CN104519871B - 长效胰岛素缀合物的液体制剂 - Google Patents
长效胰岛素缀合物的液体制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104519871B CN104519871B CN201380039653.4A CN201380039653A CN104519871B CN 104519871 B CN104519871 B CN 104519871B CN 201380039653 A CN201380039653 A CN 201380039653A CN 104519871 B CN104519871 B CN 104519871B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- protamine zine
- insulin conjugate
- liquid preparation
- concentration
- zine insulin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 434
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 217
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 216
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 216
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 143
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 title claims abstract description 120
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 title claims abstract description 119
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 title claims abstract description 119
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 70
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 59
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 82
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 41
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 32
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 32
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 32
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 32
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 27
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 27
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 27
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 13
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims description 12
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 3
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 claims description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C1CC=CC=C1 WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 23
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 8
- 238000011109 contamination Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 42
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 37
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 235000011091 sodium acetates Nutrition 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 13
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 12
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 6
- -1 hydrogen salt Chemical class 0.000 description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 6
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 3
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 3
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 3
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 2
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 2
- 229940102988 levemir Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241001627955 Tetraodon lineatus Species 0.000 description 1
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 1
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940053198 antiepileptics succinimide derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 238000012407 engineering method Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- GZFYXELLCJAYIK-UHFFFAOYSA-N n-ethoxy-1-phenylmethanamine Chemical compound CCONCC1=CC=CC=C1 GZFYXELLCJAYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002407 reforming Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及长效胰岛素缀合物的液体制剂，其包括药学有效量的长效胰岛素缀合物，其中生理活性肽是胰岛素，与免疫球蛋白Fc区连接；和不含白蛋白的稳定剂，其中稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂和等渗剂，和制备所述制剂的方法。为防止多次使用中的微生物污染，可将防腐剂加入制剂。本发明的液体制剂不包括人血清白蛋白和对机体潜在有害的要素，因此其具有杰出的胰岛素缀合物储存稳定性，且无病毒感染的危险。
Description
【技术领域】
本发明涉及长效胰岛素缀合物的液体制剂，其包括药学有效量的长效胰岛素缀合物，其中胰岛素，作为一种生理活性肽，与免疫球蛋白Fc区连接；和不含白蛋白的稳定剂，其中稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂和等渗剂，和制备该制剂的方法。
【背景技术】
胰岛素是由51个氨基酸组成、具有约5,800Da的分子量的肽。胰岛素由人体胰腺β细胞分泌，并且在控制机体血糖水平方面具有中心作用。如果胰岛素分泌量缺乏或分泌的胰岛素不在机体内正常起作用，则血糖水平将升高，导致代谢疾病——其被称为糖尿病。当胰岛素不被正常分泌或不在机体内正常起作用，则无法调控血糖水平，并且这种类型的糖尿病被称为II型糖尿病。在胰腺不产生足以调控血糖水平增加的胰岛素时导致I型糖尿病。II型糖尿病通常用主要由化学复合物组成的口服降血糖剂治疗，而在一些情况下，通过使用胰岛素来治疗患者。同时，I型糖尿病需要给予胰岛素。
当前应用的胰岛素治疗是在餐前和餐后注射胰岛素。然而，这种胰岛素注射应连续不断地一日三次进行，这导致患者严重疼痛或不适。已进行很多尝试以解决这些问题，并且其中之一是通过增加肽药物的生物膜渗透性，将肽药物通过口服或鼻部吸入递送到机体中。然而，与注射相比，这种方法对于递送肽到机体中具有明显低效率。因此，保持体内肽药物活性处于所需水平方面还存在很多限制。
同时，另一递送药物的方法是通过延迟皮下注射大量药物后的药物吸收，从而通过进行一日仅一次注射保持血液中持续的药物水平。其中一些药物(例如，Lantus Sanofi-aventis)被批准作为药物，并且当前被给予患者。此外，已进行研究，以通过如下延长体内持久性：通过用脂肪酸修饰胰岛素而使胰岛素缀合物中的键更强，和使胰岛素在给予部位与白蛋白和血液结合——这导致Levemir(NovoNordisk)的研发，其被批准作为药物。然而，这些方法具有引起注射部位处疼痛的副作用，并且每日注射对于患者仍是过度负担。
