CN104540509A - 用于肝脏再生的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

用于肝脏再生或用于增强肝性能的方法中的药物组合物包括以下每日剂量的维生素B6、B9和B12：B6不少于4mg，任选不超过500mg；B9不少于0.6mg，任选不超过15mg；B12不少于0.008mg，任选不超过4mg。

Description

用于肝脏再生的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于增强人体肝脏、尤其是肝硬化肝脏的性能的组合物。
背景技术
例如从文献EP 0101294A2或WO 03/066058A1已知某些组合物对哺乳动物、尤其是人类的受损肝脏有治疗作用。在这些文献中公开的组合物都没有实际实现寄托在其上的希望。因此，仍然需要能够永久减轻例如由病因引起的人体肝脏的临床表现明显的功能性失调的组合物。在人类中，通常乙醇是病因；然而，乙醇滥用在欧洲更为普遍(并且不只是那里)。
发明内容
由此，本发明的目的是提供一种用于肝脏再生或用于增强肝脏性能的药物组合物。该目标是通过根据权利要求1所述的用于治疗用途的组合物解决的。
本发明是从某些维生素组合药物引起血清中升高的肝脏酶水平的降低的观察出发的。对肝脏受损及与此相关的相关的肝脏酶的血液水平升高的病人的延伸研究导致以下发现：特别是相对精确限定的维生素混合物的三种组分B6、B12和叶酸的相对用量的范围，以及同样精确限定的每日总剂量的范围对肝脏酶血清水平具有显著的效果，本发明正是基于该发现。在该肝脏-治疗临床有效范围内的比较狭窄的范围中，对肝功能的有益效果被确定，即使每日剂量显著减少，即低至六分之一。
进一步确定的是，在该较狭窄的范围内，随着这样的包含相当大量的例如多酚抗氧化剂的植物提取物的施用存在协同效应。这样的提取物的制备在欧洲专利文献EP1190024B1中被描述。多酚包括至少2个，在具体实施方式中5至7个苯酚环，以及总体至少5个，在实施方式中至少12个苯酚羟基。
在本文中，肝性能一方面被理解为解毒性能，其可用升高的胆红素水平的下降来测定；肝性能另一方面被理解为作为合成性能，其可用血清中的先前抑制的白蛋白水平的升高测定。二者因果相关。
在下文中，维生素组分的每日剂量的两个绝对重量值被使用，同样还有通过参考RDA(每日建议供给量)值获得的相对值。这里所使用的RDA值是：维生素B6为1.3mg，维生素B12为2.4μg，维生素B9(叶酸)为0.4mg。特别地，建议维生素B6、B9(叶酸)和B12的每日剂量分别是1.5倍至40倍于RDA(B9)，3倍至380倍(B6)或甚至3倍至1700倍(B12)。在此，在具体实施方式中，维生素B9(叶酸)与B12的重量比的范围为0.8:1或以上，尤其在6:1至10:1。维生素B6与B12的重量比的范围为40:1-1000:1，尤其在55:1-80:1。通常，维生素B6、B9(叶酸)和B12的每日剂量分别为不低于4mg(B6)、不少于0.6mg(B9)以及不少于0.008mg(B12)。此外，理想的情况是每日施用的维生素分别不超过500mg(B6)，或不超过15mg(B9)，不超过4mg(B12)。每日剂量参考平均体重的成年人。
在一些实施方式中，其中维生素B6的重量比例减少至小于95％或小于90％，维生素B9的重量比例增加到大于5％或大于9％(其中维生素B12的总重量比例常常处于边界值，即在0.1％至2％之间)，所述组合物少于60mg/天的每日剂量降至8mg/天在降低总血清胆红素以及与此相关的改善客观可测的健康状况方面是足够的。在该剂量范围内，功效可通过额外施用至少25mg/天的多酚抗氧化剂，例如以葡萄籽提取物或野樱莓提取物的形式显著地进一步增强。不施用维生素，这样的膳食补充剂对肝功能没有任何可测得的效果。
在本申请的上下文中，“维生素B6”应当被理解为选自吡哆醇、吡哆醛、吡多胺及其酯(尤其是磷酸酯)构成的组中的一种或多种(参见附件B6)。“维生素B9(叶酸)”应当被理解为选自叶酸、叶酸盐及其代谢物(即在附件B9中所列出的衍生物)及它们的酯和酰胺构成的组中的一种或多种。"维生素B12"应当被理解为钴胺素的组中的一种或多种，如在附件B12中所列出的。组中的各部分均表示基础化合物的药学上可接受的盐或衍生物。
