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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Folsäure,
Vitamin B6 und Vitamin B12 zur vorbeugenden und akuten Behandlung
von Osteoporose. Beschrieben werden insbesondere pharmazeutische Mittel
und Nahrungsergänzungsmittel mit einer entsprechenden Wirkstoffkombination
sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kombinationspräparaten
oder Monopräparaten zur kombinierten Anwendung.
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Osteoporose
ist eine Erkrankung, die durch übermäßigen
Abbau der Knochensubstanz (quantitative Verschlechterung) und Knochenstruktur
(qualitative Verschlechterung) und daraus resultierende erhöhte
Frakturanfälligkeit, die das ganze Skelett betrifft, insbesondere
jedoch belastete Knochen wie Wirbelsäule, Oberschenkelhals
und Handgelenk, gekennzeichnet ist. Sie wird daher auch als Knochenschwund
bezeichnet. Zu den bekannten Risikofaktoren gehören genetische
Faktoren, Östrogenmangel, Plasmozytom, Hyperthyreoidismus,
Ernährungsfehler, Bewegungsmangel und Abusus von Genussmitteln.
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Es
handelt sich um ein häufiges Krankheitsbild im Alter, das
rund 1/3 aller über 70-Jährigen betrifft. Aufgrund
der im Alter allgemein verlangsamten Heilung bedingt dies eine hohe
Morbidität (Schmerzen, Bettlägerigkeit und zuweilen
dauerhafte Immobilisierung) und ein entsprechendes volkswirtschaftliches
Problem (die durch senile Osteoporose bedingten Kosten werden alleine
in Deutschland gegenwärtig auf etwa 3 Milliarden Euro pro
Jahr geschätzt). Jedoch kann Osteoporose durch eine Vielzahl
von Faktoren ausgelöst werden, ebenso auch als „primäre
Osteoporose" ohne erkennbare Grunderkrankung auftreten, und in diesen
Fällen auch jüngere Patienten befallen.
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Folsäure,
Vitamin B6 und Vitamin B12 wurden bereits zur Regulation von Homocysteinspiegeln
vorgeschlagen. So betrifft beispielsweise
WO 2006/092294 Mittel, die Folsäure,
Vitamin B6 und Vitamin B12 enthalten, sowie deren Verwendung zur
Regulation von Homocysteinspiegeln. Das Gewichtsmengenverhältnis von
Folsäure zu Vitamin B6 und von Vitamin B12 zu Vitamin B6
wird in einem Bereich von etwa 1:33–75 und das Gewichtsmengenverhältnis
von Folsäure zu Vitamin B12 in einem Bereich von etwa 1:0,67–1,50
angegeben. Diese Mittel besitzen eine den Homocysteinspiegel senkende
Wirkung und sind damit zur Behandlung vaskulärer Erkrankungen,
wie Arteriosklerose, venösen Thrombosen und arteriellen
Verschlüsse, foetalen Schäden, wie Neuralrohrdefekten,
und neurodegenerativen Erkrankungen, wie bestimmten Formen der Alzheimer schen
Demenz.
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Es
wurde nun überraschenderweise gefunden, dass derartige
Mittel auch zur Behandlung von Osteoporose geeignet sind, ohne dass
es dazu einer Beeinflussung des Homocysteinspiegels bedarf.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Folsäure,
physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon (zwecks Vereinfachung
auch als "Folsäuren" oder "Folsäure-Komponente" bezeichnet),
Vitamin B6, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon
(zwecks Vereinfachung auch als "B6-Vitamine" oder "Vitamin B6-Komponente"
bezeichnet) und Vitamin B12, physiologisch akzeptabler Derivate
oder Salze davon (zwecks Vereinfachung auch als "B12-Vitamine" oder
"Vitamin B12-Komponente" bezeichnet), zur Behandlung von Osteoporose,
wobei die Mengenverhältnisse von Folsäure zu Vitamin
B6 und von Vitamin B12 zu Vitamin B6 in einem Bereich von etwa 1:33
bis etwa 1:75, und das Mengenverhältnis von Folsäure
zu Vitamin B12 in einem Bereich von etwa 1:0,67 bis etwa 1:1,50
liegt.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind auch entsprechende Mittel auf Basis
der erfindungsgemäßen Kombination aus Folsäure,
Vitamin B6 und Vitamin B12 beziehungsweise physiologisch akzeptablen Derivaten
und/oder Salzen davon zur Behandlung von Osteoporose.
