CN104546672A - 一种非达霉素肠溶制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种非达霉素肠溶制剂，包含40～400mg非达霉素；所述非达霉素肠溶制剂包括药物内芯、隔离衣层和肠衣层；所述隔离衣层包括聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物，其重量是药物内芯的0.3wt％～2.5wt％；所述肠衣层包括在pH4.5～6.8下溶解的肠溶材料，其重量是药物内芯的5wt％～25wt％。本发明肠溶制剂在胃液中保持完整，不泄露药物，有效避免非达霉素在胃酸作用下降解消耗；而当肠溶制剂离开胃部时、进入幽门部位时，肠衣和隔离衣就能迅速崩解、快速释放出非达霉素，到达肠道后肠溶制剂中的非达霉素在很短时间内达到治疗浓度，不存在时滞效应，延长了药物在人体内的停留时间，使得杀菌效果最大化，从而有效提高了药物的生物利用度和杀菌疗效。

Description

一种非达霉素肠溶制剂

技术领域

本发明涉及一种非达霉素肠溶制剂，属于西药制剂技术领域。

背景技术

艰难梭菌感染(CDI)是一种严重疾病，由艰难梭菌感染结肠的内衬并产生毒素所致，会引起结肠炎症、严重腹泻甚至死亡。艰难梭菌感染是医院、养老院和社区中的一个显著医学问题，仅在美国就每年影响到70万人次以上，不仅严重病例数、复发率和病死率明显上升，而且耐药菌株也在增多。传统的CDI治疗药物是甲硝唑和万古霉素，但是治疗效果不甚理想，且复发率高。

非达霉素(fidaxomicin)是一种具有18元环结构的大环内酯类抗生素，由游动放线菌属(Actinoplanes)菌株发酵产生，BCS分类为IV类，易溶于N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中，在甲醇、乙酸乙酯、丙酮中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中极微溶解，在水、异丙醇、正己烷、乙醚中几乎不溶或不溶。非达霉素的分子结构为：

体外实验表明，非达霉素对艰难梭状芽孢杆菌具有杀灭作用。其作用机制主要是通过抑制转录的起始过程，从而抑制RNA的合成。非达霉素对RNA聚合酶的作用阶段是在RNA聚合酶与DNA模板结合后、形成持续的RNA聚合酶-DNA开放复合物之前。此外，非达霉素还可以抑制蛋白质合成，影响DNA合成过程链的伸长率，最终使DNA的合成也受到影响。

非达霉素在体内通过异丁酸酯水解形成主要的活性产物OP-1118。OP-1118的药理活性较非达霉素弱，其抑制艰难梭状芽胞杆菌的MIC₉₀比非达霉素高32倍，能有效控制CDI。经各种临床前及临床实验结果表明：对于艰难梭菌感染来说，非达霉素的疗效并不逊于万古霉素，同时非达霉素仅对确定的革兰阳性菌有强的活性，而对肠道中的其他有益菌群作用微弱，药害作用很低，这给CDI的治疗带来了新的希望。

由于非达霉素的水溶性较差，因此不能通过静脉注射给药。2011年5月27日，Optimer制药公司研发的非达霉素口服片剂Dificid获得FDA批准上市。非临床实验结果显示：口服非达霉素后，大部分的药物通过粪便排泄，只有不到1％的药物通过尿液排泄，胃肠道是非达霉素主要分布区域。经药理学实验证明，非达霉素的起效部位在肠道。

人体胃液的pH为1～3，肠液pH为5～7，胃肠环境相差较大。前期试验表明，非达霉素在pH4.5以上的介质中24小时内都能够保持稳定；但是在模拟胃酸条件下，非达霉素分别在900mL 0.1mol/L盐酸(pH1.0)溶液和0.01mol/L盐酸(pH2.2)溶液中放置0.5小时(37℃水浴)后，主峰消失，可见非达霉素在酸性介质中极不稳定；非达霉素在不同pH溶出介质中的溶解性数据见下表。