具体实施方式
实施例1
根据第一个实施例，将比例为50:1:1(均以mg计)的维生素B6、叶酸和维生素B12的组合物在8周的持续期间中向肝功能水平升高且总胆红素水平升高(儿童-指数A至B)的28名患者的组施用：胆红素水平平均降低至初始值的77％，GOT降低至50％，GPT降低至57％，并且γGT降低至78％。中断治疗后，在数周内再次到达初始值。
实施例2
然后，将比例为50:6.5:0.75(均以mg计)的维生素B6、叶酸和维生素B12的组合物在8周的持续期间中向这些患者中的10名组成的子集施用：胆红素水平平均降低至初始值的63％，GOT降低至60％，GPT降低至58％，并且γGT降低至76％。中断治疗后，在数周内再次到达初始值。
实施例3
将比例为100:1:1(均以mg计)的维生素B6、叶酸和维生素B12的组合物在8周的持续期间中向7名患者的子集施用：胆红素水平平均降低至初始值的92％，GOT降低至88％，GPT降低至74％，并且γGT降低至89％。中断治疗后，在数周内再次到达初始值。
实施例4
将比例为8.0:1.0:0.12(均以mg计)的维生素B6、叶酸和维生素B12的组合物在8周的持续期间中向这些病人中的27名施用：胆红素水平平均降低至初始值的84％，GOT降低至68％，GPT降低至80％，并且γGT降低至79％。中断治疗后，在数周内再次到达初始值。
实施例5
将与实施例1相同的比例为50:1:1(均以mg计)的维生素B6、叶酸和维生素B12的组合物在8周的持续期间中向所述患者中的16名组成的子集施用，但是额外施用每日剂量为210mg的具有20％寡环(oligocyclic)多酚的葡萄籽提取物：胆红素水平平均降低至初始值的68％，GOT降低至46.5％，GPT降低至48％，并且γGT降低至63％。中断治疗后，在数周内再次到达初始值。
实施例6
将与实施例4相同的比例为8.0:1.0:0.12(均以mg计)的维生素B6、叶酸和维生素B12的组合物在8周的持续期间中向11名病人的子集施用，额外施用每日剂量为210mg的含20％寡环多酚的葡萄籽提取物：总胆红素水平平均降低至初始值的73％，GOT降低至59％，GPT降低至65％，并且γGT降低至66％。中断治疗后，在数周内再次到达初始值。
对比例
向10名病人的对照组按照如上所述的相同的每日剂量仅施用葡萄籽提取物：在八周的治疗期间，没有观测到转氨酶水平或者总胆红素水平的变化。当寡环多酚的每日剂量低于25mg时，没有检测到如实施例5和6的进一步变化。
结果
根据实施例2和3，这些组合物对肝功能的临时改善方面是有效的，在该组合物中，维生素B9族(vitamin-B9-group)的组分大概与维生素B12族的组分一样高度浓缩(按重量计)，维生素B6族的组分大约40倍至120倍更高。尤其是，其中B9/B12的比值在0.8至1.2之间的范围内的这些组合物是有效的。
根据实施例1和4，组合物以低得多的浓度对肝功能的临时改善有效，在该组合物中，维生素B9族的组分浓度比维生素B12族的组分浓度大约高6-10倍(按重量计)，维生素B6族的组分浓度比B9族的组分浓度高大约40倍至60倍。因此，在该范围内，这些维生素的组合是协同的。
根据实施例5和6，当每日额外地将寡环多酚作为抗氧化剂施用至少25mg时，组合物以与实施例4相同的浓度在肝功能的临时改善方面更加有效。因此，在该范围内，维生素与抗氧化剂的组合也是协同的。
所述组合物可用于肝脏再生，或肝性能的增强，或用于向肝功能受阻、但是没有高-同型半胱氨酸的人施用，以改善其健康。为了这个最终目的，这样施用的维生素B12的每日剂量在0.1-1.2mg/d的范围内；施用的维生素B9(叶酸)的每日剂量在1-8mg/天的范围内；并且施用的维生素组合物的每日总剂量在8-60mg/天或8-20mg/天(协同范围)的范围内。
中断后，测量的血清水平在几周(约5-8周)内回到其初始值，从而支持以所述组合物的施用不会导致就治愈的意义而言肝脏内的结构变化的结论，但是以有益的方式积极影响代谢过程，从而支持补偿机制。基于同样的原因，为了治疗成功而避免诸如乙醇的肝毒性病因是至关重要的。
本发明并不限于上述实施例，其范围由所附的权利要求来确定。