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Bevorzugt
sind Mittel und Verwendungen, bei denen das Mengenverhältnis
von Folsäure zu Vitamin B6 in einem Bereich von etwa 1:33
bis etwa 1:66, das Mengenverhältnis von Vitamin B12 zu
Vitamin B6 in einem Bereich von etwa 1:33 bis etwa 1:66, und das
Mengenverhältnis von Folsäure zu Vitamin B12 in
einem Bereich von etwa 1:0,67 bis etwa 1:1,50 liegt.
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Von
Vorteil sind Mittel und Verwendungen, bei denen das Mengenverhältnis
von Folsäure zu Vitamin B6 in einem Bereich von etwa 1:41
bis etwa 1:61, das Mengenverhältnis von Vitamin B12 zu
Vitamin B6 in einem Bereich von etwa 1:41 bis etwa 1:61, und das
Mengenverhältnis von Folsäure zu Vitamin B12 in
einem Bereich von etwa 1:0,82 bis etwa 1:1,22 liegt.
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Von
besonderem Vorteil sind Mittel und Verwendungen, bei denen das Mengenverhältnis
von Folsäure zu Vitamin B6 zu Vitamin B12 etwa 1 zu 50
zu 1 beträgt.
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Dabei
beziehen sich die angegebenen Mengenverhältnisse auf Gewichtsmengen
der Wirkstoffe Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12, so
dass für Salze und Derivate erforderlichenfalls eine entsprechende
Umrechnung zu erfolgen hat. Dies gilt analog für die in
der vorliegenden Beschreibung angegebenen Wirkstoffanteile. Alternativ
kann man die Verhältnisse auch auf molare Mengen beziehen,
so dass unter der Annahme, dass 1 Mol des betreffenden Derivats
oder Salzes 1 Mol Folsäure, Vitamin B6 oder Vitamin B12
enthält, die Molmengenverhältnisse für
Folsäure, Vitamin B6, Vitamin B12 und deren Derivate und/oder
Salze einheitlich ausgedrückt werden können.
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"Folsäure"
bezeichnet erfindungsgemäß N-Pteroylglutaminsäure
der Formel I
die unter
diese Formel fallenden optischen Isomere sowohl als Gemische, z.
B. als Racemat, als auch in Reinform, z. B. R- oder S-Enantiomere,
eingeschlossen. Bevorzugt ist N-Pteroyl-L-glutaminsäure
der Formel Ia
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Zu
den Folsäure-Derivaten gehören vor allem Folsäure-Metabolite
sowie Amide und Ester der Folsäure wie auch der Metabolite.
Vorteilhaft sind Amide und Ester, die unter physiologischen Bedingungen
hydrolisierbar sind, wie Amide mit C1-C10-Alkylaminen oder Ester mit C1-C10-Alkoholen. Eine besondere Form der Amide
sind N-Pteroylpolyglutaminsäuren.
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Zu
den Folsäure-Metaboliten gehören vor allem H
4-Folsäuren der Formel Ib
worin
R1 für Wasserstoff, Methyl, -HC=O (Formyl) oder -HC=NH
(Formimino) steht und R2 für Wasserstoff oder -HC=O (Formyl)
steht, oder R1 und R2 zusammen genommen eine Methylen oder Methenylbrücke
bilden. Die unter diese Formel fallenden optischen Isomere sind
obigen Ausführungen entsprechend eingeschlossen, wobei
auch hier die L-Glutaminsäure-Derivate bevorzugt sind.
Insbesondere sind Tetrahydrofolsäure, 5-Methyltetrahydrofolsäure,
5,10-Methylentetrahydrofolsäure, 5-Formyltetrahydrofolsäure,
10-Formyltetrahydrofolsäure, 5-Formiminotetrahydrofolsäure
und 5,10-Methenyltetrahydrofolsäure zu nennen.
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Zu
physiologisch akzeptablen Salzen von Folsäure bzw. Folsäure-Derivaten
gehören Säure- und Basenadditionssalze sowie entsprechende
Mischformen.