通过表中数据可以看出，非达霉素原料药在pH1.0、pH2.2条件下极不稳定，迅速降解并产生许多杂质。

为了进一步确认非达霉素口服制剂在胃酸中的作用情况，实验人员尝试将上市药品非达霉素片剂Dificid和自制的非达霉素胃溶片(每片含非达霉素200mg，用采欧巴代85G68918进行包衣)在模拟胃酸条件下进行对比实验，具体实验过程为：在37℃恒温下，将两种非达霉素片剂放入900mL0.1mol/L盐酸(pH1.0)溶液和0.01mol/L盐酸(pH2.2)溶液中，快速搅拌溶解；取放置不同时间的溶出液，采用HPLC检测含量(色谱柱：Kromasil C18柱，流动相：三乙胺缓冲液-乙腈(50：50V/V)，检测波长230nm)。实验数据见下表。

实验结果表明，上市药品Dificid和自制非达霉素胃溶片在pH1.2、pH2.2介质中的溶出液，随放置时间的延长，主峰面积急剧下降，液相图谱显示有降解峰出现，表明在模拟胃酸条件下，上市药品Dificid和自制胃溶片剂均不稳定。由于非达霉素现有剂型在胃酸中不够稳定、易发生降解，导致非达霉素在胃中被消耗、进入肠道的非达霉素含量降低，从而导致非达霉素的临床给药量增加，多种降解杂质的出现对非达霉素的用药安全也带来了隐患。

将非达霉素制成普通的肠溶制剂后，可以使药品在胃酸中保持完整、不被破坏，但是肠溶制剂的肠衣层在酸液作用下会形成较难溶解的薄膜；当药物离开胃部、进入肠道时，仍不能很快崩解释放；即使在到达pH大于5.0的肠道环境中，溶解释放仍需要一段时间，导致药物释放存在时滞效应，药物起效慢，而且减少了药物在人体内的停留作用时间，影响了药效。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种可以避免胃酸破坏、离开胃部环境后能够迅速崩解释放、生物利用度高的非达霉素肠溶制剂。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

一种非达霉素肠溶制剂，包括药物内芯、隔离衣层和肠衣层；所述非达霉素肠溶制剂包含40～400mg非达霉素；所述肠衣层包括在pH4.5～6.8下溶解的肠溶材料。

本发明的进一步改进在于：所述隔离衣层的重量是药物内芯的0.3wt％～2.5wt％，肠衣层的重量是药物内芯的5wt％～25wt％。

本发明的进一步改进在于：所述隔离衣层的重量是药物内芯的0.5wt％～2.0wt％，肠衣层的重量是药物内芯的8wt％～20wt％。

本发明的进一步改进在于：所述药物内芯是片剂、微丸、微球、微囊、颗粒中的任意一种。

本发明的进一步改进在于：所述药物内芯包含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的任意一种或几种。

本发明的进一步改进在于：所述隔离衣层包括聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。

本发明的进一步改进在于：所述隔离衣层还包括抗粘剂、增塑剂中的任意一种或几种。

本发明的进一步改进在于：所述肠溶材料为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯按质量比1:1形成的共聚物，肠溶材料在肠衣层中的重量比例为35％～75％。

本发明的进一步改进在于：所述肠溶材料在肠衣层中的重量比例为43％～68％。

本发明的进一步改进在于：所述肠衣层还包括增塑剂、抗粘剂和着色剂中的任意一种或几种。

由于采用了上述技术方案，本发明所取得的技术进步在于：

本发明提供了一种非达霉素肠溶制剂。该肠溶制剂在胃液中保持完整，不泄露药物，有效避免非达霉素在胃酸作用下降解消耗；而当肠溶制剂离开胃部时、进入幽门部位时，肠衣和隔离衣就能迅速崩解、快速释放出非达霉素，到达肠道后肠溶制剂中的非达霉素在很短时间内达到治疗浓度，不存在时滞效应，延长了药物在人体内的停留时间，使得杀菌效果最大化，从而有效提高了药物的生物利用度和杀菌疗效。

