CN104529798A - 一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法 - Google Patents
一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法。该方法是以糠氯酸为起始原料，糠氯酸先与对甲基苯胺反应，得到中间体7；中间体7在有机酸中水解得到中间体8，中间体8在氨水中反应得到3-氨基-2-氯丙烯醛。本发明采用的对甲基苯胺为固体，毒性小，亲核性比苯胺强，收率高；本发明简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应的进行；本发明的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了工艺操作的复杂性。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种依托考昔中间体的制备方法。
背景技术
依托考昔，化学名：5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,3’-二吡啶，分子式：C18H15ClN2O2S，分子量：358.84，结构式为：
依托考昔是一种环加氧酶-2的有效的选择性抑制剂，用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征以及治疗急性痛风性关节炎。依托考昔原研是美国默沙东，在欧盟商标名Arcoxia，最早于2002年在墨西哥、英国、巴西上市，到2004年，该药在欧洲多个国家获得上市批准。依托考昔已经被监督管理部门批准在临床上用作非甾体抗炎药，其片剂2008年在中国上市。在临床剂量范围之内或更高剂量下，本品是具有口服活性的、选择性环氧化酶-2抑制剂。目前已确认了环氧化酶的两种亚型：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。COX-1参与前列腺素介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板凝集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶－2的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。
欧洲专利EP1023266B1公开的依托考昔的合成方法，是通过2，3-二取代的丙烯醛(化合物4和5)与甲基磺酰基苄基吡啶基酮(化合物3)缩合以适度收率制备依托考昔，反应方程式如下所示。其中，2,3-二氯丙烯醛(化合物4)或者3-氨基-2-氯丙烯醛(化合物5)是上述合成反应的关键中间体。
欧洲专利EP1023266B1中公开的丙烯醛衍生物2,3-二氯丙烯醛和3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，需要先制备2-氯丙二醛。中国专利98811147.0中报道的3-氨基-2-氯丙烯醛的合成方法为：2-氯丙二醛(化合物6)先与异丙醇(IPA)反应得到中间体9，中间体9在氨水中进一步反应才能得到3-氨基-2-氯丙烯醛(化合物5)，反应方程式如下所示：
Diekmann back报道(Ber.Deut.Chem.Ges.(1904)37，4638)的2-氯丙二醛的合成方法是以糠氯酸为起始原料制备2-氯丙二醛。该方法首先采用毒性强的苯胺与糠氯酸反应生成中间体7，经水解后得到中间体8，中间体8在强碱NaOH溶液中100℃下反应，先生成的是其钠盐，通过盐酸进一步的酸化得到化合物6，反应方程式如下所示。该反应采用的试剂苯胺毒性强，采用强碱高温反应，且后期用强酸盐酸酸化，生产危险系数高，不利于生产操作，且反应步骤长，收率低。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种反应条件温和、经济、简便的制备依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的方法。该方法简化工艺操作，增加了产品收率，降低了生产成本，且采用的试剂毒性小，经济环保。
本发明的技术方案是：一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，以糠氯酸为起始原料，糠氯酸先与对甲基苯胺反应，得到3-对甲苯胺基-2-氯丙烯醛缩对甲苯胺盐酸盐(中间体7)；中间体7在有机酸中水解得到3-对甲苯氨基-2-氯丙烯醛(中间体8)，中间体8在氨水中反应得到3-氨基-2-氯丙烯醛。
反应方程式如下：
上述糠氯酸与对甲基苯胺进行反应的反应溶剂优选为四氢呋喃。
具体步骤如下：
(1)往反应容器中加入四氢呋喃和糠氯酸，搅拌溶解，将反应体系降温至-5～0℃，再加入对甲基苯胺，搅拌1～2h；然后加入水，0～10℃下搅拌反应1～3h，抽滤、干燥得黄色中间体7；
(2)往反应容器中加入水和中间体7，升温至70～80℃，加入有机酸，升温至90～100℃，保温反应1～3h，反应完成后降温至30～40℃，保温析晶1～3h，抽滤、干燥得到中间体8；
(3)将中间体8加入氨水中，40～45℃保温反应4～6h，反应完成后用甲苯(或苯)提取杂质，水层降温至-10～0℃析晶4～5h，抽滤、干燥得化合物5。
所述步骤(1)中糠氯酸与对甲基苯胺的摩尔比1：2.0～2.5，优选1:2.2。
所述步骤(1)中以主原料糠氯酸的用量计，四氢呋喃的用量为2～5ml/g，优选2ml/g；以主原料糠氯酸的用量计，水的用量为5～10ml/g，优选8ml/g。
所述步骤(2)中有机酸为甲酸、乙酸、正丙酸中的任意一种，优选乙酸。有机酸与水的质量比为0.01～0.05：1，优选0.03：1；水与中间体7的重量比为5～10:1，优选8：1。
所述步骤(3)中氨水的浓度为25％，氨水与中间体8的质量比为5～10:1，优选8:1。
该发明的优点是：
1、本发明采用价格低廉的原材料进行反应，原料简单易得，采用的对甲基苯胺为固体，毒性小，亲核性比苯胺强，收率高；
2、本发明简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应的进行；
3、本发明的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了了工艺操作的复杂性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1
