CN104529987A - 一类4-羟基双香豆素类化合物及其应用 - Google Patents

一类4-羟基双香豆素类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类4-羟基双香豆素类化合物及其应用，所涉及的化合物结构式如式Ⅰ所示。所涉及的应用时关于所涉及化合物作为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌作为杀菌剂的应用。式Ⅰ中：R＝3,4-2F、3,5-2F、3-I、4-I、3-CF3、4-CF3或3,5-2CF3。

Description

一类4-羟基双香豆素类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及香豆素化合物及其应用，具体涉及3，3′-(3，4-二氟苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素；3，3′-(3，5-二氟苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素；3，3′-(3-碘苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素；3，3′-(4-碘苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素；3，3′-(3-三氟甲基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素；3，3′-(4-三氟甲基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素；3，3′-(3，5-二三氟甲基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素化合物。
背景技术
香豆素是一类重要的含苯并α-吡喃酮结构的芳香氧杂环化合物，具有良好的热力学和光化学稳定性，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，分子内具有较大的共轭体系和强的分子内电子转移能力，这种特殊的刚性稠环结构特征使其在食品、燃料、香料、光电材料、医药、农药、超分子识别等众多领域具有广泛的潜在应用。尤其是在医药领域，它们在抗细菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、抗氧化、抗凝、抗炎等方面发挥重要作用，相关研究日益活跃，发展十分迅速，备受关注。一些香豆素化合物如华法林(warfarin)、双香豆素(dicoumarol)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、双香豆素乙酯(ethylbiscoumacetate)、亮菌甲素(armillarisin A)、羟甲香豆素(hymecromone)、氯达香豆素(chloridarol)、卡波罗孟(carbochromen)等已广泛应用于临床，显示出香豆素类化合物对临床疾病的治疗具有巨大的发展潜力。
尽管目前人工设计合成的香豆素类化合物种类繁多，但是抗菌作用应用于临床的成功率确却很低。一方面香豆素类化合物的毒性问题是其不能应用于全身的主要原因。目前报道的香豆素类化合物在啮齿类动物中存在着明显的毒性作用，且具有种属和位点特意性，这与其代谢途径和CYP2A6酶的多态性有关。另外，毒性还与给药剂量和给药途径密切相关，口服和高剂量给药更容易产生毒性反应。另外一方面虽然目前将一些氮杂环如吡咯、噻唑、吡唑等引入到香豆素类化合物显示出良好的抗菌生物活性，然而迄今为止双香豆素结构的香豆素类化合物尚未见有抗菌活性的报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供系列新型的双香豆素化合物。
系列新型双香豆素化合物，其特征在于，该化合物的结构式如式I所示：
式I中：R＝3，4-2F、3，5-2F、3-I、4-I、3-CF3、4-CF3或3，5-2CF3。
本发明的另一目的在于提供上述化合物作为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的应用。
本发明的化合物对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌具有较强的杀菌作用。
附图说明
图1为本发明的化合物1的核磁共振图谱；
图2为本发明的化合物2的核磁共振图谱；
图3为本发明的化合物3的核磁共振图谱；
图4为本发明的化合物4的核磁共振图谱；
图5为本发明的化合物5的核磁共振图谱；
图6为本发明的化合物6的核磁共振图谱；
图7为本发明的化合物7的核磁共振图谱；
图8为本发明的化合物8的核磁共振图谱；
图9为本发明的化合物9的核磁共振图谱；
图10为本发明的化合物10的核磁共振图谱；
图11为本发明的化合物11的核磁共振图谱；
图12为本发明的化合物12的核磁共振图谱；
图13为本发明的化合物13的核磁共振图谱；
图14为本发明的化合物14的核磁共振图谱；
图15为本发明的化合物15的核磁共振图谱；
图16为本发明的化合物16的核磁共振图谱；
图17为本发明的化合物17的核磁共振图谱；
图18为本发明的化合物18的核磁共振图谱；
图19为化合物抗菌作用的形态学透射电镜观察结果，其中A：空白对照、B：化合物1、C：化合物2、D：化合物9、E：化合物10、F：化合物11，放大倍数为8万倍
具体实施方式
本发明化合物的合成路线及方法为：
A：将适量的4-羟基香豆素和无水乙醇混合后加热至4-羟基香豆素溶解；
B：加入系列含有或不含有取代基CF3的芳香醛类，加热回流；
C：有固体颗粒析出，继续加热，待反应结束，冷却、抽滤，再用乙醇重结晶，最终得纯白色颗粒状结晶。
实施例：
该实施例合成通式如式II所示的化合物：
其中：
(1)仅有苯环，即无取代基R；
(2)R＝3-F、4-F、3，4-2F、3，5-2F、3-I、4-I、3-CF3、4-CF3、3，5-2CF3、3-CH3、4-CH3、3，4-2CH3、3-OCH3、4-OCH3、3，4-OCH3或3，5-2OCH3
合成方法为：
A：在250mL三口烧瓶中加入10g 4-羟基香豆素和100mL无水乙醇，加热至4-羟基香豆素溶解。
B：加入系列含有不同取代基芳香醛类，加热回流3-4小时。
C：有固体颗粒析出，继续加热1小时左右，待反应结束，自然冷却后抽滤，再用95％乙醇重结晶，最终得纯白色颗粒状结晶。
结构鉴定：
利用质谱(MS)、核磁共振波谱(NMR)、红外吸收光谱(IR)和紫外吸收光谱(UV)等有机波谱，对上述合成的系列新型香豆素类化合物进行分子量、结构和纯度等鉴定。