本发明产品以普通口服制剂作为药物内芯，选用聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物为隔离衣层材料，并辅以适量的抗粘剂和增塑剂，并严格控制隔离衣层增重，有效避免隔离衣层在酸性条件下与药物内芯、肠衣层相互作用，保证了崩解效果。

本发明的肠衣层包括肠溶材料和适量的增塑剂、抗粘剂和着色剂。所述肠溶材料选用甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯按质量比1:1形成的共聚物，该肠溶材料在pH4.5～6.8条件下溶解释放，能够使肠溶制剂在胃中保持完整，离开胃部进入幽门后就迅速崩解。

本发明进一步对肠衣层的用量、以及肠衣层中肠溶材料的用量进行了限定。如果肠衣层的用量太小或者肠衣层中肠溶材料的用量太少，肠衣层在酸性条件下就会被破坏，抗酸效果差；如果肠衣层的用量太大或者肠衣层中肠溶材料的用量太大，肠溶制剂片在pH4.5溶出介质中不崩解，在pH6.8介质中的释放速度也较慢，会产生时滞效应。只有将肠衣层的重量控制在药物内芯的5wt％～25wt％(优选8wt％～20wt％)、将肠溶材料在肠衣层中的重量比例控制为35％～75％(优选43％～68％)的条件下，才能既保证其抗酸效果，使药物在胃部稳定，又能保证药物离开胃部后立即崩解释放，到达肠道时迅速起效，不存在时滞效应。

本发明进一步对药物内芯、隔离衣层、肠衣层中使用辅料的具体种类进行了限定。这些具体的辅料种类之间具有良好的相容性、且不会影响药效，有效保证了非达霉素肠溶制剂的性能。

本发明产品的制备工艺简单，采用常规工艺即可完成，所用辅料常见易得，所得产品质量稳定，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1：实施例1～实施例5产品在pH1.0-pH5.8条件下的溶出曲线图；

图2：实施例1～实施例5产品在pH1.0-pH4.5条件下的溶出曲线图；

图3：实施例1与实施例6产品在pH1.0-pH4.5条件下的溶出曲线图；

图4：实施例1与实施例6产品在pH1.0-pH5.8条件下的溶出曲线图；

图5：实施例1与实施例6产品在pH1.0-pH6.8条件下的溶出曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：

下列实施例中所用原料和辅料，除特别说明外，均为普通市售原料和市售辅料。

聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物：IR；甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物：Kollicoat MAE 100P；微晶纤维素：Avicel PH 101。

一种非达霉素肠溶制剂，包含40～400mg非达霉素，优选包含100mg～200mg非达霉素，最优选包含140～160mg非达霉素。

所述非达霉素肠溶制剂由药物内芯、隔离衣层和肠衣层组成。所述隔离衣层的重量是药物内芯的0.3wt％～2.5wt％，优选0.5wt％～2.0wt％，最优选1.5wt％～2.0wt％；即相对于药物内芯来说，隔离衣层的增重为0.3wt％～2.5wt％，优选0.5wt％～2.0wt％，最优选1.5wt％～2.0wt％。所述肠衣层的重量是药物内芯的5wt％～25wt％，优选8wt％～20wt％，最优选12wt％～20wt％；即相对于药物内芯来说，肠衣层的增重为5wt％～25wt％，优选8wt％～20wt％，最优选12wt％～20wt％。

所述药物内芯是片剂、微丸、微球、微囊、颗粒这几种剂型中的任意一种，由非达霉素原料药和辅料组成。药物内芯中的辅料为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的任意一种或几种。稀释剂优选微晶纤维素，粘合剂优选羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素，崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，润滑剂优选硬脂酸镁。

所述隔离衣层包括聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物，还包括增塑剂、抗粘剂中的任意一种或几种。其中，增塑剂优选羟丙甲纤维素E₅，抗粘剂优选滑石粉。