往反应瓶中加入350g糠氯酸，700ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至-3℃，缓慢加入488g对甲基苯胺，降温至0℃搅拌1h，缓慢加入2800ml冷水，在0～10℃中搅拌2h，抽滤、干燥得622.8g黄色固体7，收率93.6％，含量98.12％。
往反应瓶中加入500g中间体7和4000ml水，升温至70～80℃，加入120ml冰乙酸，升温至100℃，搅拌2h，反应完降温至35℃，保温析晶2h，抽滤，烘干得283.5g土黄色中间体8，收率93.1％，含量98.64％。
往反应瓶中加入200g中间体8，加入1800ml氨水(浓度25％)，升温至45℃，反应5h点板，原料基本反应完，加入1000ml甲苯萃取三次，取水层，降温至-10℃，析晶5h，抽滤，烘干得95.3g土灰色化合物5，收率88.4％，含量99.59％。
实施例2
往反应瓶中加入350g糠氯酸，1100ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至0℃，缓慢加入443.9g对甲基苯胺，降温至0℃搅拌1.5h，缓慢加入1750ml冷水，在0～10℃中搅拌2.5h，抽滤、干燥得600.2g黄色固体7，收率90.2％，含量97.58％。
往反应瓶中加入500g中间体7和2500ml水，升温至70～80℃，加入75ml甲酸，升温至100℃，搅拌2h，反应完降温至35℃，搅拌2h，抽滤，烘干得280.4g土黄色中间体8，收率92.1％，含量98.84％。
往反应瓶中加入200g中间体8，加入1700ml氨水(浓度25％)，升温至45℃，反应6h点板，原料基本反应完，加入800ml甲苯萃取三次，取水层，降温至-10～0℃，析晶4h，抽滤，烘干得94.3g土灰色化合物5，收率87.5％，含量99.64％。
实施例3
往反应瓶中加入350g糠氯酸，1750ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至-5℃，缓慢加入555g对甲基苯胺，降温至0℃搅拌1.5h，缓慢加入3500ml冷水，在0～10℃中搅拌3h，抽滤、干燥得608.2g黄色固体7，收率91.4％，含量98.51％。
往反应瓶中加入500g中间体7和5000ml水，升温至70～80℃，加入150ml正丙酸，升温至100℃，搅拌2h，反应完降温至35℃，搅拌2h，抽滤，烘干得277.4g土黄色中间体8，收率91.1％，含量98.56％。
往反应瓶中加入200g中间体8，加入2000ml氨水(浓度25％)，升温至45℃，反应4h点板，原料基本反应完，加入1500ml甲苯萃取三次，取水层，降温至-10～0℃，析晶5h，抽滤，烘干得92.8g土灰色化合物5，收率86.1％，含量99.76％。
实施例4制备依托考昔
往反应瓶中加入120g实施例3制备的化合物5，94.4g化合物3，加入600ml甲苯，60g甲烷磺酸，600ml正丙酸，升温至回流反应5h，反应完降温，用氢氧化钠溶液调pH至中性，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层干燥，加入10％的活性炭脱色，减蒸，加入乙醇溶解，异丙醚降温析晶得类白色固体依托考昔94.5g，收率81％，含量99.89％。
Claims (10)
1.一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，以糠氯酸为起始原料，糠氯酸先与对甲基苯胺反应，得到中间体7；中间体7在有机酸中水解得到中间体8，中间体8在氨水中反应得到3-氨基-2-氯丙烯醛；所述中间体7为3-对甲苯胺基-2-氯丙烯醛缩对甲苯胺盐酸盐，所述中间体8为3-对甲苯氨基-2-氯丙烯醛。
2.如权利要求1所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，所述糠氯酸与对甲基苯胺进行反应的反应溶剂为四氢呋喃。
3.如权利要求2所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，
(1)往反应容器中加入四氢呋喃和糠氯酸，搅拌溶解，将反应体系降温至-5～0℃，再加入对甲基苯胺，搅拌1～2h；然后加入水，0～10℃下搅拌反应1～3h，抽滤、干燥得黄色中间体7；
(2)往反应容器中加入水和中间体7，升温至70～80℃，加入有机酸，升温至90～100℃，保温反应1～3h，反应完成后降温至30～40℃，保温析晶1～3h，抽滤、干燥得到中间体8；
(3)将中间体8加入氨水中，40～45℃保温反应4～6h，反应完成后用甲苯或苯提取杂质，水层降温至-10～0℃析晶4～5h，抽滤、干燥得到3-氨基-2-氯丙烯醛。
4.如权利要求3所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中糠氯酸与对甲基苯胺的摩尔比为1：2.0～2.5。
5.如权利要求3所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中以主原料糠氯酸的用量计，四氢呋喃的用量为2～5ml/g；以主原料糠氯酸的用量计，水的用量为5～10ml/g。
6.如权利要求4或5所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中以主原料糠氯酸的用量计，四氢呋喃的用量为2ml/g；以主原料糠氯酸的用量计，水的用量为8ml/g；所述糠氯酸与对甲基苯胺的摩尔比为1：2.2。
7.如权利要求3所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中有机酸为甲酸、乙酸、正丙酸中的任意一种；所述有机酸与水的质量比为0.01～0.05：1；所述水与中间体7的重量比为5～10：1。
8.如权利要求7所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中有机酸为乙酸；所述有机酸与水的质量比为0.03：1；水与中间体7的重量比为8：1。
9.如权利要求3所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中氨水的浓度为25％，氨水与中间体8的质量比为5～10:1。
10.如权利要求9所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，所述氨水与中间体8的质量比为8:1。
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