鉴定结果为：
化合物1：3，3′-亚甲基-双-4-羟基香豆素(该化合物的合成方法没有步骤B)
3，3′-Methylenedi(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.322(s，2H)，7.988-8.011(q，2H)，7.571-7.614(m，2H)，7.347-7.393(m，4H)，3.847(s，2H).
化合物2：3，3′-苯亚甲基-双-4-羟基香豆素
3，3′-Benzylidene-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.528(s，1H)，11.299(s，1H)，7.994-8.080(q，2H)，7.606-7.649(m，2H)，7.215-7.421(m，9H)，6.104(s，1H).
化合物3：3，3′-(3-氟苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(3-Fluorobenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.616(s，1H)，11.327(s，1H)，8.023-8.109(q，2H)，7.645-7.688(m，2H)，7.435-7.456(d，4H)，7.301-7.340(m，1H)，6.941-7.047(m，3H)，6.095(s，1H).
化合物4：3，3′-(4-氟苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(4-Fluorobenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.562(s，1H)，11.338(s，1H)，8.015-8.108(q，2H)，7.640-7.683(m，2H)，7.432-7.452(d，4H)，7.195-7.229(q，2H)，7.016-7.059(t，2H)，6.079(s，1H).
化合物5：3，3′-(3，4-二氟苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(4-Difluorobenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.621(s，1H)，11.339(s，1H)，8.019-8.106(q，2H)，7.653-7.695(m，2H)，7.421-7.455(t，4H)，6.958-7.168(m，3H)，6.053(s，1H).
化合物6：3，3′-(3，5-二氟苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(3，5-Difluorobenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.666(s，1H)，11.323(s，1H)，8.033-8.109(q，2H)，7.660-7.701(m，2H)，7.427-7.462(t，4H)，6.731-6.790(m，3H)，6.051(s，1H).
化合物7：3，3′-(3-碘苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(3-Iodobenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.576(s，1H)，11.308(s，1H)，8.028-8.109(q，2H)，7.628-7.691(m，3H)，7.547-7.550(d，1H)，7.397-7.457(q，4H)，7.215-7.235(d，1H)，7.064-7.103(t，1H)，6.074(s，1H).
化合物8：3，3′-(4-碘苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(4-Iodobenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.561(s，1H)，11.333(s，1H)，8.010-8.105(q，2H)，7.643-7.685(m，4H)，7.392-7.453(m，4H)，6.989-7.008(d，2H)，6.042(s，1H).
化合物9：3，3′-(3-三氟甲基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(3-Trifluoromethylbenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.533(s，1H)，11.350(s，1H)，7.992-8.094(q，2H)，7.630-7.673(m，2H)，7.537-7.556(d，1H)，7.373-7.477(m，7H)，6.110(s，1H).
化合物10：3，3′-(4-三氟甲基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(4-Trifluoromethylbenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.552(s，1H)，11.346(s，1H)，7.997-8.100(q，2H)，7.636-7.678(m，2H)，7.573-7.593(d，2H)，7.342-7.448(m，6H)，6.107(s，1H).
化合物11：3，3′-(3，5-二三氟甲基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(3，5-Ditrifluoromethylbenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.527(s，1H)，11.403(s，1H)，7.996-8.101(q，2H)，7.814(s，1H)，7.644-7.695(t，4H)，7.390-7.447(q，4H)，6.132(s，1H).
化合物12：3，3′-(3-甲基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(3-Methylbenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.528(s，1H)，11.285(s，1H)，8.009-8.088(q，2H)，7.623-7.654(t，2H)，7.415-7.432(d，4H)，7.206-7.236(t，1H)，7.082-7.097(d，1H)，7.012-7.042(t，2H)，6.080(s，1H)，2.312(s，3H).