所述肠衣层包括在pH4.5～6.8下溶解的肠溶材料和肠衣辅料。所述肠溶材料为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯按质量比1:1形成的共聚物，肠溶材料在肠衣层中的重量比例为35％～75％，优选43％～68％，最优选47.8％～67.6％。所述肠衣辅料包括增塑剂、抗粘剂和着色剂。其中，增塑剂优选丙二醇，抗粘剂优选滑石粉，着色剂优选二氧化钛。

实施例1本实施例产品为非达霉素肠溶片。

(1)片芯

处方：

制备：将处方量的非达霉素和微晶纤维素、淀粉、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，用水制软材过20目筛，制粒；50℃～60℃干燥，过16目筛整粒。测定颗粒含量，压片，即得非达霉素片芯。

所得非达霉素片芯每片重250mg，含非达霉素140mg。

(2)隔离衣层

处方：

配液：将羟丙甲纤维素E₅慢慢加入水中，充分分散后，加入聚乙二醇和聚乙烯醇共聚物、滑石粉，搅拌均匀即得隔离包衣液。隔离包衣液的固含量约为18％。

包衣：取非达霉素片适量，置于糖衣锅中启动后预热片芯温度45℃，调整转速为6～10转/分，用无气喷枪将隔离包衣液喷雾包衣。隔离衣层增重1.5％。

(3)肠衣层

处方：

配液：将丙二醇与适量的水混合，在搅拌条件下加入甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物使其分散，搅拌均匀；将二氧化钛、滑石粉在搅拌条件下加入水中(必要时进行高剪切搅拌)，得到混悬液。最后在搅拌条件下将混悬液加至聚合物混悬液中，搅拌均匀，即得肠衣包衣液。肠衣包衣液的固含量约为20.7％。

包衣：取非达霉素片适量，置于糖衣锅中启动后预热片芯温度45℃，调整转速为6～10转/分，用无气喷枪将隔离包衣液喷雾包衣，肠衣层增重12％。

实施例2

本实施例产品为非达霉素肠溶微丸。

(1)丸芯

处方：

制备：将处方量的非达霉素、微晶纤维素、淀粉、、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠)混合均匀，用羟丙甲基纤维素分散液作为粘合剂制备软材,挤出滚圆制得丸芯。所得非达霉素丸芯的直径为0.5mm～0.6mm。

(2)隔离衣层

处方：

配液方法和包衣方法均同实施例1。区别在于：包衣过程中的包衣锅转速为50转/分，采用间隙喷雾方法进行包衣。包衣后隔离衣层增重2.0％。

(3)肠衣层

处方：

配液方法和包衣方法同实施实例1，包衣后肠衣层增重19％。

将制得的非达霉素肠溶包衣微丸分装于0号胶囊，每粒胶囊含非达霉素160mg。

实施例3

本实施例产品为非达霉素肠溶颗粒剂。

(1)内芯颗粒

处方：

制备：将非达霉素、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠过40目筛，置于转动造粒机中，以羟丙基纤维素水溶液为粘合剂，造粒，筛分选取16～30目的含药颗粒，40℃干燥。

