CN104546748A - 一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片及其制备方法，所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片包括重量百分比2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐20~80%、稳定剂0.3~10%和辅料20~80%；制备方法中制备环境要求控制相对湿度≤40%、温度≤30℃，包括制粒和压片步骤或直接压片；本发明能补充现有2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐制剂的不足，提高药物的溶解度和溶出速度，作用速效且生物利用度高，更重要的是，采用口崩片剂克服了2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐在制备过程中易发生变化的不足，保证了药品质量，提高了稳定性。

Description

一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片及其制备方法。

背景技术

2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐，化学名：消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，为急性缺血性脑血管病的神经保护剂，其主要机理为：扩张脑血管，增加脑血流，抑制血小板聚集和血栓形成，保护线粒体功能以及抗多种因素引起的神经元凋亡等。

综观国内外有关治疗缺血性脑血管病新药的研究，虽经长期努力探索，但成效并不显著。用于治疗缺血性脑血管病的药物，尤其疗效确切、毒副作用小的药物寥寥无几。多数病人得不到有效的治疗。因而临床上对研制开发新型抗脑缺血损伤的药物有着重大的需求。近年来，各国学者对缺血性脑损伤的病理生理进行了深入探讨，从寻求单一靶点的药物逐渐转向寻找能阻断缺血性脑损伤的多个病理环节（多靶点）的新药。近年来的一系列研究证实消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐即属于这类具有多种功能作用于脑缺血损伤多个病理环节上的新化合物，是一个前景广阔的治疗急性缺血性脑血管病的药物。

在制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐制剂过程中，都可能引起2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐发生转化，从而影响药物的治疗效果甚至增加毒副作用。目前市场上已出现一些2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐的部分常规片剂和胶囊剂，但远远不能满足市场的实际需求，特别是急需发挥药效以及提高生物利用度方面非常欠缺。因此，开发一种能解决上述技术问题的制剂是非常必要的。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片剂；第二目的在于提供所述2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片剂的制备方法。

本发明的第一目的是这样实现的，包括重量百分比2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐20~80%、稳定剂 0.3~10%和辅料 20~80%。

本发明的第二目的是这样实现的，制备环境要求控制相对湿度≤40%、温度≤30℃，其具体包括以下步骤：

方法一：

A、制粒：按配方配比称取2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料，置于多维混合机中混合20~40min，过100目的振荡筛，进入湿法制粒机，在搅拌状态下加入2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料总重量的重量比2~4：1的润湿剂，继续搅拌20~40min制成软材，过18目筛，制成湿颗粒，进入流化床于60~70℃下干燥30~50min，用20目的筛分机整粒，置于混合机中加入2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料总重量0.3~10%的硬脂酸镁，混合20~40min后过20目筛得到目标颗粒；

B、压片：调节压片机压力为30N，并调节片重压制得到目标物2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片；

方法二：

按配方配比称取2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料，置于混合机中混合20~40min，过120目筛，调节压片机压力为30N，并调节片重压制得到目标物2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片。

本发明能补充现有2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐制剂的不足，提高药物的溶解度和溶出速度，作用速效且生物利用度高，更重要的是，采用口崩片剂克服了2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐在制备过程中易发生变化的不足，保证了药品质量，提高了稳定性。

附图说明

图1为常规口服产品在动物体内的代谢曲线；

图2为本发明的口崩片在动物体内的代谢曲线；

图3为普通片剂溶出度曲线示意图；

图4为本发明实施例1制备的口崩片溶出度曲线示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

本发明所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片，包括重量百分比2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐20~80%、稳定剂0.3~10%和辅料20~80%。

所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐为含有通式I的化合物，

其中通式I中：n=1或2，M是钾、钠、锂、钙、镁或锌中的一种。

所述的稳定剂为碱和/或缓冲剂组成；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸氢二钠中的一种或几种；所述的缓冲剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、碳酸铵、丙酸钠、苹果酸钠中的一种或几种。

所述的辅料为羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、硬酯酸镁中的一种或几种。

所述的辅料为羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和甘露醇，其重量比为1~2：1~ 2：1~2。