化合物13：3，3′-(4-甲基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(4-Methylbenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.521(s，1H)，11.296(s，1H)，8.000-8.082(q，2H)，7.615-7.649(m，2H)，7.408-7.425(d，4H)，7.099-7.145(q，4H)，6.070(s，1H)，2.342(s，3H).
化合物14：3，3′-(3，4-二甲基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(3，4-Dimethylbenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.507(s，1H)，11.268(s，1H)，8.015-8.065(q，2H)，7.606-7.647(t，2H)，7.404-7.425(d，4H)，7.067-7.088(d，1H)，6.950(s，2H)，6.049(s，1H)，2.204-2.241(d，6H).
化合物15：3，3′-(2-甲氧基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(2-Methoxybenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：8.005-8.028(q，2H)，7.570-7.613(m，2H)，7.343-7.395(m，4H)，7.273-7.293(m，2H)，6.922-6.962(m，1H)，6.842-6.863(d，1H)，6.087(s，1H)，3.573(s，3H).
化合物16：3，3′-(4-甲氧基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(4-Methoxybenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.512(s，1H)，11.296(s，1H)，7.994-8.075(q，2H)，7.605-7.647(t，2H)，7.399-7.419(d，4H)，7.118-7.139(d，2H)，6.844-6.866(d，2H)，6.050(s，1H)，3.797(s，3H).
化合物17：3，3′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(3，4-Dimethoxybenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.525(s，1H)，11.294(s，1H)，8.019-8.065(d，2H)，7.610-7.653(m，2H)，7.404-7.425(d，4H)，6.756-6.829(q，2H)，6.710(s，1H)，6.078(s，1H)，3.870(s，3H)，3.736(s，3H).
化合物18：3，3′-(3，5-二甲氧基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素
3，3′-(3，5-Dimethoxybenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：11.645(s，1H)，11.269(s，1H)，8.027-8.090(m，2H)，7.628-7.671(m，2H)，7.417-7.438(d，4H)，6.393(s，3H)，6.060(s，1H)，3.743(s，6H).
实施例合成化合物的最小抑菌浓度(MIC)的测定：
试验中所用菌株来自美国模式培养物研究所(American Type CultureCollection，ATCC)。
采用液体稀释法测定。按照256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、μg/ml的浓度梯度配制化合物。摇菌至A630nm＝0.5～0.6，稀释至0.5麦氏比浊标准，然后1∶300稀释，取50μl的菌液加入不同浓度的化合物，37℃孵育12～16h。同时设置M-H肉汤对照和单纯细菌对照。在每管中加入10g/L(1％)氯化三苯四氮唑(TTC)10μl。37℃孵育3h后有细菌生长管呈红色，不显红色的最低药物浓度为化合物对检测菌的MIC。
测定结果如表1所示。
化合物抗菌作用的形态学研究：
取经过化合物1-5处理，培养旺盛生长的金黄色葡萄球菌(ATCC29213)2小时后。
A：收集菌体，取培养菌液，8000rpm离心3～5min，弃上清，倒入2.5％戊二醛固定液。
B：固定脱水按常规方法，2.5％戊二醛2～4h，磷酸缓冲液清洗3次，1％锇酸4～6h，缓冲液清洗3次，乙醇梯度脱水，乙酸异戊酯置换2次，20min/次。
C：临界点干燥：普通定性滤纸裁成35mm×l8mm的纸条，将长边35mm平均分成3份，对折成小纸包，将离心浓缩后的菌液滴入小纸包，放入临界点干燥器样品室，进行CO2临界点干燥。
D：离子溅射金：剪开滤纸包，将干燥后粉末状纯菌体倒入平皿，轻摇尽量分散菌体。碳导电胶带一面粘在1/4盖玻片上，另一面倒扣轻压在菌体粉末上，翻正后用镊子将菌体轻轻刮薄铺平，离子溅射金后，即可进行扫描电镜观察。
实验结果发现，将没有经过化合物处理的细菌作为空白对照组(图A)，以及化合物1(图B)、2(图C)、9(图D)、10(图E)、11(图F)孵育金黄色葡萄球菌2小时后，和对照组相比，化合物1和2处理后无明显变化，而化合物9，10，11孵育后细菌拟核区致密物质有明显改变，提示化合物9，10，11可以通过抑制敏感菌的遗传物质影响其生长和繁殖。

Claims (2)

1.一类4-羟基双香豆素化合物，其特征在于，该化合物的结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中：R＝3,4-2F、3,5-2F、3-I、4-I、3-CF3、4-CF3或3,5-2CF3。
2.权利要求1所述化合物作为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的应用。
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