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Zu
den Säureadditionssalzen zählen Salze von Folsäure
bzw. Folsäure-Derivaten mit anorganischen Säuren,
wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure
oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere
Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Weinsäure,
Milchsäure, Citronensäure, Apfelsäure,
Mandelsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Gluconsäure oder Sulfonsäuren,
z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und
Toluolsulfonsäure, und dergleichen.
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Zu
den Basenadditionssalzen zählen Salze von Folsäure
bzw. Folsäure-Derivaten mit anorganischen Basen, beispielsweise
Metallhydroxiden bzw. -carbonaten von Alkali-, Erdalkali- oder Übergangsmetallen, oder
mit organischen Basen, beispielsweise Ammoniak oder basischen Aminosäuren,
wie Arginin und Lysin, Aminen, z. B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin,
Triethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin,
Diethanol-amin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol oder Hexamethylentetramin,
gesättigten cyclischen Aminen mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen,
wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, sowie weiteren
organischen Basen, beispielsweise N-Methylglucamin, Kreatin und
Tromethamin, sowie quaternären Ammoniumverbindungen, wie
Tetramethylammonium und dergleichen.
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Bevorzugt
sind Salze mit anorganischen Basen, z. B. Na-, K-, Mg-, Ca-, Zn-,
Cr- und Fe-Folate.
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"Vitamin
B6" bezeichnet erfindungsgemäß 4,5-Bis(Hydroxymethyl)-2-methyl-3-pyridinol
der Formel II
auch als Pyridoxin (INN)
bezeichnet.
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Zu
den Vitamin B6-Derivaten gehören vor allem Pyridoxale und
Pyridoxamine sowie Ester der Pyridoxine, Pyridoxale und Pyridoxamine.
Vorteilhaft sind auch hier Ester, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar
sind.
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Insbesondere
zu nennen sind in diesem Zusammenhang die Pyridoxine, Pyridoxale
und Pyridoxamine der Formel IIa
worin R3 für CH
2OH, CHO oder CH
2NH
2 steht und R4 für OH oder OPO
3H
2 steht.
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Zu
physiologisch akzeptablen Salzen von Vitamin B6 bzw. Vitamin B6-Derivaten
gehören insbesondere Säureadditionssalze, z. B.
mit den oben genannten anorganischen und organischen Säuren.
Insbesondere ist das Hydrochlorid, vor allem Pyridoxin-HCl, zu nennen.
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"Vitamin
B12" wird auch als Cyanocobalamin oder Cobalamin bezeichnet.
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Zu
den Vitamin-B12-Derivaten gehören insbesondere Cobalamine,
in denen die Cyanogruppe des Cyanocobalamins durch andere Koordinationspartner
des Cobalts ersetzt ist. Hierzu zählen vor allem Hydroxocobalamin,
Aquocobalamin, Nitrosocobalamin, Methylcobalamin und Adenosylcobalamin
(Coenzym B12).
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Zu
physiologisch akzeptablen Salzen von Vitamin B12 bzw. Vitamin B12-Derivaten
gehören insbesondere Säureadditionssalze z. B.
mit den oben genannten anorganischen und organischen Säuren.
Insbesondere ist das Acetat des Hydroxocobalamins zu nennen.
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Folsäuren,
B6- und B12-Vitamine sind hinlänglich bekannt und können
entweder bezogen oder in an sich bekannter Weise zur Verfügung
gestellt werden.
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Neben
den Folsäure-, Vitamin B6- und Vitamin-B12-Komponenten
können die erfindungsgemäßen Mittel weitere
Wirkstoffe mit einbeziehen. Bei diesen Wirkstoffen kann es sich
insbesondere um solche handeln, deren Wirkung der Folsäure-,
Vitamin B6- bzw. Vitamin B12-vermittelten Wirkung ähnlich
ist oder diese ergänzt und die insbesondere den erfindungsgemäßen
Verwendungszwecken entspricht. So kann es von Vorteil sein, zusätzlich
zur erfindungsgemäßen Kombination, Calciumverbindungen,
Vitamin D3 und ähnliches zu verabreichen.
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Die
erfindungsgemäße Verwendung richtet sich insbesondere
auf Behandlung eines oder mehrerer der folgenden Krankheitsbilder:
- – Primäre Osteoporose, vorzugsweise:
1.