本发明所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片的制备方法，制备环境要求控制相对湿度≤40%、温度≤30℃，其具体包括以下步骤：

方法一：

A、制粒：按配方配比称取2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料，置于多维混合机中混合20~40min，过100目的振荡筛，进入湿法制粒机，在搅拌状态下加入2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料总重量的重量比2~4：1的润湿剂，继续搅拌20~40min制成软材，过18目筛，制成湿颗粒，进入流化床于60~70℃下干燥30~50min，用20目的筛分机整粒，置于混合机中加入2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料总重量0.3~10%的硬脂酸镁，混合20~40min后过20目筛得到目标颗粒；

B、压片：调节压片机压力为30N，并调节片重压制得到目标物2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片；

方法二：

按配方配比称取2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料，置于混合机中混合20~40min，过120目筛，调节压片机压力为30N，并调节片重压制得到目标物2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片。

方法一中所述的辅料为羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和甘露醇，其重量比为1~2：1~2：1~2。

方法一中所述的润湿剂为水和/或乙醇。

所述的润湿剂为浓度80~95%的乙醇。

方法二中所述的辅料为羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇和微粉硅胶，其重量比为1~2：1~2：1~2：0.1~0.2。

本发明口崩片剂的具体制备方法如下：

（1）环境要求：相对湿度≤40%，温度≤30℃

（2）湿法制粒法：

①分别取处方量的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、氢氧化钠、甘露醇。

②将上述物料置于多维混合机中混合30min，混合均匀后,过100目的振荡筛备用。

③将上述过振荡筛备用的物料用真空进料进入湿法制粒机，在搅拌状态下加入80-95%的乙醇适量，继续搅拌30min，制成软材,过18目筛,制成湿颗粒，进入流化床，流化床干燥温度控制60-70℃，干燥40min，干燥的颗粒用20目的筛分机整粒。

④整粒后颗粒置于多维混合机中加入硬酯酸镁,混合30min后过20目筛，测定颗粒含量计算片重，调节压片机压力为30N，并调节片重至计算值，压制而成。

（3）直接压片法：

①称取处方量的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、甘露醇、微晶纤维素、氢氧化钠、微份硅胶。

②将上述物料置于多维混合机中混合30min后混合均匀,过120目的振荡筛备用。

③过筛粉末测定物料含量计算片重，调节压片机压力为30N，并调节片重至计算值，压制而成。

实施例1

1、处方：

2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾（PHPB）原料：100g

羧甲基纤维素钠、微晶纤维素： 各50g

磷酸氢二钠-氢氧化钠：1g

硬酯酸镁：5g

95%食用乙醇：适量

2、制备过程：

（1）环境要求：相对湿度≤40%，温度≤30℃

（2）分别称取的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、氢氧化钠、甘露醇。

 （3）将上述物料置于V型混合机中混合30min，混合均匀后,过100目的振荡筛备用。

 （4）将上述过振荡筛备用的物料用真空进料进入温法制粒机，在搅拌状态下加入95%的食用乙醇适量，继续搅拌30min，制成软材,过18目筛,制成湿颗粒，进入流化床，流化床干燥温度控制60-70℃，干燥40min，干燥的颗粒用20目的筛分机整粒。

 （5）整粒后颗粒置于V型混合机中加入硬酯酸镁,混合30min后过20目筛，调节压片机压力为30N，压制而成。

实施例2

1、处方：

2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾（PHPB）原料：100g

甘露醇： 60g

微晶纤维素：40g

磷酸氢二钠-氢氧化钠：1g

微份硅胶：5g

2、制备过程：

（1）环境要求：相对湿度≤40%，温度≤30℃。

（2）分别称取2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、甘露醇、微晶纤维素、氢氧化钠、微份硅胶。

