CN104530448A - 一种高溶解度甜菊糖苷复合物的的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高溶解度甜菊糖苷复合物的制备方法，属于天然化合物改性领域。本发明以羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD)为母体，甜菊糖苷分子为客体，经过简单的溶解、包覆、过滤和干燥之后，即可得相应的高溶解度甜菊糖苷复合物。本发明的技术效果是大大提高甜菊糖苷在水中的溶解性和稳定性，易于口服和注射制剂的制备。
Description
技术领域
本发明属于天然化合物改性技术领域，具体涉及一种高溶解度甜菊糖苷复合物的制备方法。
背景技术
甜叶菊为菊科宿根多年生草本植物，数百年前南美洲土著人就已经开始使用这种植物的叶子作为甜味剂。甜菊糖苷是一类天然的高甜度低热值甜味剂，被誉为继甘蔗和甜菜之后的“第三糖源”。从2008年FDA批准为甜菊糖中瑞鲍迪苷A(rebaudioside A，Reb A)为GRAS物质，再到2011年欧盟委员会最终批准甜菊糖可以用作食品添加剂，甜菊糖已经被广泛的认可和使用，而我国已经成为世界上甜菊糖最大的生产国，约占全球80％份额。毒理学实验表明，甜菊糖不具有致畸、致癌和致突变毒性。甜菊糖苷至少含九种甜味成分，属于四环二萜类化合物，包括甜菊苷(stevioside，St，图1)、瑞鲍迪苷A、瑞鲍迪苷B、瑞鲍迪苷C、瑞鲍迪苷E、瑞鲍迪苷F、甜茶苷、杜克苷、甜菊双糖苷(steviolbioside，Sbio，图1)。它们具有相同的苷元——甜菊醇(steviol，图1)，仅C19和C13位上连接不同数量的葡萄糖基、鼠李糖基或木糖基，从而形成味质、理化性能各异的甜菊糖苷。甜菊糖苷类物质具有贝壳杉烯的苷元结构，通过简单的水解即可得到甜菊醇和异甜菊醇(isosteviol，图1)。
与三氯蔗糖、阿巴斯甜等人工合成高倍甜味剂相比，甜菊糖苷是一种性能优良的甜味剂，但又不仅仅是甜味剂，还具有其他多种功能性和药理活性，如降血压、降血糖、抗肿瘤、抑菌等活性，亦可作为合成其他功能性化合物的前体物质。但由于各个组成成分的结构差异，它们的溶解性能差异也较大，如甜菊双糖苷，甜菊醇和异甜菊醇水溶性较差，限制了其在水相催化反应、临床等领域中的应用。
羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD)是β-CD的衍生物，许多异构体构成的混合物。由其分子结构可知HP-β-CD是β-CD部分葡萄糖基与1,2-环氧丙烷发生醚化反应引入羟丙基(图2)，引入羟丙基的个数不等，得到不同取代度的产物，通常以平均取代度来表示，其性能指标也存在差异。HP-β-CD具有生物相容性好，比β-CD的毒性更低，几乎无溶血性和肾毒性，动物口服实验其毒性很小与葡萄糖相近，是FDA批准的第一个可以静脉注射的β-CD衍生物。与β-CD相比，由于分子内氢键被打开，HP-β-CD的水溶性大大提高，特有内亲油外亲水的无顶圆锥状空腔结构，易与客体分子形成复合物，从而使相关客体分子溶解 度、光学特性、反应活性、挥发性和亲水性质等得到改善。客体分子可以与HP-β-CD的空腔非共价结合形成包覆物，包覆为一个动态过程。羟丙基环糊精较原环糊精更易与合适客体分子形成包覆物，因羟丙基取代2,3位羟基H原子后增加环糊精空腔长度，羟丙基上羟基也可能会与客体分子形成新的氢键，增加包覆物的稳定性。
甜菊糖苷中存在多种疏水糖苷，而HP-β-CD是一种优良的包覆母体，可以提高客体分子的溶解度，并且对客体分子的其他理化和生物性能产生影响，本专利提供了一种简单高效提高甜菊糖苷水溶性的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种提高甜菊糖苷溶解度的方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：以羟丙基-β-环糊精为母体，配制成100-450mg/mL的水溶液，45-80℃下恒温；将甜菊糖苷溶解在良有机溶剂中，然后缓慢滴加到HP-β-CD水溶液中；连续搅拌24h后室温下继续搅拌6h；过滤，冷冻干燥或直接真空干燥即可得甜菊糖苷复合物。甜菊糖苷为甜菊苷、甜菊双糖苷、甜菊醇、异甜菊醇或是几者的混合物。甜菊糖苷与HP-β-CD的摩尔比为1:1至1:15。溶解甜菊糖苷的良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
本发明的有益效果：通过HP-β-CD包覆可以简单、快速、高效提高甜菊糖苷的水溶性和稳定性。得到的复合物具有水溶性高，生物相容性好等优点。
附图说明
图1 St/HP-β-CD相溶解度曲线