Idiopathische Osteoporose
2. Postmenopausale Osteoporose (Typ
1)
3. Senile Osteoporose (Typ 2)
- – Sekundäre Osteoporose, vorzugsweise:
- 1. Metabolisch/endokrin bedingt, insbesondere durch:
a.
Hyperthyreoidismus und Hyperparathyreoidismus
b. Morbus Cushing
c.
Diabetes mellitus
d. Hypogonadismus
e. Akromegalie
f.
Homocysteinämie/Homocysteinurie
- 2. Medikamentös/iatrogen bedingt, insb. durch Therapie
mit:
a. Schilddrüsenhormonen
b. Glucocorticoiden
und Mineralocorticoiden
c. Heparin
d. GnRH-Agonisten
e.
Danazol
f. Glutethimid
g. Laxantien
h. Colestyramin
- 3. Onkologisch/myelogen bedingt, insbesondere durch:
a.
Knochenmarkskarzinom
b. Plasmozytom
c. Mastozytose
d.
lymphoproliferative Erkrankungen
- 4. Parainfektiös/immunogen bedingt, insbesondere durch:
a.
rheumatoide Arthritis
b. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
c.
Morbus Paget
- 5. durch Immobilisation (Bettruhe, Lähmungen)
- 6. traumatisch (Osteochondrosis dissecans)
- 7. infolge erblicher Bindegewebserkrankungen, vor allem:
a.
Osteogenesis imperfecta
b. Marfan-Syndrom
c. Ehlers-Danlos-Syndrom
- 8. infolge komplexer Osteopathien, insbesondere der renalen
und der intestinalen Osteopathie.
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Der
Fachmann erkennt hierbei, dass im Falle sekundärer Osteoporose
eine parallele Behandlung der Grunderkrankung sinnvoll sein kann.
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Ein
Ziel der prophylaktischen Behandlung ist es, dem Abbau von Knochensubstanz
und/oder Knochenstruktur vorzubeugen und eine aus dem Abbau resultierende
Knocheninstabilität und/oder Frakturanfälligkeit
zu vermeiden. Ein Ziel der akuten Behandlung ist es, den Abbau von
Knochensubstanz und/oder Knochenstruktur zu verlangsamen und eine
aus dem Substanzabbau resultierende Knocheninstabilität
und/oder Frakturanfälligkeit zu verringern sowie die Heilung
und Regeneration zu verbessern.
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Zur
Diagnose wird die Knochendichtemessung, z. B. durch Dualröntgenabsorptiometrie,
durch quantitative Computertomographie oder seltener durch quantitative
Ultraschallmessung, herangezogen, bei der der T-Wert ermittelt wird.
Der T-Wert bezeichnet hierbei das Verhältnis des gemessenen
Wertes zu der Standardabweichung einer osteolo gisch gesunden Referenzpopulation
(typischerweise 20-Jährige des gleichen Geschlechts). Nach
den WHO-Richtlinien gilt hierbei ein T-Wert von –1,0 oder
höher als noch normal, ein T-Wert zwischen –1,0
und –2,5 als „Osteopenie" und ein Wert von weniger
als –2,5 als manifeste Osteoporose.
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Die
erfindungsgemäßen Mittel und Anwendungen gewinnen
bei Erwachsenen mit zunehmendem Lebensalter an Bedeutung. In der
Gruppe der über 40-Jährigen und vor allem der über
50-Jährigen bringt die Behandlung besondere Vorteile mit
sich. Die erfindungsgemäße Behandlung ist insbesondere
dann angezeigt, wenn Hinweise auf einen Abbau von Knochensubstanz
oder eine Veränderung der Knochenstruktur vorliegen, oder
ein Risiko hierfür besteht.
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Erfindungsgemäß wird
dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger,
insbesondere einem Menschen und auch einem Nutz- oder Haustier,
eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination
aus Folsäure-Komponente, Vitamin B6-Komponente und Vitamin
B12-Komponente, in der Regel der pharmazeutischen, tierarzneilichen
oder lebensmitteltechnologischen Praxis entsprechend formuliert,
verabreicht. Wirksam ist eine Menge erfindungsgemäß insbesondere
dann, wenn sie eine Verlangsamung der qualitativen und quantitativen
Verschlechterung des Knochenmaterials, z. B. eine Verlangsamung der
weiteren Verringerung des T-Wertes, bevorzugt eine qualitative und/oder
quantitative Verbesserung des Knochenmaterials, z. B. eine Erhöhung
des T-Wertes gegenüber dem Zustand vor Behandlungsbeginn,
bewirkt.