同时，已经不断地尝试最大化肽药物的治疗效果——通过提高其在血液中的稳定性和在肽药物吸收到机体中后长时间保持血液中的高药物水平。肽药物的长效制剂应促进肽药物的稳定性增加，而且保持药物本身足够高的滴定度，而不诱发患者的免疫应答。关于肽药物长效制剂的制备，具有高溶解度的聚合物，如聚乙二醇(PEG)，已被用于化学修饰肽药物的表面。
PEG结合于特定位点，或非特异性结合于目标肽的不同位点，并且增加肽分子量，从而防止肾中肽损失和肽水解，而不引起副作用。例如，国际专利公开WO2006/076471公开，通过将PEG连接于B型利钠肽(BNP)，BNP的生物活性可被保持，该B型利钠肽通过结合于NPR-A激活cGMP的产生并降低动脉内血压，从而有效作为治疗剂用于充血性心脏衰竭。同样，US6,924,264描述了通过将PEG连接于毒蜥外泌肽(exendin)-4的赖氨酸残基增加毒蜥外泌肽-4的体内持久性的方法。然而，虽然这些方法可通过增加PEG分子量延长肽药物的体内持久性，但肽药物的滴定度随PEG分子量增加而减少。
作为另一增加生理活性蛋白质的体内稳定性的方法，已研发出制备融合蛋白的方法。在此方法中，通过基因重组连接具有高血清稳定性的蛋白质的基因和生理活性蛋白质的基因，并培养用该重组基因转化的动物细胞，产生融合蛋白。例如，已报告可通过基因重组连接高效增加蛋白质稳定性的白蛋白或其片段与期望的生理活性蛋白质来制备融合蛋白(国际专利公开号WO 93/15199和WO93/15200，和欧洲专利公开号EP 413,622)。
国际专利公开号WO 02/46227描述了通过基因重组偶联GLP-1、毒蜥外泌肽-4、或其类似物与人血清白蛋白或免疫球蛋白片段(Fc)而制备的融合蛋白。美国专利号6,756,480描述了通过偶联甲状旁腺激素(PTH)或其类似物与免疫球蛋白片段(Fc)制备的融合蛋白。这些方法可克服聚乙二醇化收率低和非特异性的问题，但其仍具有不能显著增加肽在血液中的半衰期和在一些情况下滴定度低的局限性。为最大化增加血液半衰期的效果，已使用不同类型的肽连接体，但存在引起免疫应答的可能性。另外，如果使用具有二硫键的肽，如BNP，则错误折叠可能性高，并且如果肽连接体中存在非天然氨基酸残基，则其无法通过基因重组生成。
最近，作为可促进活性最低限度减少和稳定性增加的长效蛋白质药物制剂，韩国专利登记号10-0567902(Physiologically active polypeptide conjugate havingimproved in vivo durability)和韩国专利登记号10-0725315(Protein complex usingan immunoglobulin fragment and method for the preparation thereof)公开了通过组合免疫球蛋白Fc区、非肽基聚合物和生理活性多肽生成的缀合物。
另外，韩国专利公开号10-2011-0134210(Insulin derivative drug conjugateusing immunoglobulin fragment)公开，通过连接免疫球蛋白Fc区、非肽基聚合物和PEG修饰的胰岛素类似物位点——具体地，通过共价键——生成的胰岛素缀合物显示在血液中提高的半衰期，并降低机体具有低血糖水平的危险。通过上述方法，胰岛素可作为生理活性多肽用于制备长效胰岛素缀合物。为制备包括长效胰岛素缀合物的药物，在储存和递送过程中防止物理化学变化，如热致变性、聚集、吸附、或光、热或添加剂杂质导致的水解，同时保持体内效力，是非常重要的。长效胰岛素缀合物与胰岛素肽本身相比具有较大体积和分子量，因此难以稳定。
由于其化学差异，不同的蛋白质可在储存期间在不同的条件下以不同的速率逐渐失活。即，通过稳定剂延长储存期对于不同蛋白质是不同的。因此，用于提高蛋白质储存稳定性的稳定剂的适当比例、浓度和类型根据目标蛋白质的物理化学性质而不同。另外，当将不同的稳定剂一起使用时，由于竞争性相互作用和副作用，其可诱发与期望效果不同的不利影响。而且，在储存期间，储存的蛋白质的性质或其浓度可改变，从而产生不同的影响。因此，需要很多努力和注意来稳定化溶液中的蛋白质。具体地，关于具有提高的体内持久性和稳定性的长效胰岛素缀合物，其由与免疫球蛋白Fc区连接的生理活性肽——胰岛素——组成，因此其分子量和体积明显不同于一般胰岛素，从而需要用于稳定化蛋白质的具体组合物。
而且，生理活性肽——胰岛素——和免疫球蛋白Fc区是在物理化学上不同的肽或蛋白质，因此其必须被同时稳定。然而，如上所述，不同的肽或蛋白质可由于其物理化学差异在储存期间在不同的条件下以不同的速率逐渐失活。而且，当将适合于肽或蛋白质中的每一种的稳定剂一起使用时，其可由于竞争性相互作用和副作用而诱发与期望效果不同的不利影响。因此，关于长效胰岛素缀合物，非常难以找到可同时稳定生理活性肽——胰岛素——和免疫球蛋白Fc区的稳定剂组合物。
最近，可便于患者反复使用的蛋白质和肽的制剂已被研发。然而，多用制剂必须包含防腐剂以防止在反复给予后和废弃前的微生物污染。包含防腐剂的多用制剂与一次性使用制剂相比具有若干优势。例如，关于一次性使用制剂，大量药物由于剂量差异而被浪费。但通过使用多用制剂，可减少产品浪费量。另外，多用制剂可被多次使用，而在一定时间内无需担心微生物生长，并且由于其可被供应在单个容器中，包装可被最小化，产生经济效益。
然而，防腐剂的使用可影响蛋白质稳定性。防腐剂使用中最广为人知的问题是沉淀问题。蛋白质沉淀可降低药物治疗效果，并且当被给予机体时，其可诱发预料之外的免疫应答。因此，选择保持防止微生物污染的能力同时不影响蛋白质稳定性的适当防腐剂浓度和类型是至关重要的。
【发明内容】
【技术问题】
在这个背景下，在提供可长时间储存而无病毒污染长效胰岛素缀合物的危险的长效胰岛素缀合物稳定液体制剂的尝试中，发明人研发了液体制剂，其可提高长效胰岛素缀合物的稳定性——通过使用稳定剂，包括缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂和等渗剂；并且其可多次使用——如果添加了防腐剂，并且进一步确认经济有效且稳定的液体制剂可被制备，从而完成本发明。
【技术方案】
本发明的一个目的是提供长效胰岛素缀合物的液体制剂，其包括药学有效量的长效胰岛素缀合物，其中胰岛素，作为一种生理活性肽，与免疫球蛋白Fc区连接；和不含白蛋白的稳定剂，其中稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂和等渗剂。
本发明的另一目的是提供用于多次给药的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其除长效胰岛素缀合物和不含白蛋白的稳定剂外还包括防腐剂。
本发明的另一目的是提供制备液体制剂的方法。
本发明的另一目的是提供预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括长效胰岛素缀合物，其中胰岛素，作为一种生理活性肽，与免疫球蛋白Fc区连接。
本发明的另一目的是提供治疗糖尿病的方法，包括向患有糖尿病的个体给予组合物。
【有利效果】
由于本发明的长效胰岛素缀合物液体制剂包括稳定剂——包括缓冲剂、糖醇、等渗剂和非离子型表面活性剂，但不含人血清白蛋白和其他对机体潜在有害的要素，因此无病毒污染危险。而且，其可为由胰岛素和免疫球蛋白Fc区组成、从而具有较高分子量的长效胰岛素缀合物提供杰出的储存稳定性，并且与野生型蛋白质相比增加生理活性的体内持续时间。此外，如果防腐剂被加入制剂，则液体制剂可被稳定地多次使用。具体地，本发明提供长效胰岛素缀合物的杰出且稳定的液体制剂。本发明的这种液体制剂可通过简单配方提供杰出的储存稳定性，并且提供与其他稳定剂和冷冻干燥器相比更加经济有效的肽药物。而且，与常规胰岛素制剂相比，本发明制剂可较长时间保留机体内的蛋白质活性，和因此其可被用作有效药物制剂。
【附图简述】
图1显示具有表7的组成的长效胰岛素缀合物的无沉淀持续时间——在40℃下裸眼监测4周。无沉淀持续时间表示在储存缀合物后蛋白质沉淀不存在的时间。
图2显示长效胰岛素缀合物液体制剂在40℃下的失稳严重程度测试图。对照组是在实施例1至4中确认的液体制剂(pH 6.0的10mM乙酸钠、10㎎/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)。基于此，通过以高浓度添加0.2％(w/v)聚山梨醇酯20作为表面活性剂至液体制剂，制备第一测试组(行#1)；通过以高浓度添加20㎎/ml氯化钠作为等渗剂，制备第二测试组(行#2)；和，通过添加0.2％(w/v)聚山梨醇酯20和20㎎/ml氯化钠，制备第三测试组(行#3)。由此，测试组#2的包括pH 6.0的乙酸钠、氯化钠、甘露醇、和聚山梨醇酯20的液体制剂——其中氯化钠的浓度增加至20㎎/ml，保持高于对照组(10㎎/ml氯化钠)的稳定性。然而，当聚山梨醇酯20的浓度增加至0.2％(w/v)时(测试组#1)，蛋白质沉淀在制剂储存后3周发生。当氯化钠和聚山梨醇酯20的浓度均分别增加至20㎎/ml和0.2％(w/v)时，液体制剂(#3)在制剂储存后1周显示蛋白质沉淀。
【最佳方式】
作为实现目的的一方面，本发明提供长效胰岛素缀合物的液体制剂，其包括药学有效量的长效胰岛素缀合物，其中胰岛素作为生理活性肽与免疫球蛋白Fc区连接；和不含白蛋白的稳定剂，其中稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂和等渗剂。而且，本发明提供可多次使用的制剂——如果制剂包括防腐剂。
而且，本发明提供用于多次给药的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其除长效胰岛素缀合物和不含白蛋白的稳定剂外还包括防腐剂。
如本文所用，“长效胰岛素缀合物”意指其中生理活性胰岛素——包括衍生物、变体、前体、和片段——与免疫球蛋白Fc区连接的缀合物，并且其可意指与野生型胰岛素相比生理活性体内持续时间增加的缀合物。如本文所用，长效胰岛素缀合物意指通过非肽基连接体或肽基连接体与免疫球蛋白Fc区连接的胰岛素。
如本文所用，术语“长效”意指与野生型相比增加生理活性持续时间。术语“缀合物”意指其中胰岛素和免疫球蛋白Fc区组合的形式。
长效胰岛素缀合物与天然胰岛素相比具有增加的活性持续时间。这种类型的长效胰岛素缀合物包括通过天然胰岛素的氨基酸的修饰、置换、添加、或缺失制备的胰岛素形式、其中胰岛素与可生物降解的聚合物如PEG连接的缀合物、其中胰岛素与高持久性蛋白质如白蛋白和免疫球蛋白连接的缀合物、其中胰岛素与具有机体白蛋白结合亲和力的脂肪酸连接的缀合物、或其中胰岛素被充填到可生物降解的纳米颗粒中的胰岛素形式，但不限于此。