（3）将上述物料置于V型混合机中混合30min后混合均匀,过120目的振荡筛备用。

（4）用压片机压片即得。

实施例3

1、处方：

2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾（PHPB）原料：100g

羧甲基纤维素钠：60g

微晶纤维素： 40g

磷酸氢二钠-氢氧化钠：1g

硬酯酸镁：5g

95%食用乙醇：适量

2、制备过程：

（1）环境要求：相对湿度≤40%，温度≤30℃

（2）分别称取的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、氢氧化钠、甘露醇。

 （3）将上述物料置于V型混合机中混合30min，混合均匀后,过100目的振荡筛备用。

 （4）将上述过振荡筛备用的物料用真空进料进入温法制粒机，在搅拌状态下加入95%的食用乙醇适量，继续搅拌30min，制成软材,过18目筛,制成湿颗粒，进入流化床，流化床干燥温度控制60-70℃，干燥40min，干燥的颗粒用20目的筛分机整粒。

 （5）整粒后颗粒置于V型混合机中加入硬酯酸镁,混合30min后过20目筛，调节压片机压力为30N，压制而成。

实施例4

1、处方：

2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾（PHPB）原料：100g

甘露醇： 50g

微晶纤维素：50g

磷酸氢二钠-氢氧化钠：1g

微份硅胶：5g

2、制备过程：

（1）环境要求：相对湿度≤40%，温度≤30℃。

（2）分别称取2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、甘露醇、微晶纤维素、氢氧化钠、微份硅胶。

（3）将上述物料置于V型混合机中混合30min后混合均匀,过120目的振荡筛备用。

（4）用压片机压片即得。

实施例5

普通片剂与实施例1所制口崩片的效果对比（见图3、图4）；

从两者的溶出度曲线可以看出，口崩片的溶出度明显优于普通片剂，证明其起效时间和作用强度均优于普通片剂。

   实施例6

普通片剂分别与实施例2、3、4所制口崩片的效果对比，均显示，口崩片的溶出度明显优于普通片剂，证明其起效时间和作用强度均优于普通片剂。

同时可以看出，不同制备方法及辅料制成的口崩片在溶出度上无明显差异，说明其起效时间和作用强度无明显差异。

Claims (10)

1.一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片，其特征在于包括重量百分比2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐20~80%、稳定剂0.3~10%和辅料 20~80%。

2.根据权利要求1所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片，其特征在于所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐为含有通式I的化合物，

其中通式I中：n=1或2，M是钾、钠、锂、钙、镁或锌中的一种。

3.根据权利要求1所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片，其特征在于所述的稳定剂为碱和/或缓冲剂组成；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸氢二钠中的一种或几种；所述的缓冲剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、碳酸铵、丙酸钠、苹果酸钠中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片，其特征在于所述的辅料为羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、硬酯酸镁中的一种或几种。

5.根据权利要求1或4所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片，其特征在于所述的辅料为羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和甘露醇，其重量比为1~2：1~ 2：1~2。

6.一种权利要求1~5任一所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片的制备方法，其特征在于制备环境要求控制相对湿度≤40%、温度≤30℃，其具体包括以下步骤：

方法一：

A、制粒：按配方配比称取2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料，置于多维混合机中混合20~40min，过100目的振荡筛，进入湿法制粒机，在搅拌状态下加入2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料总重量的重量比2~4：1的润湿剂，继续搅拌20~40min制成软材，过18目筛，制成湿颗粒，进入流化床于60~70℃下干燥30~50min，用20目的筛分机整粒，置于混合机中加入2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料总重量0.3~10%的硬脂酸镁，混合20~40min后过20目筛得到目标颗粒；

B、压片：调节压片机压力为30N，并调节片重压制得到目标物2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片；

方法二：

按配方配比称取2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐、稳定剂和辅料，置于混合机中混合20~40min，过120目筛，调节压片机压力为30N，并调节片重压制得到目标物2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口崩片。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于方法一中所述的辅料为羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和甘露醇，其重量比为1~2：1~2：1~2。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于方法一中所述的润湿剂为水和/或乙醇。

9.根据权利要求6或8所述的制备方法，其特征在于所述的润湿剂为浓度80~95%的乙醇。

10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于方法二中所述的辅料为羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇和微粉硅胶，其重量比为1~2：1~2：1~2：0.1~0.2。