(2)隔离衣层

处方：

配液方法和包衣方法均同实施例1。区别在于：隔离衣包衣液的固含量约为18.0％；包衣设备为转动造粒机。隔离衣层增重2.0％。

(3)肠衣层

处方：

配液方法和包衣方法同实施实例1，包衣后肠衣层增重20％。

将制得的非达霉素肠溶颗粒分装成袋装单剂量颗粒剂，每袋含非达霉素为150mg。

实施例4

本实施例产品为非达霉素肠溶片。

(1)片芯

片芯的处方及制备方法同实施例1。

(2)隔离衣层

隔离衣层的处方、配液方法及包衣方法均同实施例1。

(3)肠衣层

处方：

配液方法和包衣方法同实施实例1，包衣后肠衣层增重10％。

实施例5

本实施例产品为非达霉素肠溶片。

(1)片芯

片芯的处方及制备方法同实施例1。

(2)隔离衣层

隔离衣层的处方、配液方法及包衣方法均同实施例1。

(3)肠衣层

配液方法和包衣方法同实施实例1，包衣后肠衣层增重10％。

实施例6

本实施例产品为非达霉素普通肠溶片剂。

(1)片芯

片芯的处方及制备方法同实施例1。

(2)隔离衣层

隔离衣层的处方、配液方法及包衣方法均同实施例1。

(3)肠衣层

采用欧巴代薄膜包衣预混剂(肠溶型93O18509)包衣。

处方：

欧巴代包衣预混剂：       30.0g

水                       120g

配液：将处方量的包衣预混剂慢慢加入水中，搅拌均匀，高剪切搅拌约10分钟。

包衣方法同实施例1，包衣后肠衣层增重12％。

取实施例1～实施例6产品进行溶出度测定。根据中国药典规定，肠溶制剂在酸性条件下(0.1mol/L盐酸溶液)2小时内释放量不大于10％。

溶出度的测定方法为紫外分光光度法，测试仪器为FODT-601光纤药物溶出度实时测定仪，测试波长为270nm。

测试1：实施例1～实施例5产品的溶出曲线测试(pH1.0-pH5.8)

测试具体方法：首先在溶出杯中加入0.1mol/L盐酸溶液(pH1.0)900mL，考察肠溶制剂在2小时内的释放量；然后弃去酸液，立即加入温度为37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液(pH5.8)，测定肠溶制剂在缓冲液中的释放量。

测试数据见表1。

表1 pH1.0-pH5.8溶出曲线测试数据

在上述实验中，pH1.0的酸性介质是模拟胃酸环境，pH5.8介质是模拟肠道环境。

通过表1中数据可以看出，在pH1.0的酸性介质中，实施例1～实施例4的非达霉素肠溶制剂均能保持稳定性，120min的溶出度均小于10％；而实施例5肠溶片在酸性条件下120min时的溶出度达到15％，不符合中国药典对于肠溶制剂的规定。

在pH5.8介质中，实施例1～实施例3产品的溶出速度快，不存在时滞效应，15min(即表1中的135min)的溶出度即达55％以上，性能优越。而实施例4产品初期的溶出速度很慢，15min仅溶出20％左右，30min左右才快速溶出，存在明显时滞效应。实施例5产品由于在pH1.0介质中发生溶出、肠衣层已被破坏，因此虽然其在模拟肠道环境中具有较快的溶出速度，但并不具备可对比性。

综上所述，实施例1～实施例3的肠溶制剂产品在模拟胃酸中放置两小时不发生溶出，在模拟肠道环境中具有溶出速度快、溶出度高的特点，不存在时滞效应，性能优良。而实施例4和实施例5的肠溶制剂产品则性能较差，无法达到上述要求。

测试2：实施例1～实施例5产品的溶出曲线测试(pH1.0-pH4.5)

测试具体方法：首先在溶出杯中加入0.1mol/L盐酸溶液(pH1.0)900mL，考察肠溶制剂在2小时内的释放量；然后弃去酸液，立即加入温度为37℃±0.5℃的醋酸盐缓冲液(pH4.5)中，测定肠溶制剂在缓冲液中的释放量。

测试数据见表2。

表2 pH1.0-pH4.5溶出曲线测试数据

在上述实验中，pH1.0的酸性介质是模拟胃酸环境，pH4.5介质是模拟幽门环境。

通过表2中肠溶制剂在pH4.5介质中的溶出数据可以看出，实施例1～实施例3的肠溶制剂都能够很快溶出释放，45min(即表2中165min)时的溶出度达到65％以上。实施例4的肠溶制剂在pH4.5条件下未崩解释放。实施例5肠溶制剂在pH1.0介质中120min溶出为15.8％，没有达到药典要求的10％以下的抗酸效果；由于肠衣层在pH1.0介质中已被破坏，因此虽然其在模拟幽门环境中具有较快的溶出速度，但并不具备可对比性。