本发明使用的长效胰岛素缀合物通过组合合成胰岛素和免疫球蛋白Fc区而制备。组合这两者的方法可以是通过非肽基聚合物交联胰岛素和免疫球蛋白Fc区或通过基因重组生成其中胰岛素和免疫球蛋白Fc区连接的融合蛋白。
如本文所用，“胰岛素”意指这样的肽：响应血液中升高的葡萄糖水平被胰腺分泌，以摄取肝、肌肉或脂肪组织中的葡萄糖并将其转化成糖原，和停止使用脂肪作为能量来源，因此起作用来控制血糖水平。这种肽包括天然胰岛素、基础胰岛素、及其激动剂、前体、衍生物、片段和变体。
如本文所用，“天然胰岛素”是由胰腺分泌以促进葡萄糖吸收和抑制脂肪分解，因此起作用以控制血糖水平的激素。胰岛素通过处理其前体——胰岛素原——而生成，胰岛素原不具有调控血糖水平的功能。胰岛素的氨基酸序列如下：
Α链：
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn(SEQ ID NO.1)
Β链：
Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr(SEQ ID NO.2)
如本文所用，“基础胰岛素”意指每日调控正常血糖水平变化的肽，并且这种肽的实例包括诺和平(levemir)、glagine、和deglude。如本文所用，“胰岛素激动剂”意指结合于胰岛素内在受体、不顾与胰岛素的结构差异而与胰岛素显示相同生物学活性的化合物。如本文所用，“胰岛素变体”意指具有一个或多个与天然胰岛素不同的氨基酸序列、具有调控机体血糖水平的功能的肽。胰岛素衍生物可通过天然胰岛素的一些氨基酸的置换、添加、缺失和修饰中的一种或其组合来制备。如本文所用，“胰岛素衍生物”意指这样的肽：与天然胰岛素具有至少80％氨基酸序列同源性，其氨基酸残基上可具有一些被化学置换(例如，α-甲基化、α-羟基化)、缺失(例如，去氨基化)、或修饰(例如，N-甲基化)的基团，并且具有调控机体血糖水平的功能。如本文所用，“胰岛素片段”意指在天然胰岛素的N端或C端有一个或多个氨基酸被添加或缺失的片段，其中可添加非天然存在的氨基酸(例如，D-型氨基酸)。胰岛素片段具有调控机体血糖水平的功能。
可单独或同时应用胰岛素的激动剂、衍生物、片段和变体的制备方法中的每一种。例如，本发明的范围包括其中一个或多个氨基酸序列不同于天然肽和并且N端氨基酸残基被去氨基化，同时具有调控机体血糖水平的功能的肽。本发明所用的胰岛素可通过重组技术生成或通过固相合成来合成。而且，本发明所用的胰岛素可在其β链的N端与非肽基聚合物连接。这种非肽基聚合物可被用作本发明中的连接体。通过组合胰岛素与作为连接体的非肽基聚合物，可提高胰岛素的稳定性，同时保持其活性。
如本文所用，“非肽基聚合物”意指与一个或多个重复单元组合的生物相容性聚合物，其中重复单元通过任何共价键但不通过肽键相互连接。在本发明中，“非肽基聚合物”可与“非肽基连接体”互换使用。
可用于本发明的非肽基聚合物可选自可生物降解的聚合物，如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇和丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯乙基醚、聚乳酸(PLA)和聚乳酸-乙醇酸(PLGA)；脂质聚合物、几丁质、透明质酸及其组合。优选地，聚乙二醇用作非肽基聚合物，但不限于此。本发明的范围还包括本领域公知的并且可容易利用本领域可利用的技术制备的其衍生物。
通过常规结构内融合方法制备的用于融合蛋白的肽基连接体具有如下限制：其可容易被机体中的蛋白酶裂解，因此其不能充分地使活性药物的血清半衰期增加到如使用载体时那么多。然而，如果使用耐受蛋白酶的聚合物，可使肽的血清半衰期保持类似于使用载体时。因此，可无限制地使用任何非肽基聚合物，只要其具有上述功能，即，耐受蛋白酶。非肽基聚合物具有1至100kDa的分子量，优选1至20kDa。而且，本发明的与免疫球蛋白Fc区连接的非肽基聚合物可以是一种类型的聚合物或不同类型的聚合物的组合。
非肽基聚合物可具有可与免疫球蛋白Fc区和蛋白质药物连接的官能团。非肽基聚合物两端的官能团均优选地选自反应性醛基、丙醛基、丁醛基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺衍生物。琥珀酰亚胺衍生物可以是琥珀酰亚胺丙酸酯、羟基琥珀酰亚胺基、琥珀酰亚胺基羧甲基、或琥珀酰亚胺碳酸酯。具体地，当非肽基聚合物两端具有反应性醛基时，这可最小化非特异性键合，并且可形成各末端非肽基聚合物与生理活性多肽和免疫球蛋白的有效连接。通过醛键的还原性烷基化生成的最终产物的稳定性远大于通过酰胺键连接的产物。醛基官能团在低pH下选择性地结合于N端，并且在高pH下，例如pH 9.0，与赖氨酸残基形成共价键。非肽基聚合物两端的官能团可以相同或不同。例如，非肽聚合物一端可具有马来酰亚胺基，并且另一端可具有醛基、丙醛基或丁醛基。当两端具有羟基的聚乙二醇被用作非肽基聚合物时，可通过已知的化学反应将羟基活化成不同的官能团，或可使用具有被修饰的官能团的市售聚乙二醇，从而制备本发明的长效胰岛素缀合物。
优选地，非肽基聚合物可连接于胰岛素的β链的N端。
本发明的胰岛素可用非肽基聚合物重整。
当利用免疫球蛋白片段研发长效胰岛素缀合物时，如果用PEG修饰生理活性多肽以增加药物持久性同时避免低血糖水平，则这可降低滴定度，然而这正是长效胰岛素缀合物的优势。因此，可通过非肽基聚合物使经PEG修饰的胰岛素与免疫球蛋白Fc区组合。可用于重整胰岛素的非肽基聚合物的类型与上述相同，优选地是聚乙二醇(PEG)。在PEG修饰的胰岛素中，使PEG选择性地连接于胰岛素的α链的N端或β-链的特定赖氨酸残基。修饰胰岛素的PEG优选在末端包括醛基或琥珀酰基，更优选琥珀酰基。
本发明的长效胰岛素缀合物的制备方法和效果被公开于韩国专利公开号10-2011-0134210、10-2011-0134209和10-2011-0111267。本领域技术人员可通过参考这些参考文献制备本发明使用的长效胰岛素缀合物。而且，发明人此前已提供了通过单PEG化免疫球蛋白Fc区的N端和将其修饰成胰岛素的β链的第一个苯丙氨酸来制备长效胰岛素缀合物的方法。
本发明所用的胰岛素通过非肽基聚合物作为连接体与载体连接。可用于本发明的载体可选自免疫球蛋白Fc区、白蛋白、转铁蛋白和PEG，并且优选是免疫球蛋白Fc区。
本发明的长效胰岛素缀合物具有通过非肽基连接体与免疫球蛋白Fc区连接的胰岛素，具有持久性和稳定性。在本发明中，免疫球蛋白Fc可与免疫球蛋白片段互换使用。
此外，由于免疫球蛋白Fc区与整个免疫球蛋白分子相比具有相对低的分子量，其使用可有益于制备和纯化缀合物以及获得高收率。另外，免疫球蛋白Fc区不包含由于氨基酸序列根据抗体亚类而不同所导致的高度非同种性Fab片段，因此可预期免疫球蛋白Fc区具有增加的同种性和较少抗原性。
如本文所用，“免疫球蛋白Fc区”意指包含免疫球蛋白的重链恒定区2(CH2)和重链恒定区3(CH3)——不包括重链和轻链可变区、免疫球蛋白的重链恒定区1(CH1)和轻链恒定区1(CL1)的蛋白质。其可进一步包括处于重链恒定区的铰链区。而且，本发明的免疫球蛋白Fc区可包含Fc区的部分或全部，包括重链恒定区1(CH1)和/或轻链恒定区1(CL1)，除重链和轻链可变区外，只要其具有基本上类似于或优于天然蛋白质的生理功能。而且，其可以是CH2和/或CH3的氨基酸序列的相对长部分被缺失的片段。即，本发明的免疫球蛋白Fc区可包括(1)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域，(2)CH1结构域和CH2结构域，(3)CH1结构域和CH3结构域，(4)CH2结构域和CH3结构域，(5)一个或多个结构域和免疫球蛋白铰链区(或部分铰链区)的组合，和(6)重链恒定区和轻链恒定区各结构域的二聚体。
进一步，本发明的免疫球蛋白Fc区包括天然氨基酸序列及其序列衍生物(突变体)。氨基酸序列衍生物具有由于一个或多个氨基酸残基的缺失、插入、非保守型或保守型置换或其组合而不同于天然氨基酸序列的序列。例如，在IgG Fc中，已知在位置214至238、297至299、318至322、或327至331处结合时的重要氨基酸残基可用作修饰的适合目标。
此外，其他不同的衍生物是可能的，包括具有如下的衍生物：能够形成二硫键的区域的缺失、天然Fc形式N端若干氨基酸残基的缺失、或甲硫氨酸残基对于天然Fc形式N端的添加。另外，为去除效应功能，缺失可发生于补体结合位点，如C1q结合位点，和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)位点。制备免疫球蛋白Fc区的这种序列衍生物的技术被公开于WO 97/34631和WO 96/32478。
蛋白质和肽中通常不改变分子活性的氨基酸交换在本领域已知(H.Neurath,R.L.Hill,The Proteins,Academic Press,New York,1979)。最普遍存在的交换是Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、和Asp/Gly，两个方向都是。Fc区，如需，可通过如下被修饰：磷酸化、硫酸化、丙烯酸化、糖基化、甲基化、法尼基化、乙酰化、酰胺化及类似方式。
上述Fc衍生物是这样的衍生物：具有与本发明的Fc区一致的生物学活性或提高的结构稳定性，例如，抗热、pH、或类似物。
此外，这些Fc区可得自从人和包括牛、羊、猪、小鼠、兔、仓鼠、大鼠和豚鼠的其他动物分离的天然形式、或可以是重组体或其衍生物，得自转化的动物细胞或微生物。在此，其可得自天然免疫球蛋白——通过从人或动物有机体分离全免疫球蛋白和用蛋白水酶对其进行处理。木瓜蛋白酶将天然免疫球蛋白消化成Fab和Fc区，并且胃蛋白酶处理导致pF'c和F(ab)2片段产生。这些片段可经过例如尺寸排除尺寸排阻色谱，以分离Fc或pF'c。优选地，人衍生的Fc区是得自微生物的重组免疫球蛋白Fc区。
此外，本发明的免疫球蛋白Fc区可以是具有天然糖链、与天然形式相比糖链增加或与天然形式相比糖链减少的形式，或可以是去糖基化形式。免疫球蛋白Fc糖链的增加、减少或去除可通过本领域的普通方法实现，如化学方法、酶法和利用微生物的基因工程方法。从Fc区去除糖链导致对补体(c1q)的结合亲和力急剧减少和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或补体依赖性细胞毒性减少或损失，从而不诱发体内不必要的免疫应答。在这方面，去糖基化或无糖基化形式的免疫球蛋白Fc区可更适于本发明作为药物载体的目的。