Claims (15)

1.一种用于肝脏再生或用于增强肝性能的方法中的药物组合物，所述药物组合物包括以下每日剂量的维生素B6、B9(叶酸)和B12：
B6不少于4mg，任选不超过500mg；
B9不少于0.6mg，任选不超过15mg；
B12不少于0.008mg，任选不超过4mg。
2.根据权利要求1所述的用于治疗用途的药物组合物，其特征在于，所述方法包括其以使得这样施用的维生素B9(叶酸)的每日剂量在0.6-15mg/天(1.5-40倍RDA)或0.8-8mg/天(2-20倍RDA)的范围内的方式来口服施用。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗用途的药物组合物，其特征在于，所述方法包括其以使得这样施用的维生素B12的每日剂量在0.008-4mg/天(3-1700倍RDA)或0.1-1.2mg/天(40-500倍RDA)或0.2-1.2mg/天(80-500倍RDA)的范围内的方式来口服施用。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗用途的药物组合物，其特征在于，所述方法包括其以使得这样施用的维生素B6的每日剂量在4-500mg(3-380倍RDA)或6.5-117mg/天(5-90倍RDA)的范围内的方式来口服施用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗用途的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括维生素B6和B9(叶酸)，其重量比为2:1至12:1或任选地超过6:1以及任选地少于9:1。
6.根据权利要求5所述的用于治疗用途的药物组合物，其包括重量比为6:1至10:1的维生素B9(叶酸)和B12。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于治疗用途的药物组合物，其包括重量比为55:1至80:1的维生素B6和B12。
8.根据权利要求7所述的用于治疗用途的药物组合物，其包括重量比为7:1-9:1的维生素B9(叶酸)和B12。
9.根据权利要求8所述的用于治疗用途的药物组合物，其特征在于，B6：B9(叶酸)的重量比在6:1-9:1的范围内。
10.根据权利要求8或9所述的用于治疗用途的药物组合物，其特征在于，施用的药物组合物的每日总剂量在8-60mg/天或8-20mg/天的范围内。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的用于治疗用途的药物组合物，其特征在于，所述方法进一步包括施用每日剂量为至少25mg/天的多酚抗氧化剂。
12.根据权利要求11所述的用于治疗用途的药物组合物，其特征在于，葡萄籽提取物或野樱莓提取物作为抗氧化剂的来源来施用。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的用于治疗用途的药物组合物，其特征在于，所述方法包括其以使得所施用的维生素B12的每日剂量在0.01-0.6mg/天(4-250倍RDA)的范围内的方式来口服施用。
14.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗用途的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括重量比为4:5至5:4的维生素B9(叶酸)和B12，并且所述方法包括以使得所施用的维生素B6的每日剂量在40-120mg/天(30-90倍RDA)的方式将所述药物组合物口服施用。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的用于治疗用途的药物组合物，其用于向肝功能障碍但是没有高-同型半胱氨酸血症的人施用以改善其健康状况。
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