图2 45度下Sbio/HP-β-CD复合物的HPLC(从下至上HP-β-CD的浓度分别为0mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、300mg/mL)
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明，其目的仅在于更好的说明本发明的内容但并不以任何方式限制本发明。
实施例1
根据相溶解度法[1]，配制一系列HP-β-CD浓度的溶液，直接加入过量的St；然后分别在40℃、50℃、60℃下搅拌；24h后取上清液，HPLC法测定St溶解度。由图1可知， St随着HP-β-CD的浓度增加而线性增加，当HP-β-CD浓度为40mg/mL时，三个温度下St的溶解度提高了2倍多。由相溶解度曲线判断，包覆类型属于AL型，表明St与HP-β-CD分子以摩尔比1∶1的比例形成稳定复合物。
实施例2
同实施例1，测定Sbio/HP-β-CD的相溶解度曲线。根据复合物在HPLC中的保留时间变化(保留时间提前，图2)初步判断复合物的形成；并且可以确定包覆类型仍为属于AL型，Sbio与HP-β-CD分子以摩尔比1∶1的比例形成稳定复合物。Sbio的水溶解度由0.1mg/mL左右提高至9mg/mL。
实施例3
将羟丙基-β-环糊精配制成100mg/mL的水溶液，将甜菊苷溶解乙醇中，甜菊苷与HP-β-CD的摩尔比为1:1，然后缓慢滴加到HP-β-CD水溶液中；45℃下恒温连续搅拌24h后室温下继续搅拌6h；过滤，60℃真空干燥至恒重即可得甜菊苷复合物。得到的St/HP-β-CD复合物溶解度提高了10倍，10mg/mL St复合物25℃下放置30天未有明显沉淀生成，未包覆的St，相同条件下放置1h便有沉淀析出。
实施例4
将羟丙基-β-环糊精配制成450mg/mL的水溶液，将甜菊苷溶解乙醇中，甜菊苷与HP-β-CD的摩尔比为1:15，然后缓慢滴加到HP-β-CD水溶液中；80℃下恒温连续搅拌24h后室温下继续搅拌6h；过滤，冷冻干燥即可得甜菊苷复合物。
实施例5
将羟丙基-β-环糊精配制成300mg/mL的水溶液，将甜菊双糖苷溶解甲醇中，与HP-β-CD的摩尔比为1:15，然后缓慢滴加到HP-β-CD水溶液中；80℃下恒温连续搅拌24h后室温下继续搅拌6h；过滤，冷冻干燥即可得甜菊双糖苷复合物。水中的溶解度提高了26倍。实施例6
将羟丙基-β-环糊精配制成250mg/mL的水溶液，将甜菊醇溶解异丙醇醇中，与HP-β-CD的摩尔比为1:10，然后缓慢滴加到HP-β-CD水溶液中；60℃下恒温连续搅拌24h后室温下继续搅拌6h；过滤，冷冻干燥即可得甜菊醇复合物。水中的溶解度提高了38倍。
实施例7
将羟丙基-β-环糊精配制成150mg/mL的水溶液，将异甜菊醇溶解甲醇中，与HP-β-CD的摩尔比为1:5，然后缓慢滴加到HP-β-CD水溶液中；50℃下恒温连续搅拌24h后室温下继续搅拌6h；过滤，冷冻干燥即可得异甜菊醇复合物。水中的溶解度提高了25倍。
实施例8
将羟丙基-β-环糊精配制成200mg/mL的水溶液，将甜菊糖苷混合物溶在一定量甲醇中，甜菊糖苷总的量与HP-β-CD的摩尔比为1:5，然后缓慢滴加到HP-β-CD水溶液中；60℃下恒温连续搅拌24h后室温下继续搅拌6h；过滤，烘干至恒重即可得复合物。甜菊糖苷混合物形成的复合物在水中的溶解度比未包覆的提高了7倍。
Claims (4)
1.一种高溶解度甜菊糖苷复合物的的制备方法，其特征在于以HP-β-CD为母体，配制成100-450mg/mL的水溶液，45-80℃下恒温；将一定量甜菊糖苷溶解在良有机溶剂中，然后缓慢滴加到HP-β-CD水溶液中；连续搅拌24h后室温下继续搅拌6h；过滤，冷冻干燥或直接真空干燥即可得甜菊糖苷复合物。
2.根据权利要求1所述的一种高溶解度甜菊糖苷复合物的的制备方法，其特征在于甜菊糖苷为甜菊苷、甜菊双糖苷、甜菊醇、异甜菊醇或是几者的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种高溶解度甜菊糖苷复合物的的制备方法，其特征在于甜菊糖苷与HP-β-CD的摩尔比为1:1至1:15。
4.根据权利要求1所述的一种高溶解度甜菊糖苷复合物的的制备方法，其特征在于溶解甜菊糖苷的良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
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|---|---|---|---|---|
| CN108354042A (zh) * | 2018-02-02 | 2018-08-03 | 四川诚唯科技有限公司 | 一种冻干柠檬片及其制作方法 |
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