术语“去糖基化”，如本文所用，意为从Fc区酶催化去除糖部分，和术语“无糖基化”意为由原核生物——优选大肠杆菌(E.coli)——生成的无糖基化形式的Fc区。
同时，免疫球蛋白Fc区可衍生自人或动物，如牛、羊、猪、小鼠、兔、仓鼠、大鼠、豚鼠，优选人。
此外，免疫球蛋白Fc区可以是衍生自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的、或通过其组合或其杂合形成的Fc区。优选地，其衍生自IgG或IgM，IgG或IgM属于人血液中最富足的蛋白质，和最优选衍生自IgG，已知IgG增强配体结合蛋白质的半衰期。
术语“组合”，如本文所用，意为编码相同来源的单链免疫球蛋白Fc区的多肽连接于不同来源的单链多肽，以形成二聚体或多聚体。即，二聚体或多聚体可由选自IgG Fc、IgAFc、IgM Fc、IgD Fc和IgE Fc片段的两个或更多个片段形成。
术语“杂合”，如本文所用，意为编码不同来源的两个或更多个免疫球蛋白Fc区的序列存在于单链免疫球蛋白Fc区。在本发明中，多种类型的混合是可以的。即，结构域杂合物可由选自下列的1至4个结构域组成：IgG Fc、IgM Fc、IgA Fc、IgE Fc和IgD Fc的CH1、CH2、CH3和CH4，并且可包括铰链区。
另一方面，IgG被分成IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚类，并且本发明包括其组合或杂合。优选IgG2和IgG4亚类，并且最优选IgG4的Fc区，其很少具有效应功能，如补体依赖性细胞毒性(CDC)。
作为本发明的药物载体，最优选的免疫球蛋白Fc区是人IgG4衍生的非糖基化Fc区。人衍生的Fc区比非人衍生的Fc区更优选，非人衍生的Fc区可充当人体中的抗原并导致不期望的免疫应答，如产生针对该抗原的新抗体。
本发明的长效胰岛素缀合物液体制剂包括治疗有效量长效胰岛素缀合物。本发明使用的长效胰岛素缀合物的浓度为0.1㎎/ml至200㎎/ml，优选10㎎/ml至200㎎/ml。本发明的长效胰岛素缀合物液体制剂可使缀合物，不仅在胰岛素缀合物以低浓度存在时，而且在其处于高浓度时，稳定地储存，且无沉淀，因此其可将胰岛素以高浓度稳定地提供到机体中。
如本文所用，术语“稳定剂”意指使长效胰岛素缀合物稳定储存的物质。术语“稳定化”意指在一定时期内和在特定储存条件下活性成分的损失小于一定量，典型地少于10％。当其中的长效胰岛素缀合物的剩余纯度在储存在5±3℃下2年、在25±2℃下6个月、或在40±2℃下1至2周后为90％或更多，更优选92至95％时，制剂被认为是稳定的制剂。关于蛋白质如长效胰岛素缀合物，其储存稳定性对于提供准确剂量以及对于抑制抗长效胰岛素缀合物的抗原物质的潜在形成非常重要。储存期间，大量给予的长效胰岛素缀合物的10％损失是可接受的，除非其导致组合物中形成聚集体或片段，从而导致抗原性复合物形成。
本发明的稳定剂优选包括缓冲剂、糖醇、氯化钠作为等渗剂、和非离子型表面活性剂，用于稳定化长效胰岛素缀合物。
缓冲剂作用以保持溶液的pH，从而防止液体制剂的急剧pH变化，以稳定化长效胰岛素缀合物。缓冲剂可包括碱性盐(磷酸钠或钾或其氢盐或二氢盐)、柠檬酸钠/柠檬酸、乙酸钠/乙酸、和本领域已知的任何其他药学上可接受的pH缓冲剂、及其组合。这种缓冲剂的优选实例是乙酸钠缓冲剂(乙酸钠缓冲剂)。构成乙酸钠缓冲剂的乙酸的浓度优选为5mM至100mM，更优选5mM至50mM。缓冲剂的pH优选为4.0至8.0，更优选4.0至7.0，还更优选5.0至7.0。
糖醇作用以增加长效胰岛素缀合物的稳定性。在本发明中，糖醇优选为基于制剂总体积1至20％(w/v)的量，和更优选地2至15％(w/v)的量。可用于本发明的糖醇的实包括甘露醇、山梨醇，但优选甘露醇。
等渗剂具有在将胰岛素缀合物溶液注入机体时保持适当的渗透压以及进一步稳定溶液中的长效胰岛素缀合物的作用。等渗剂一般是水溶性无机盐，包括氯化钠、硫酸钠、柠檬酸钠和优选地氯化钠。等渗剂的含量可根据制剂中包括的组分的类型和数量被适当调节，使得包括所有混合物的液体制剂可以是等渗溶液。例如，等渗剂可在1mg/ml至20mg/ml的浓度下被使用。
非离子型表面活性剂降低蛋白质溶液的表面张力，以防止蛋白质吸附或聚集到疏水性表面上。可用于本发明的非离子型表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆及其组合，优选聚山梨醇酯。在聚山梨醇酯非离子型表面活性剂中有聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、和聚山梨醇酯80。最优选的非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯20。
液体制剂中以高浓度使用非离子型表面活性剂是不当的，这是因为如下事实：高浓度的非离子型表面活性剂在通过分析方法如UV光谱或等电聚焦测量蛋白质浓度和确定蛋白质稳定性时诱发干扰效应，从而导致难以准确检测蛋白质稳定性。因此，本发明的液体制剂包括非离子型表面活性剂，其优选地处于小于0.2％(w/v)的低浓度，更优选处于0.001％至0.02％(w/v)。
根据本发明的一个实例，当在存在缓冲剂、糖醇和非离子型表面活性剂的情况下添加氯化钠作为等渗剂时，长效胰岛素缀合物的储存稳定性显著增加。具体地，包括10mM乙酸钠、10至20mg/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、和0.02％(w/v)聚山梨醇酯20、具有pH 6.0的制剂中的长效胰岛素缀合物显示明显高的稳定性。而且，如下制剂中的长效胰岛素缀合物的稳定性是显著高的：包括10mM乙酸钠、1.2至5.9mg/ml氯化钠、2至5％(w/v)甘露醇、和0.02％(w/v)聚山梨醇酯20，具有pH 6.0，以生成渗透压平衡。这表示当氯化钠作为等渗剂与缓冲剂、糖醇和非离子型表面活性剂一起使用时，其产生协同效应，从而提高长效胰岛素缀合物的稳定性。
优选本发明的稳定剂不包含白蛋白。由于可获得的作为蛋白质稳定剂的人血清白蛋白产自人血清，其可被人源病原性病毒污染的可能性始终存在。明胶或牛血清白蛋白可引发疾病，或可易于诱发一些患者的过敏反应。不含异源蛋白质如人或动物来源的血清白蛋白或纯化明胶，本发明稳定剂没有导致病毒污染的可能性。
此外，本发明的稳定剂可进一步包括糖、多元醇或中性氨基酸。可被进一步添加以增加长效胰岛素缀合物的储存稳定性的糖的优选实例包括单糖，如甘露糖、葡萄糖、岩藻糖和木糖；和多糖，如乳糖、麦芽糖、蔗糖、棉子糖和葡聚糖。多元醇的优选实例包括丙二醇、低分子量聚乙二醇、甘油、低分子量聚丙二醇、及其组合。
同时，本发明的长效胰岛素缀合物液体制剂还可除上述缀合物、缓冲剂、等渗剂、糖醇和非离子型表面活性剂外进一步包括防腐剂，以防止多用制剂中的微生物污染。
如本文所用，“防腐剂”意指加入药物制剂以充当抗微生物剂的复合物。防腐剂的实例包括苄乙氧铵(benzethonium)、氯己定(chlorohexidine)、苯酚、间甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、邻甲酚、对甲酚、氯甲酚、苯扎氯铵(benzalconiumchloride)、硝酸苯汞、硫柳汞和苯甲酸，但不限于此。可单独使用单一类型的防腐剂，或可使用两种或更多种类型的防腐剂的随机组合。优选地，本发明的液体制剂可包括间甲酚、苯酚和苄醇中的一种或多种作为防腐剂。本发明的液体制剂可包括0.001％至1％(w/v)的防腐剂，优选0.001％至0.5％(w/v)的防腐剂，更优选0.001至0.25％(w/v)的防腐剂。
在本发明的一个实施例中，添加0.27％(w/v)的间甲酚作为本发明液体制剂中的防腐剂，并且评价甲酚对胰岛素缀合物的稳定性的影响。由此，确认添加了防腐剂的制剂中的缀合物保持稳定无沉淀。因此，除稳定剂外还包括防腐剂的本发明的胰岛素缀合物液体制剂可用于多次给药。
本发明的液体制剂可除上述缓冲剂、等渗剂、糖醇和非离子型表面活性剂、以及防腐剂外还选择性地进一步包括本领域已知的其他物质和材料，只要本发明的作用不受影响。
根据本发明的长效胰岛素缀合物的、不含白蛋白的、为长效胰岛素缀合物提供稳定性的液体制剂不具有病毒污染的危险，同时以单一制剂提供杰出的储存稳定性，因此本制剂可与其他稳定剂或冷冻干燥制剂相比被更经济有效地提供。
而且，由于本发明的液体制剂包括具有与野生型相比增加的生理活性持续时间的长效胰岛素缀合物，其可通过与常规胰岛素制剂相比在机体中保留蛋白质活性较长时间而被用作有效药物制剂。而且，本液体制剂提供杰出的稳定性，用于储存低浓度以及高浓度的长效胰岛素缀合物。
作为另一方面，本发明提供制备本发明的液体制剂的方法。
可通过如下制备本发明的液体制剂：生成长效胰岛素缀合物，和混合生成的长效胰岛素缀合物与稳定剂，该稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂、和等渗剂。而且，可通过除稳定剂外还添加防腐剂来制备长效胰岛素缀合物的多次使用的稳定液体制剂。
作为另一方面，本发明提供预防或治疗糖尿病的组合物，其包括胰岛素缀合物。
胰岛素缀合物可以处于液体制剂中，同上述。
如本文所用，“糖尿病”意指缺乏胰岛素分泌或胰岛素不能正常工作的代谢疾病。通过向个体给予本发明的组合物，可通过调控血糖水平治疗糖尿病。
如本文所用，术语“治疗”意指可通过给予本发明的组合物减轻或有益地改变糖尿病症状的所有行动，和术语“预防”意指通过给予组合物抑制或延迟糖尿病发作的所有行动。减轻或有益地改变症状的糖尿病治疗可被施加于可罹患糖尿病的任何哺乳动物，并且这种哺乳动物的实例无限制地包括人和灵长类，以及牲畜，如牛、猪、羊、马、狗和猫，和优选地人。
如本文所用，术语“给予”意指通过某种适当的方法将预定量物质引入患者。组合物可通过任何常规方式被给予，只要其能够到达目标组织。给予方式包括腹膜内、静脉内、肌内、皮下、皮内、口服、局部、鼻内、肺内和直肠内给予，但不限于此。然而，由于肽在口服给予后被消化，口服给予的组合物的活性成分需要被包覆或配制以防止在胃中消化。优选地，缀合物可以可注射形式被给予。此外，组合物可利用能够将活性成分输送到目标细胞中的某种设备被给予。
此外，本发明的药物组合物可通过几个因素被确定，包括被治疗疾病的类型、给药方式、患者的年龄、性别和重量、和疾病严重程度、以及药物中的活性组分类型。
