售包装方式于温度为25±2℃，相对湿度为60±10％的恒温恒湿箱中，放置36个月，分别于3、6、9、12、18、24、36个月末取样检测.检测结果见表6。

表6

结果显示，对照组和实验组质量在24个月后仍较稳定，但试验组的稳定性优于对照组。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种五氟利多片剂组合物，其特征在于，为薄膜衣片，由素片和包衣薄膜组成；其中制备素片的原料由如下重量份的组分组成：五氟利多100~300份，淀粉200~600份，低取代羟丙基纤维素150~400份，微晶纤维素20~160份，羟丙甲纤维素10~60份，十二烷基硫酸钠0.5~5份，硬脂酸镁0.5~5份，乙醇溶液；

其中制备包衣薄膜的原料由如下重量份的组分组成：丙烯酸四号树脂10~100份，聚乙二醇0.1~5份，95%乙醇溶液200~1000份。

2.根据权利要求1所述的五氟利多片剂组合物，其特征在于：制备素片的原料由如下重量份的组分组成：五氟利多150-250份，淀粉300-500份，低取代羟丙基纤维素250-350份，微晶纤维素20-60份，羟丙甲纤维素10-50份，十二烷基硫酸钠0.5~2份，硬脂酸镁1-5份，乙醇溶液。

3.根据权利要求1所述的五氟利多片剂组合物，其特征在于：制备包衣薄膜的原料由如下重量份的组分组成：丙烯酸四号树脂20-100份，聚乙二醇2-5份，95%乙醇溶液200-800份。

4.根据权利要求3所述的五氟利多片剂组合物，其特征在于：所述聚乙二醇为PEG-6000。

5.根据权利要求1-4任一项所述的五氟利多片剂组合物，其特征在于：由如下原料制备成100000片：

素片：

五氟利多 2.0kg

淀粉 4.2kg

低取代羟丙基纤维素 3.0kg

微晶纤维素 0.2kg

羟丙甲纤维素 0.2kg

十二烷基硫酸钠 0.01kg

硬脂酸镁 0.01kg

乙醇溶液

包衣薄膜：

丙烯酸四号树脂 0.5kg

PEG-6000 0.025kg

95%乙醇 5L。

6.权利要求1~5任一项所述的五氟利多片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）称取处方量的五氟利多、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素，混合均匀；

（2）将羟丙甲纤维素加入乙醇溶液溶解，调成粘合剂，并向其中加入处方量的十二烷基硫酸钠；

（3）将粘合剂和步骤（1）预混合好的原辅料混合均匀，制成软材，过筛制粒，干燥，整粒，后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得素片。

7.如权利要求6所述的五氟利多片剂组合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述粘合剂中，羟丙甲纤维素的浓度为0.05%-0.2%。

8.如权利要求6或7所述的五氟利多片剂组合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，对所述软材用16目尼龙筛网过筛制粒，在烘箱中55~60℃温度下干燥2.5~3小时。

9.如权利要求6或7所述的五氟利多片剂组合物的制备方法，其特征在于：还包括以下包衣步骤：

（1）将丙烯酸四号树脂和聚乙二醇溶于95%乙醇中，配制丙烯酸四号树脂和聚乙二醇的醇溶液；

（2）将所述素片加入多功能包衣机，预热；

（3）将所述醇溶液通过喷枪均匀包在素片上，干燥，即得所述五氟利多片剂组合物。

10.如权利要求8所述的五氟利多片剂组合物的制备方法，其特征在于：还包括以下包衣步骤：

（2）将所述素片加入多功能包衣机，预热；

11.如权利要求9所述的五氟利多片剂组合物的制备方法，其特征在于：包衣步骤（2）中，将素片预热至片温50℃±5℃。

12.如权利要求10所述的五氟利多片剂组合物的制备方法，其特征在于：包衣步骤（2）中，将素片预热至片温50℃±5℃。

13.如权利要求9所述的五氟利多片剂组合物的制备方法，其特征在于：包衣步骤（3）中，控制包衣时的进风温度在60℃±5℃。

14.如权利要求10-12任一所述的五氟利多片剂组合物的制备方法，其特征在于：包衣步骤（3）中，控制包衣时的进风温度在60℃±5℃。