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Die
Behandlung erfolgt in der Regel durch einmaliges oder mehrmaliges
tägliches Verabreichen einer geeigneten Dosis gegebenenfalls
zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten,
so dass einem zu behandelnden Individuum mit dem Gewicht eines durchschnittlichen
Erwachsenen von etwa 75 kg in der Regel eine Tagesmindestdosis von
etwa 0,8 mg, vorzugsweise etwa 0,9 mg und vorteilhafterweise etwa
1 mg Folsäure, von etwa 40 mg, vorzugsweise etwa 45 mg
und vorteilhafterweise etwa 50 mg Vitamin B6, sowie von etwa 0,8
mg, vorzugsweise etwa 0,9 mg und vorteilhafterweise etwa 1 mg Vitamin B12
verabreicht wird. Einem anderen Aspekt zufolge beträgt
die Tageshöchstdosis in der Regel etwa 1,2 mg, vorzugsweise
etwa 1,1 mg und vorteilhafterweise etwa 1 mg Folsäure,
etwa 60 mg, vorzugsweise etwa 55 mg und vorteilhafterweise etwa
50 mg Vitamin B6, sowie etwa 1,2 mg, vorzugsweise etwa 1,1 mg und
vorteilhafterweise etwa 1 mg Vitamin B12. Bei Abweichungen vom Durchschnittsgewicht
sollte die Tagesdosis entsprechend angepasst werden. Diese Anpassung
erfolgt in üblicher Weise durch den Fachmann, erforderlichenfalls unter
Berücksichtigung analytischer Kontrolluntersuchungen. Weiterhin
können sich Abweichungen in der Tagesdosis durch den verordnenden
Arzt auch aufgrund des Gesundheitszustandes des zu behandelnden
Individuums ergeben.
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Die
Behandlung erfolgt in der Regel über einen angemessenen
Zeitraum im Bereich von Wochen oder Monaten. Zweckmäßig
sind Zunahme der Knochendichte, Abnahme der Frakturhäufigkeit
und Nachlassen der quantifizierbaren subjektiven Beschwerden (z.
B. Schmerzen, Immobilisierung) innerhalb eines Behandlungszeitraums
von etwa 1 bis 12 Monaten. Erforderlichenfalls wird die Behandlung
auch nach Normalisierung des Zustandes des Individuums fortgesetzt.
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Die
Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Behandlung
eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere
eines Menschen und auch eines Nutz- oder Haustieres.
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Zu
den Mitteln gehören insbesondere pharmazeutische Mittel,
Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel, z. B. funktionale
oder diätetische Lebensmittel. Die erfindungsgemäßen
Lebensmittel besitzen neben einer vorwiegend nährwertbezogenen
Funktion zusätzlich eine wirkstoffbezogene Funktion, welche
insbesondere die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination
betrifft. Sie werden daher als funktionale oder diätetische Lebens-
oder Nahrungsmittel bezeichnet. Nahrungserganzungsmittel dienen
zur Ergänzung der täglichen Ernährung
mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination,
wobei die nährwertbezogene Funktion des Nahrungsergänzungsmittels
für sich genommen in den Hintergrund tritt.
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Einem
Aspekt zufolge betrifft die vorliegende Erfindung Formulierungen,
enthaltend
- i) wenigstens einen Wirkstoff aus
der Folsäure-Gruppe (Folsäure, physiologisch akzeptable
Derivate und/oder Salze davon),
- ii) wenigstens einen Wirkstoff aus der Vitamin B6-Gruppe (Vitamin
B6, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon), und
- iii) wenigstens einen Wirkstoff aus der Vitamin B12-Gruppe (Vitamin
B12, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon), sowie
gegebenenfalls
wenigstens einen weiteren Wirkstoff und eine Formulierungsgrundlage,
in den erfindungsgemäß angegebenen Mengenverhältnissen.
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Somit
umfasst die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente
i) Folsäure, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder
Salz davon. Gemische dieser Formen sind möglich, jedoch
nur in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen. Gemäß einer
besonderen Ausführungsform besteht die Wirkstoffkomponente
i) aus wenigstens 90 Gew.-% Folsäure.