另外，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”意指不干扰被给予复合物的生理活性和性质且不刺激个体的载体或稀释剂。对于口服给予，药学上可接受的载体可包括粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂和香料。对于可注射制剂，药学上可接受的载体可包括缓冲剂、防腐剂、止痛剂、增溶剂、等渗剂和稳定剂。对于局部给予制剂，药学上可接受的载体可包括基料、赋形剂、润滑剂和防腐剂。本发明的药物组合物可通过添加药学上可接受的载体，以多种形式被配制。例如，对于口服给予，药物组合物可被配制成片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆或糯米纸囊剂。对于可注射制剂，药物组合物可被配制到单剂安瓿瓶或多剂容器中。药物组合物也可被配制成溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊和持续释放制剂。
本发明的长效胰岛素缀合物液体制剂包括治疗有效量的长效胰岛素缀合物。总体上，Lantus(甘精胰岛素(Insulin glargine)；Sanofi Aventis)的治疗有效量，作为举例，为约每日0.07mg至3.7mg。另一方面，本发明的胰岛素的最大可接受的剂量为每日高达约0.5mg至25.9mg，因为其仅需被每数周给予一次，而无需频繁给予。
作为另一方面，本发明提供预防或治疗糖尿病的方法，包括将包括长效胰岛素缀合物的组合物给予患有糖尿病的个体。
包括长效胰岛素缀合物的本发明组合物可有效降低血糖水平——即使通过每周一次给药，而不引起增重的副作用，因此其可有效用于预防或治疗糖尿病。
【发明实施方式】
在下文中，将参考实施例对本发明进行更详细的描述。然而，这些实施例仅以示例为目的，本发明并非意图受限于这些实施例。
实施例1：确定长效胰岛素缀合物液体制剂的稳定性的因素的确认
研发了在血液中具有增加的半衰期而不引起机体低血糖水平的长效胰岛素缀合物。胰岛素缀合物——其中免疫球蛋白Fc区、非肽基聚合物、和胰岛素通过共价键合而位点特异性地结合——在血液中具有增加的半衰期，并且可显著降低低血糖水平的危险。
为确认长效胰岛素缀合物的液体制剂的稳定性，以表1的组成制备制剂并储存在40℃下2周，并且通过离子交换色谱(IE-HPLC)分析其稳定性。
此时，经比较确定其对缀合物稳定性的影响的主要因素是pH、缓冲剂类型和浓度、等渗剂类型、由甘露醇组成的糖醇的浓度、表面活性剂类型、由聚山梨醇酯20组成的表面活性剂的浓度、其他添加剂的存在、和甲硫氨酸和氯化钠的联合添加。
表1的IE-HPLC(％)结果表示“面积％/起始面积％”的值，表明与初始纯度相比长效胰岛素缀合物的剩余纯度。
[表1]
[表2]
分析结果是，长效胰岛素缀合物液体制剂在其如表2所示包括由乙酸钠组成的缓冲剂、由氯化钠组成的等渗剂、由甘露醇组成的糖醇、由聚山梨醇酯20组成的表面活性剂、处于pH 5.6或6.0时最稳定。
实施例2：根据等渗剂和表面活性剂浓度的长效胰岛素缀合物稳定性评价
基于实施例1确认的液体制剂(pH 6.0的10mM乙酸钠、10㎎/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)，根据等渗剂和表面活性剂的浓度，检验长效胰岛素缀合物的稳定性。此时，等渗剂和表面活性剂的浓度被设置在市售制剂和许可机构推荐的最大可接受的范围内。
以表3的组成制备长效胰岛素缀合物的液体制剂，并储存在40℃下4周。然后，通过IE-HPLC和尺寸排阻色谱(SE-HPLC)检验稳定性。
表4的IE-HPLC(％)和SE-HPLC(％)结果表示“面积％/起始面积％”值，表明与初始纯度相比长效胰岛素缀合物的剩余纯度。
[表3]
[表4]
N/A：由于聚集产生沉淀，数据不可用
如上所示，当实施例2确认的液体制剂(10mM乙酸钠、pH 6.0、10㎎/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)中的氯化钠浓度增加至20㎎/ml(测试组#2)时，缀合物的稳定性最大。另一方面，当聚山梨醇酯20的浓度增加至0.2％(w/v)(测试组#1)时，蛋白质沉淀在储存制剂后3周发生，并且在储存4周后，沉淀水平增加(表4)。
实施例3：根据糖醇类型的长效胰岛素缀合物稳定性评价
可加入制剂以增强长效胰岛素缀合物的储存稳定性的糖醇的实例包括单糖，如甘露糖、葡萄糖、岩藻糖和木糖；和多糖，如乳糖、麦芽糖、蔗糖、棉子糖、和葡聚糖。其中，测试蔗糖对长效胰岛素缀合物稳定性的影响，因为蔗糖被确认具有减少去酰胺化的作用(J.ofPharmaceutical Sciences,Vol.94,2005)。此时，蔗糖浓度处于市售制剂和许可机构推荐的最大可接受的范围内。
以表5的组成制备长效胰岛素缀合物的液体制剂，并储存在40℃下4周，并且通过利用IE-HPLC和SE-HPLC进行稳定性测试来检验其稳定性。表6的IE-HPLC(％)和SE-HPLC(％)表示“面积％/起始面积％”值，表明与初始纯度相比长效胰岛素缀合物的剩余纯度。
[表5]
[表6]
如上所示，当添加蔗糖代替甘露醇作为可被加入以增强长效胰岛素缀合物的储存稳定性的糖醇(测试组#1)时，制剂的稳定性类似于液体制剂对照组(10mM乙酸钠、pH 6.0、10㎎/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)。而且，当包括蔗糖的液体制剂中的氯化钠浓度增加至20㎎/ml(测试组#3)时，液体制剂的稳定性类似于液体制剂对照组。另外，当聚山梨醇酯20浓度增加至0.2％(w/v)(测试组#2)时，液体制剂的稳定性与不增加聚山梨醇酯20浓度的组相比下降，并且其还在储存3周后导致蛋白质沉淀。对于测试组#2，在去除沉淀后检测纯度，确认测试组#2的稳定性与其他制剂相比下降(表6)。
实施例4：不同pH下的长效胰岛素缀合物稳定性评价
基于由缓冲剂、氯化钠、甘露醇、和聚山梨醇酯20组成的液体制剂，检验不同pH下长效胰岛素缀合物的稳定性。
以表7的组成制备长效胰岛素缀合物的液体制剂，并储存在40℃下4周。然后通过裸眼监测蛋白质沉淀来检验制剂的稳定性。
[表7]
图1中的无蛋白质沉淀(以周计)持续时间表示在40℃下储存制剂后不发生蛋白质沉淀的时间。如上所示，在10mM乙酸钠，pH 5.2(测试组#1、#4和#7)中，蛋白质沉淀在40℃下在储存1周内发生。在10mM乙酸钠，pH 5.6(测试组#2、#5和#8)中，蛋白质沉淀在40℃下在储存2周内发生。然而，在10mM乙酸钠，pH 6.0(测试组#3、#6和#9)中时，蛋白质沉淀在40℃下上至3周都不发生。其中，当10mM乙酸钠，pH 6.0中的氯化钠浓度增加至20㎎/ml(测试组#6)时，缀合物的稳定性最大(图1)。
实施例5：根据单独或组合的高浓度等渗剂和表面活性剂的长效胰岛素缀合物稳
定性评价
以实施例1至4中确认的液体制剂(10mM乙酸钠、pH 6.0、10㎎/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)为基础，单独或同时添加20㎎/ml氯化钠作为高浓度等渗剂和0.2％(w/v)聚山梨醇酯20作为高浓度表面活性剂。然后比较制剂的稳定性。
以表8的组成制备长效胰岛素缀合物的液体制剂，并储存在40℃下4周。然后通过利用IE-HPLC和SE-HPLC进行稳定性测试来检验其稳定性。
表9的IE-HPLC(％)和SE-HPLC(％)表示“面积％/起始面积％”值，表明与初始纯度相比长效胰岛素缀合物的剩余纯度。
[表8]
[表9]
如上所示，当与液体制剂对照组(10mM乙酸钠、pH 6.0、10㎎/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)相比氯化钠浓度增加至20㎎/ml(测试组#2)时，缀合物的稳定性最大。另一方面，当聚山梨醇酯20浓度增加至0.2％(w/v)(测试组#1)时，蛋白质沉淀在储存3周后发生，在储存4周后增加。而且，当20㎎/ml氯化钠作为高浓度等渗剂和0.2％(w/v)聚山梨醇酯20作为高浓度表面活性剂被同时添加(测试组#3)时，蛋白质沉淀在40℃下在储存2周内发生(表9和图2)。
实施例6：根据低浓度等渗剂和低浓度糖醇添加的长效胰岛素缀合物稳定性评价
以实施例1至4中确认的液体制剂(10mM乙酸钠、pH 6.0、10㎎/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)为基础，制备具有1.2至5.9㎎/ml氯化钠作为低浓度等渗剂和2至5％(w/v)甘露醇作为低浓度糖醇的组合的液体制剂，并检验其中长效胰岛素缀合物的稳定性。
以表10的组成制备长效胰岛素缀合物的液体制剂，并储存在25℃下4周。然后通过利用IE-HPLC和SE-HPLC进行稳定性测试来检验缀合物的稳定性。
表11的IE-HPLC(％)和SE-HPLC(％)表示“面积％/起始面积％”值，表明与初始纯度相比长效胰岛素缀合物的剩余纯度。
[表10]
[表11]
如上所示，包括1.2至5.9㎎/ml氯化钠作为等渗剂和2至5％(w/v)甘露醇作为糖醇(测试组#1、#2)的液体制剂显示出与实施例1至4中确认的液体制剂(10mM乙酸钠、pH 6.0、10㎎/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)相当的稳定性。
实施例7：根据防腐剂添加的长效胰岛素缀合物稳定性评价
在将防腐剂加入实施例1至4中确认的液体制剂(10mM乙酸钠、pH 6.0、10㎎/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)和加入实施例6中确认的液体制剂(10mM乙酸钠、pH 6.0，1.2至5.9㎎/ml氯化钠，2至5％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)以生成渗透压平衡时，比较长效胰岛素缀合物的稳定性。
以表12的组成制备长效胰岛素缀合物的液体制剂，并储存在25℃下4周。然后通过利用IE-HPLC和SE-HPLC进行稳定性测试来检验缀合物的稳定性。
表13的IE-HPLC(％)和SE-HPLC(％)表示“面积％/起始面积％”，表明与初始纯度相比长效胰岛素缀合物的剩余纯度。
[表12]
[表13]
如上所示，包括0.27％(w/v)间甲酚作为防腐剂的液体制剂(测试组#1、#3、和#5)显示出与无防腐剂的液体制剂(对照组#2和#4)相当的稳定性，通过如下显示：将0.27％(w/v)间甲酚加入实施例1至4中确认的液体制剂(10mM乙酸钠、pH 6.0、10㎎/ml氯化钠、10％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)和加入实施例6中确认的液体制剂，获得相同渗透压(10mM乙酸钠、pH 6.0、1.2至5.9㎎/ml氯化钠、2至5％(w/v)甘露醇、0.02％(w/v)聚山梨醇酯20)。