综上所述，实施例1～实施例3的肠溶制剂产品在模拟胃酸中放置两小时不发生溶出，在模拟幽门环境中就能很快崩解释放，不存在时滞效应。实施例4和实施例5产品中肠溶材料的用量不佳，从而导致肠溶制剂产品的性能较差，无法达到使用要求。

测试3：实施例1与实施例6产品的溶出曲线对比测试

测试具体方法：首先在溶出杯中加入0.1mol/L盐酸溶液(pH1.0)900mL，考察肠溶制剂在2小时内的释放量；然后弃去酸液，立即加入温度为37℃±0.5℃的pH4.5醋酸盐缓冲液、pH5.8磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液中，测定肠溶制剂在缓冲液中的释放量。

三种不同介质中的测试数据分别见表3、表4和表5。

表3 pH1.0-pH4.5溶出曲线测试数据

表4 pH1.0-pH5.8溶出曲线测试数据

表5 pH1.0-pH6.8溶出曲线测试数据

在上述实验中，pH1.0的酸性介质是模拟胃酸环境，pH4.5的弱酸性介质是模拟幽门环境，pH5.8和pH6.8的介质是模拟肠道环境。

以上数据表明，实施例1和实施例6产品在模拟胃酸环境中均无溶出，符合中国药典要求。实施例1产品在pH4.5、pH5.8和pH6.8三种不同环境介质中均能快速崩解释放，而实施例6在pH4.5介质中120min内不能崩解释放，在pH5.8和pH6.8的介质中释放较慢，存在明显的时滞效应。在pH6.8介质中，实施例1产品进入介质中即刻崩解释放，30min(即表5中150min)溶出度达到84.2％，而实施例6产品溶出30min时的溶出度仅达到57.2％，崩解速度差距很大。

综上所述，本发明肠溶制剂进入人体后不被胃酸破坏，离开胃部后能够迅速释放，进入肠道后尽快发挥药效，无时滞效应，起效迅速，生物利用度高，治疗效果好。

Claims (10)

1.一种非达霉素肠溶制剂，包括药物内芯、隔离衣层和肠衣层，其特征在于：非达霉素肠溶制剂包含40～400mg非达霉素；所述肠衣层包括在pH4.5～6.8下溶解的肠溶材料。

2.根据权利要求1所述的一种非达霉素肠溶制剂，其特征在于：所述隔离衣层的重量是药物内芯的0.3wt％～2.5wt％，肠衣层的重量是药物内芯的5wt％～25wt％。

3.根据权利要求2所述的一种非达霉素肠溶制剂，其特征在于：所述隔离衣层的重量是药物内芯的0.5wt％～2.0wt％，肠衣层的重量是药物内芯的8wt％～20wt％。

4.根据权利要求1～3任一项所述的一种非达霉素肠溶制剂，其特征在于：所述药物内芯是片剂、微丸、微球、微囊、颗粒中的任意一种。

5.根据权利要求4所述的一种非达霉素肠溶制剂，其特征在于：所述药物内芯包含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的任意一种或几种。

6.根据权利要求1～3任一项所述的一种非达霉素肠溶制剂，其特征在于：所述隔离衣层包括聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。

7.根据权利要求6所述的一种非达霉素肠溶制剂，其特征在于：所述隔离衣层还包括抗粘剂、增塑剂中的任意一种或几种。

8.根据权利要求1～3任一项所述的一种非达霉素肠溶制剂，其特征在于：所述肠溶材料为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯按质量比1:1形成的共聚物，肠溶材料在肠衣层中的重量比例为35％～75％。

9.根据权利要求8所述的一种非达霉素肠溶制剂，其特征在于：所述肠溶材料在肠衣层中的重量比例为43％～68％。

10.根据权利要求9所述的一种非达霉素肠溶制剂，其特征在于：所述肠衣层还包括增塑剂、抗粘剂和着色剂中的任意一种或几种。