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Weiterhin
umfasst die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente
ii) Vitamin B6, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder Salz
davon. Gemische dieser Formen sind ebenfalls möglich, jedoch
nur in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen. Gemäß einer
besonderen Ausführungsform besteht die Wirkstoffkomponente
ii) aus wenigstens 90 Gew.-% Pyridoxin-HCl.
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Weiterhin
umfasst die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente
iii) Vitamin B12, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder
Salz davon. Gemische dieser Formen sind ebenfalls möglich,
jedoch nur in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform besteht
die Wirkstoffkomponente iii) aus wenigstens 90 Gew.-% Cobalamin.
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Der
Anteil der Wirkstoffkombination an der Formulierung ist größer
als ein gegebenenfalls in natürlichen Quellen, insbesondere
Lebensmitteln, vorhandener Anteil. In diesem Sinne sind die erfindungsgemäßen Mittel
im Hinblick auf die Wirkstoffkombination angereichert. Der Anteil
der Wirkstoffkombination aus i), ii) und iii) an der Formulierung
beträgt vorzugsweise mindestens etwa 0,01 Gew.-%, vorteilhafterweise
mindestens etwa 0,05 Gew.-% und insbesondere mindestens etwa 0,1
Gew.-%. Im Falle eines pharmazeutischen Mittels liegt der Anteil
in der Regel bei etwa 1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 5 bis
35 Gew.-% und insbesondere bei etwa 10 bis 30 Gew.-%, im Falle eines
Nahrungsergänzungsmittels und vor allem bei Lebensmitteln gegebenenfalls
entsprechend niedriger, wenn die Formulierung in größeren
Mengen zugeführt wird. Vorzugsweise enthalten die Formulierungen
die angegebene Tagesdosis.
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Angaben
in Gew.-% beziehen sich, sofern nicht anderes angegeben ist, auf
das Gesamtgewicht der Formulierung.
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Die
Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer pharmazeutischer
Formulierungen enthält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe.
Physiologisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der
Lebensmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen
verwendbaren Hilfsstoffe, insbesondere die in einschlägigen
Arzneibüchern (z. B. DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten,
und auch andere Hilfsstoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen
Anwendung nicht entgegenstehen. Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen
Sinne können auch einen Nährwert besitzen und
deshalb allgemein als Nahrungskomponente verwendet werden. Auch
Nährstoffe, insbesondere essentielle Nährstoffe, können
dazu gehören.
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Geeignete
Hilfsstoffe können sein: Netzmittel; emulgierende und suspendierende
Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner;
Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner;
Geruchsmaskierungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide;
Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel;
Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs-
und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe;
Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien;
Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel,
Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge;
Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel;
Wachse; Weichmacher; Weißöle. Eine diesbezügliche
Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise
in Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf:
ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.
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Nahrungskomponenten
enthalten in der Regel eine oder mehrere Aminosäuren, Kohlenhydrate
oder Fette und sind für die menschliche und/oder tierische
Ernährung geeignet. Sie umfassen Einzelkomponenten, häufig
pflanzliche aber auch tierische Produkte, insbesondere Zucker gegebenenfalls
in Form von Sirups, Fruchtzubereitungen, wie Fruchtsäfte,
Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder getrocknete Früchte,
beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft,
Orangensaft, Apfelmus,
Tomatensauce, Tomatensaft, Tomatenpüree; Getreideprodukte,
wie Weizenmehl, Roggenmehl, Hafermehl, Maismehl, Gerstenmehl, Dinkelmehl,
Maissirup, sowie Stärken der genannten Getreide; Milchprodukte,
wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzucker.
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Zu
den essentiellen Nährstoffen zählen insbesondere
Vitamine, Provitamine, Spurenelemente, Aminosäuren und
Fettsäuren. Als essentielle Aminosäuren seien
genannt Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin,
Tryptophan und Valin. Dazu gehören auch semi-essentielle
Aminosäuren, die beispielsweise in Wachstumsphasen oder
Mangelzuständen zugeführt werden müssen,
wie Arginin, Histidin, Cystein und Tyrosin. Als Spurenelemente seien
genannt: essentielle Spurenelemente, deren Notwendigkeit für
den Menschen erwiesen ist und deren Mangel zur Manifestation klinischer
Symptome führt: Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium,
Magnesium, Kalium, Lithium, Cobalt, Molybdän, Iod, Silicium,
Fluor, Mangan. Ebenso Elemente, deren Funktion für den
Menschen noch nicht genügend gesichert ist: Zinn, Nickel,
Vanadium, Arsen, Mangan. Als für den Menschen essentielle
Fettsäuren seien genannt: Linolsäure und Linolensäure.
Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in "Referenzwerte
für die Nährstoffzufuhr", 1. Auflage, Umschau
Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von
der Deutschen Gesellschaft für Ernährung.
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Die
Summe aus Wirkstoffkomponente und Formulierungsgrundlage beträgt
in der Regel 100 Gew.-%.
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Beispiele
geeigneter Formulierungen zur Nahrungsergänzung sind Kapseln,
Tabletten, Pillen, Pulverbeutel, Flüssigampullen und Fläschchen
mit Tropfeinsätzen, im Übrigen die nachfolgend
genannten Arzneiformen.
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Beispiele
geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen,
wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten,
Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln,
Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen,
wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige
Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere bi-in-Wasser-Emulsionen,
Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen,
Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können
zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe
verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären
zur Anwendung kommen.
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Lebensmitteltechnische
Formulierungen haben in der Regel die übliche Form und
werden bevorzugt in Form von Kleinkindnahrung, Frühstückszubereitungen,
vor allem in Form von Müslis oder Riegeln, Sportlerdrinks,
Komplettmahlzeiten, insbesondere im Rahmen von total bilanzierten
Diäten, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks,
Diätmahlzeiten und Diätriegel, angeboten.
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Die
Formulierungen werden vorzugsweise auf oralem, sie können
aber auch, insbesondere im Bereich der Arzneimittel, auf rektalem,
transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem
oder
intranasalem Weg verabreicht werden.
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Bei
der Herstellung der Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe gewöhnlich
mit einem geeigneten Hilfsstoff, in diesem Fall auch als Exzipient
zu bezeichnen, vermischt oder verdünnt. Exzipienten können
feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als
Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff
dienen. Die Zumischung weiterer Hilfsstoffe erfolgt erforderlichenfalls
in an sich bekannter Weise. Es können Formgebungsschritte,
gegebenenfalls in Verbindung mit Mischvorgängen, durchgeführt
werden, z. B. eine Granulierung, Komprimierung und ähnliches.
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Insbesondere
können die Wirkstoffkomponenten gemeinsam formuliert werden.
Sie können aber auch zunächst getrennt verarbeitet
und anschließend in einer kompartimentierten, z. B. mehrschichtigen
Arzneiform, zusammengeführt werden. Dadurch kann möglichen
Wirkstoffinkompatibilitäten und unterschiedlichen Wirkstoffeigenschaften,
wie Bioverfügbarkeit, Stabilität, Löslichkeit
und ähnlichem, Rechnung getragen werden.
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Die
vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher
erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1
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Pharmazeutische Mittel
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a)
Weichgelatine-Kapsel
(Folsäure 1 mg + Vitamin B6 50
mg + Vitamin B12 1 mg)
| Füllung: |
| Folsäure | 1 | mg |
| Vitamin
B6 | 50 | mg |
| Vitamin
B12 | 1 | mg |
| Sojaöl
(raff.) | 440 | mg |
| Sojalecithin
(E322) | 50 | mg |
| Hochdisperses
Siliciumdioxid | 5 | mg |
| Kapselhülle: |
| Gelatine | 303 | mg |
| Glycerol
85% | 87 | mg |
| Sorbitol
70% | 77 | mg |
| gereinigtes
Wasser | 52 | mg |
| Eisenoxidpigment
Braun 75 (E 172) | 3 | mg |
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b)
Tablette
(Folsäure 1 mg + Vitamin B6 50 mg + Vitamin
B12 1 mg)
| Folsäure | 1 | mg |
| Vitamin
B6 | 50 | mg |
| Vitamin
B12 | 1 | mg |
| Milchzucker | 127,5 | mg |
| Magnesiumstearat | 5 | mg |
| Talcum | 23,75 | mg |
| Mikrokristalline
Cellulose | 81 | mg |
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Beispiel 2
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Patient mit Osteogenesis imperfecta
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Ein
22-jähriger männlicher Patient mit Osteogenesis
imperfecta mit Zustand nach multiplen Knochenfrakturen (mehr als
20 einzelne Brüche) wurde 12 Monate lange erfindungsgemäß behandelt.