这些结果证明，本发明的液体制剂的组合物可保持长效胰岛素缀合物的高稳定性，甚至在防腐剂被进一步加入组合物时。
基于以上描述，对于本领域技术人员显而易见的是，可进行多种改动和改变，而不脱离本发明的范围和精神。因此，应理解，以上实施方式不是限制性的，而是示例各个方面。本发明的范围由所附权利要求而非由前文描述限定，因此，所有落入权利要求的边界和界限或这种边界和界限的等同形式的改动和修饰均意图被包括在权利要求内。
Claims (24)
1.长效胰岛素缀合物的液体制剂，包括：药学有效量的长效胰岛素缀合物，其中胰岛素，作为生理活性肽，通过聚乙二醇(PEG)与免疫球蛋白Fc区连接；和不含白蛋白的稳定剂，其中所述稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂和等渗剂，或者缓冲剂、蔗糖、非离子型表面活性剂和等渗剂；并且
其中
所述缓冲剂是乙酸钠缓冲剂，并且构成所述乙酸钠缓冲剂的乙酸的浓度为5mM至50mM；
所述非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯20，并且所述非离子型表面活性剂的浓度为0.02％w/v或更小；
所述制剂的pH为5.6至6.5；
所述糖醇或蔗糖的浓度基于溶液总体积为1％w/v至15％w/v；并且
所述等渗剂的浓度为0.5mg/ml至20mg/ml。
2.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述胰岛素具有与天然胰岛素相同的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述胰岛素是胰岛素衍生物，其通过天然胰岛素或显示与天然胰岛素相似活性的肽类似物的氨基酸置换、缺失或插入而生成。
4.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是衍生自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM的Fc区。
5.根据权利要求4所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是衍生自选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的免疫球蛋白的不同来源的结构域的杂合物。
6.根据权利要求4所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是由单链免疫球蛋白组成的二聚体或多聚体，所述单链免疫球蛋白由相同来源的结构域组成。
7.根据权利要求6所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是人无糖基化IgG4Fc区。
8.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述药学有效量的长效胰岛素缀合物具有10mg/mL至200mg/mL的浓度。
9.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述糖醇是甘露醇和山梨醇中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述等渗剂选自氯化钠、硫酸钠和柠檬酸钠。
11.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述等渗剂是氯化钠。
12.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述非离子型表面活性剂具有0.001％w/v至0.02％w/v的浓度。
13.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述稳定剂进一步包括选自其它糖、其它多元醇和氨基酸的一种或多种物质。
14.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中
所述缓冲剂是乙酸钠缓冲剂，并且构成所述乙酸钠缓冲剂的乙酸的浓度为5mM至50mM；
所述糖醇是甘露醇和山梨醇中的至少一种，并且具有基于溶液总体积1％w/v至15％w/v的浓度；并且
所述等渗剂选自氯化钠、硫酸钠和柠檬酸钠，并且具有0.5mg/ml至20mg/ml的浓度。
15.根据权利要求14所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述非离子型表面活性剂的浓度为0.001％w/v至0.02％w/v。
16.长效胰岛素缀合物的液体制剂，包括：长效胰岛素缀合物，其中胰岛素和免疫球蛋白Fc区通过聚乙二醇连接；和不含白蛋白的稳定剂，其中所述稳定剂包括乙酸盐缓冲剂、甘露醇、聚山梨醇酯20和氯化钠；
其中
所述聚山梨醇酯20的浓度为0.02％w/v或更小；
所述制剂的pH为5.6至6.5；
所述乙酸盐缓冲剂是乙酸钠缓冲剂，并且构成所述乙酸钠缓冲剂的乙酸的浓度为5mM至50mM；
所述甘露醇的浓度基于溶液总体积为1％w/v至15％w/v；并且
所述氯化钠的浓度为0.5mg/ml至20mg/ml。
17.根据权利要求16所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述制剂包括10mM乙酸钠、10％w/v甘露醇，10至20mg/ml氯化钠和0.02％w/v聚山梨醇酯20，并且具有6.0的pH。
18.根据权利要求16所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述制剂包括10mM乙酸钠、2％至5％w/v甘露醇、1至6mg/ml氯化钠和0.02％w/v聚山梨醇酯20，并且具有6.0的pH。
19.根据权利要求1所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，进一步包括选自间甲酚、苯酚和苄醇的一种或多种防腐剂。
20.根据权利要求19所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述防腐剂的浓度基于溶液总体积为0.001％至1％w/v。
21.根据权利要求19所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其中所述防腐剂是间甲酚。
22.根据权利要求19所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂，其用于多次给药。
23.制备权利要求1至18中任一项所述的长效胰岛素缀合物液体制剂的方法，包括混合长效胰岛素缀合物与稳定剂，在所述长效胰岛素缀合物中胰岛素通过聚乙二醇连接于免疫球蛋白Fc区，所述稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂、和等渗剂，或者缓冲剂、蔗糖、非离子型表面活性剂、和等渗剂；并且其中所述缓冲剂是乙酸钠缓冲剂；构成所述乙酸钠缓冲剂的乙酸的浓度为5mM至50mM；所述非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯20，并且所述非离子型表面活性剂的浓度为0.02％w/v或更小；所述制剂的pH为5.6至6.5；
所述糖醇或蔗糖的浓度基于溶液总体积为1％w/v至15％w/v；并且
所述等渗剂的浓度为0.5mg/ml至20mg/ml。
24.制备权利要求1至18中任一项所述的长效胰岛素缀合物的液体制剂的方法，包括混合长效胰岛素缀合物与稳定剂和防腐剂，在所述长效胰岛素缀合物中胰岛素通过聚乙二醇连接于免疫球蛋白Fc区，所述稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂、和等渗剂，或者缓冲剂、蔗糖、非离子型表面活性剂、和等渗剂；并且其中所述缓冲剂是乙酸钠缓冲剂；构成所述乙酸钠缓冲剂的乙酸的浓度为5mM至50mM；所述非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯20，并且所述非离子型表面活性剂的浓度为0.02％w/v或更小；所述制剂的pH为5.6至6.5；
所述糖醇或蔗糖的浓度基于溶液总体积为1％w/v至15％w/v；并且
所述等渗剂的浓度为0.5mg/ml至20mg/ml。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2012-0081477 | 2012-07-25 | ||
| KR20120081477 | 2012-07-25 | ||
| PCT/KR2013/006673 WO2014017847A1 (en) | 2012-07-25 | 2013-07-25 | A liquid formulation of long-acting insulin conjugate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104519871A CN104519871A (zh) | 2015-04-15 |
| CN104519871B true CN104519871B (zh) | 2018-07-20 |
Family
ID=49997581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380039653.4A Active CN104519871B (zh) | 2012-07-25 | 2013-07-25 | 长效胰岛素缀合物的液体制剂 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10987424B2 (zh) |
| EP (1) | EP2877157B1 (zh) |
| JP (2) | JP6385925B2 (zh) |
| KR (1) | KR102088856B1 (zh) |
| CN (1) | CN104519871B (zh) |
| AR (1) | AR091902A1 (zh) |
| AU (1) | AU2013293718B2 (zh) |
| BR (1) | BR112015001457B1 (zh) |
| CA (1) | CA2879976C (zh) |
| CY (1) | CY1121356T1 (zh) |
| DK (1) | DK2877157T3 (zh) |
| ES (1) | ES2715326T3 (zh) |
| HK (1) | HK1207816A1 (zh) |