Die Therapie bestand aus der täglichen oralen Verabreichung
einer Kapsel mit dem folgenden Wirkstoffgemisch: 1 mg Folsäure,
1 mg Vitamin B12, 50 mg Vitamin B6.
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Zu
Therapiebeginn sowie 6 Wochen, 12 Wochen, 6 Monate und 12 Monate
nach Therapiebeginn wurden jeweils der Bluthomocysteinspiegel (Hcy)
sowie der T-Wert bestimmt.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
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Im
ersten Halbjahr kam es zu einer Spontanfraktur, im zweiten Halbjahr
zu keiner Fraktur mehr, währen in den letzten beiden Jahren
vor der Therapie 4 bis 7 Frakturen jährlich aufgetreten
waren. TABELLE 1
| Zeit | T | Hcy
[μmol/l] |
| 0 | –3,4 | 9,2 |
| 6
Wochen | –3,4 | 9,2 |
| 12
Wochen | –3,3 | 9,1 |
| 6
Monate | –2,6 | 9,1 |
| 12
Monate | –2,3 | 9,2 |
-
Es
zeigte sich somit unter der Therapie eine deutliche Verbesserung
der Knochenstruktur bis in den minderkritischen Bereich von T > –2,5 („Osteopenie"),
die mit einer starken Verringerung der Bruchanfälligkeit einherging.
Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die Therapie keinen Einfluss
auf den (im Normalbereich befindlichen) Homocystein-Blutspiegel
ausübte und der Effekt somit nicht einer Verringerung des
Homocysteinspiegels zuzuschreiben war.
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Beispiel 3
-
Patient mit seniler Osteoporose
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Ein
78-jähriger Patient mit seniler Osteoporose und multiplen
Frakturen wurde zunächst über einen Zeitraum von
6 Monaten mit täglich einer Kapsel eines Wirkstoffgemischs
von 10 mg Vitamin B6, 0,8 mg Folsäure und 1 mg Vitamin
B12 zunächst behandelt, wobei Messungen wie in Beispiel
1 stattfanden (Tabelle 2). Während dieser Therapie kam
es zu einer spontanen Rippenfraktur. TABELLE 2
| Zeit | T | Hcy
[μmol/l] |
| 0 | –2,8 | 8,9 |
| 6
Wochen | –2,8 | 8,9 |
| 12
Wochen | –2,8 | 8,8 |
| 6
Monate | –2,9 | 8,9 |
-
Anschließend
wurde der Patient weitere 12 Monate lang erfindungsgemäß,
mit einer Kapsel täglich mit einem Wirkstoffgemisch von
50 mg Vitamin B6, 1 mg Folsäure und 1 mg Vitamin B12, behandelt,
wobei Messungen wie in Beispiel 1 stattfanden (Tabelle 3; Zeiten
relativ zum Beginn der erfindungsgemäßen Therapie). Während
dieser zweiten Therapiephase kam es zu keiner weiteren Fraktur mehr. TABELLE 3
| Zeit | T | Hcy
[μmol/l] |
| 0 | –2,8 | 8,9 |
| 6
Wochen | –2,9 | 8,8 |
| 12
Wochen | –2,6 | 8,9 |
| 6
Monate | –2,3 | 8,9 |
| 12
Monate | –2,0 | 8,8 |
-
Es
zeigte sich somit unter der erfindungsgemäßen
Therapie eine deutliche Verbesserung der Knochenstruktur bis in
den minderkritischen Bereich von T > –2,5 („Osteopenie"),
die mit einer starken Verringerung der Bruchanfälligkeit
einherging, während die Behandlung mit 10 mg Vitamin B6,
0,8 mg Folsäure und 1 mg Vitamin B12 erkennbar keine Verbesserung
erbrachte. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die Therapie
keinen Einfluss auf den (im Normalbereich befindlichen) Homocystein-Blutspiegel
ausübte und der Effekt somit nicht einer Verringerung des
Homocysteinspiegels zuzuschreiben war.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - H. P., Lexikon
der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996 [0045]
- - "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr",
1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000 [0047]