| HU (1) | HUE042246T2 (zh) |
| MX (1) | MX369201B (zh) |
| PL (1) | PL2877157T3 (zh) |
| PT (1) | PT2877157T (zh) |
| RU (1) | RU2670270C2 (zh) |
| TR (1) | TR201903661T4 (zh) |
| TW (2) | TWI605824B (zh) |
| WO (1) | WO2014017847A1 (zh) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10842951B2 (en) | 2010-01-12 | 2020-11-24 | Aerami Therapeutics, Inc. | Liquid insulin formulations and methods relating thereto |
| US8950394B2 (en) | 2010-01-12 | 2015-02-10 | Dance Biopharm Inc. | Preservative-free single dose inhaler systems |
| KR20130049671A (ko) | 2011-11-04 | 2013-05-14 | 한미사이언스 주식회사 | 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법 |
| AR090281A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hanmi Science Co Ltd | Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo |
| AR091902A1 (es) * | 2012-07-25 | 2015-03-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de un conjugado de insulina de accion prolongada |
| PE20161153A1 (es) | 2014-01-20 | 2016-10-27 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Insulina de accion prolongada y uso de la misma |
| ES2897935T3 (es) * | 2014-03-31 | 2022-03-03 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Método para mejorar la solubilidad de proteína y péptido mediante el uso del enlace a un fragmento Fc de inmunoglobulina |
| AR100639A1 (es) * | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
| AR100695A1 (es) * | 2014-05-30 | 2016-10-26 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para el tratamiento de diabetes mellitus que comprende insulina y un agonista dual glp-1 / glucagón |
| JP2018508504A (ja) * | 2015-02-17 | 2018-03-29 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 持続型インスリンまたはインスリンアナログ結合体 |
| WO2016137569A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Dance Biopharm, Inc. | Liquid insulin formulations and methods relating thereto |
| AR105616A1 (es) | 2015-05-07 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Proteínas de fusión |
| UY36870A (es) | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
| KR102231217B1 (ko) * | 2015-09-24 | 2021-03-24 | 한미약품 주식회사 | 면역글로불린 단편의 특정 위치를 연결 부위로 이용한 단백질 결합체 |
| CN105597087B (zh) * | 2016-01-06 | 2019-04-26 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| BR112019005637A2 (pt) | 2016-09-23 | 2019-07-30 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | análogos da insulina com afinidade reduzida para o receptor de insulina e seu uso |
| CA3054899A1 (en) * | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analog complex with reduced affinity for insulin receptor and use thereof |
| KR20190038456A (ko) * | 2017-09-29 | 2019-04-08 | 한미약품 주식회사 | 효력이 향상된 지속성 단백질 결합체 |
| WO2019239386A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Ferring B.V. | Terlipressin compositions and uses thereof |
| TWI844709B (zh) * | 2019-07-31 | 2024-06-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 鬆弛素(relaxin)類似物及其使用方法 |
| UY39099A (es) * | 2020-02-27 | 2021-08-31 | Aic246 Gmbh & Co Kg | 2-[(4s)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4h-quinazolin-4-il] acetato de sodio y composiciones farmacéuticas del mismo |
| AR127619A1 (es) | 2021-11-15 | 2024-02-14 | Lilly Co Eli | FORMULACIONES CONSERVADAS DE FUSIONES DE INSULINA-Fc |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101730523A (zh) * | 2007-07-10 | 2010-06-09 | 伊莱利利公司 | GLP-1-Fc融合蛋白质制剂 |
| CN101878036A (zh) * | 2007-11-29 | 2010-11-03 | 韩美药品工业株式会社 | 包含促胰岛素释放肽缀合物的治疗肥胖相关疾病的药物组合物 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2650598B1 (fr) | 1989-08-03 | 1994-06-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'albumine a fonction therapeutique |
| FR2686901A1 (fr) | 1992-01-31 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides antithrombotiques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
| EP0904107B1 (en) | 1996-03-18 | 2004-10-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
| US5783556A (en) * | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
| US20020019352A1 (en) | 1997-04-17 | 2002-02-14 | David N. Brems | Stable, active, human ob protein compositions and methods |
| US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
| SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| US6756480B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| KR20080085082A (ko) * | 2000-12-07 | 2008-09-22 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | Ｇｌｐ-1 융합 단백질 |
| US20060183197A1 (en) | 2001-01-11 | 2006-08-17 | Andersen Kim V | Variant growth hormone molecules conjugated with macromolecules compounds |
| US6737401B2 (en) * | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
| SI2236154T1 (en) | 2003-02-10 | 2018-08-31 | Biogen Ma Inc. | THE FORM OF IMUNOGLOBULIN AND THE METHOD OF ITS PREPARATION |
| US20050176108A1 (en) | 2003-03-13 | 2005-08-11 | Young-Min Kim | Physiologically active polypeptide conjugate having prolonged in vivo half-life |
| DE10333317A1 (de) | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
| US8263084B2 (en) * | 2003-11-13 | 2012-09-11 | Hanmi Science Co., Ltd | Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate |
| WO2005047334A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-05-26 | Hanmi Pharmaceutical. Co., Ltd. | Igg fc fragment for a drug carrier and method for the preparation thereof |
| US20080207505A1 (en) | 2005-01-12 | 2008-08-28 | James Kenneth D | Bna Conjugates and Methods of Use |
| AU2008228823A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Imclone Llc | Stable antibody formulations |
| RU2531234C2 (ru) | 2009-06-22 | 2014-10-20 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | КОНЪЮГАТ ПОЛИСАХАРИД-БЕЛОК ДЛЯ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА И ЗАЩИТЫ ПРОТИВ ИНФЕКЦИИ Staphylococcus aureus, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОНЪЮГАТА (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОНЪЮГАТ И СПОСОБЫ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА И ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНФЕКЦИИ Staphylococcus aureus |
| US8829163B2 (en) * | 2010-01-19 | 2014-09-09 | Hanmi Science Co., Ltd | Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate |
| AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
| KR101324828B1 (ko) | 2010-06-08 | 2013-11-01 | 한미사이언스 주식회사 | 면역글로불린 단편을 이용한 단쇄 인슐린 아날로그 약물 결합체 |
| KR101330868B1 (ko) | 2010-06-08 | 2013-11-18 | 한미사이언스 주식회사 | 면역글로불린 단편을 이용한 인슐린 유도체 약물 결합체 |
| KR101337797B1 (ko) * | 2010-07-14 | 2013-12-06 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인간 성장 호르몬 결합체 액상 제제 |
| KR101303388B1 (ko) * | 2010-10-26 | 2013-09-03 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제 |
| AR091902A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-03-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de un conjugado de insulina de accion prolongada |
-
2013
- 2013-07-24 AR ARP130102651A patent/AR091902A1/es unknown
- 2013-07-25 ES ES13822348T patent/ES2715326T3/es active Active
- 2013-07-25 DK DK13822348.2T patent/DK2877157T3/en active
- 2013-07-25 TW TW102126620A patent/TWI605824B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-07-25 MX MX2015000988A patent/MX369201B/es active IP Right Grant
- 2013-07-25 TR TR2019/03661T patent/TR201903661T4/tr unknown
- 2013-07-25 KR KR1020130087909A patent/KR102088856B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-25 AU AU2013293718A patent/AU2013293718B2/en active Active
- 2013-07-25 CN CN201380039653.4A patent/CN104519871B/zh active Active
- 2013-07-25 CA CA2879976A patent/CA2879976C/en active Active
- 2013-07-25 PT PT13822348T patent/PT2877157T/pt unknown
- 2013-07-25 EP EP13822348.2A patent/EP2877157B1/en active Active
- 2013-07-25 RU RU2015104495A patent/RU2670270C2/ru active
- 2013-07-25 PL PL13822348T patent/PL2877157T3/pl unknown
- 2013-07-25 US US14/415,206 patent/US10987424B2/en active Active
- 2013-07-25 HU HUE13822348A patent/HUE042246T2/hu unknown
- 2013-07-25 BR BR112015001457-7A patent/BR112015001457B1/pt active IP Right Grant
- 2013-07-25 JP JP2015524184A patent/JP6385925B2/ja active Active
- 2013-07-25 WO PCT/KR2013/006673 patent/WO2014017847A1/en active Application Filing
- 2013-07-25 TW TW106135078A patent/TW201803587A/zh unknown
-
2015
- 2015-07-07 HK HK15106482.5A patent/HK1207816A1/zh unknown
-
2018
- 2018-04-18 JP JP2018079838A patent/JP6682570B2/ja active Active
-
2019
- 2019-03-12 CY CY20191100288T patent/CY1121356T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101730523A (zh) * | 2007-07-10 | 2010-06-09 | 伊莱利利公司 | GLP-1-Fc融合蛋白质制剂 |
| CN101878036A (zh) * | 2007-11-29 | 2010-11-03 | 韩美药品工业株式会社 | 包含促胰岛素释放肽缀合物的治疗肥胖相关疾病的药物组合物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104519871B (zh) | 长效胰岛素缀合物的液体制剂 | |
| TWI630214B (zh) | 長效胰島素及胰促泌素肽之液體製劑 | |
| US20190083579A1 (en) | Composition for treating diabetes comprising long-acting insulin conjugate and long-acting insulinotropic peptide conjugate | |
| US10188703B2 (en) | Method for treating diabetes mellitus by a composition comprising insulin and a GLP-1/glucagon dual agonist | |
| KR102161177B1 (ko) | 지속형 인슐린분비 펩타이드 결합체 액상 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1207816 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |