CN104507509B - 植入物 - Google Patents

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Abstract

自20世纪90年代早期起，医学的一个相对新领域是再生医学的领域。再生医学是创立活的功能组织以修复、替换或恢复由于年龄、疾病、损伤或先天性缺陷丧失的组织或器官结构和功能的过程。这种医学领域使用新方法，包括(干)细胞疗法、对医疗设备和组织工程学的开发。本发明涉及再生医学领域且涉及包含基质材料的植入物、用于制备包含基质材料的植入物的方法。本发明还涉及卷曲植入物。

Description

植入物
本发明涉及包含基质材料的植入物，以及用于制备包含基质材料的植入物的方法。本发明还涉及卷曲植入物。
自20世纪90年代早期起，医学的一个相对新领域是再生医学领域。再生医学是创立活的功能组织以修复、替换或恢复由于年龄、疾病、损伤或先天性缺陷丧失的组织或器官结构和功能的过程。这种医学领域使用新方法，包括(干)细胞疗法、对医疗设备和组织工程学的开发。
近年来，我们医疗保健的持续改进已导致急剧人口变化，例如群体的平均年龄的增加。这些人口变化正引起与老化相关的疾病如心血管疾病的流行率增加。很多这些疾病由人体中特定细胞类型的丧失或功能紊乱引起，导致永久损害组织和器官。
在全世界范围内，心血管疾病是死亡最大的病因之一。治疗至少一些这些疾病的一种方法是借助组织工程学。组织工程学可用于替换心血管组织，如动脉和心脏瓣膜。目前所用的心血管替代品由于凝聚、感染、降解和无生长可能性而遭遇风险。组织工程学使用患者的自身细胞和生物可降解的聚合物支架以使自体组织能够生长、适应和修复。为了确保适当的细胞和组织生长，支架必须为高孔隙度的并且匹配组织的机械性质。电纺(electrospinning)是使用高电压静电场生产聚合物纳米纤维的一项技术。其产生由与组织的胞外基质类似的纳米纤维组成的高孔隙度材料。组织工程学可例如用于冠状动脉旁路移植、心脏瓣膜置换术、针对透析患者的AV 分流术。
在手术领域，微创手术是优选的。然而，组织工程化构建体经常仅可经由普通外科手术而植入，因为构建体不能被压缩成足够小的尺寸以利于微创手术。目前可将一些人工心脏瓣膜卷曲至18French(6mm)的直径，从而允许经由小的外周切口(例如经股动脉或经颈静脉)植入。然而，需要置换瓣膜的很多年长患者还遭受狭窄且由此变窄的动脉，这目前将它们从非常优选的微创手术中排除。可卷曲的直径降低1或2French已经意味着可治疗患者数量的显著增加。
组织工程学的技术由构建用于疾病组织的替代品(例如生物替代品)组成。组织工程学使用天然或聚合支架，它们提供机械支撑且促进由于外伤或疾病丧失的细胞的再生长。支架是用于在其回收期间支撑材料(例如组织) 的临时结构。
聚合支架可由生物相容性、无毒聚合物构建。对用于制备支架的聚合物和技术的选择影响支架所展现出的机械性质。
在Bouten等人，Advanced Drug Delivery Reviews,2011，第63卷，第221-241页的出版物中，合成聚合物已表明是用于瓣膜和血管组织工程化的良好底物。对于心脏的组织工程学，最常用的生物可降解的合成支架材料为聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚羟基丁酸酯(PHB)、ε-聚已酸内酯(PCL)或其共聚物。还未公开使用所述合成支架材料的功能植入物。
在由Dankers等人Nature Materials,2005，第4卷，第568-574页的出版物中，显示包含2-脲基-4[1H]-嘧啶酮(Upy)聚合物的溶液浇铸聚合物膜当在体内研究时是无毒的。然而，未显示UPy聚合物作为心血管植入物支架的用途。
为了获得组织工程化构建体，支架可在植入之前用适当细胞体外预接种。在大部分情况下，随着新形成的组织的形成和重塑的进行，支架的降解应缓慢且稳定地发生，仅留下新的健康组织在后面。降解是指材料分解成较小部分，例如可例如借助尿液排泄而从体内消除的化学化合物和/或元素。
使组织构建体体外生长的缺点是必须无菌地进行包括生长和植入的整个操作，使其成为昂贵且费力的操作。而且，对活组织的监管准则很复杂，导致较长且昂贵的产品批准过程。
另一选择是在植入之前用细胞接种植入物。该方法需要从受试者收集细胞以接受植入物，任选地使细胞体外生长，且于构建体中接种细胞，然后植入。该方法具有与先前所述方法相同的负面影响。
本发明的目的是提供可经由微创手术植入的植入物。
本发明的目的是提供体内重生组织的植入物。
本发明的进一步目的是克服上文提及的与现有技术相关的缺点中的一种或多种。
通过本发明已达成一种或多种上述目的。令人惊讶地是，发明人已发现：上述目的用包含一种或多种超分子化合物的植入物达成，且其中基质材料包含纤维状网络且具有至少60％的孔隙率、优选70％-90％之间的孔隙率。
在下列描述中且参考附图，更详细地阐述本发明，在附图中：
图1示出心脏瓣膜小叶的天然纤维取向(Sauren(1981)。
图2示出血管中的螺旋纤维取向(Holzapfel,J.Bast.,2000)。
图3示出在系统性条件下对PCL-双脲(bisurea)瓣膜在120/80mmHg 进行瓣膜测试的结果，示出20小时的稳定性能。
图4示出在瓣膜试验20小时(R11020)中、在系统性条件开始时(两个上图)和20小时后(两个下图)PCL-双脲瓣膜的图片。
图5示出在系统性条件下对PCL瓣膜在50/25mmHg进行瓣膜试验的结果，显示性能在数小时内下降。
图6示出在瓣膜试验20小时(R11020)中、在50/25mmHg开始(两个上图)和20小时后(两个下图)PCL瓣膜的图片。
图7示出瓣膜测试设置的照片(a)和示意性概述(b)。
图8示出PCL和PCL双脲电纺支架沿着(第一图)和垂直于(第二图) 主要纤维方向的单轴拉伸试验结果。
图9A示出对PCL和PCL双脲的单轴疲劳试验(10％,2Hz)的结果。图9B示出使用PCL双脲和PCL UPy植入物进行的管道疲劳测试的比较结果。
图10示出对电纺心脏瓣膜植入物的卷曲试验的结果。
图11示出3D电纺心脏瓣膜的不同卷曲状态。
图12示出在3D电纺心脏瓣膜的卷曲的不同阶段后的支架体(stent)。
图13示出绵羊模型中PCL-双脲植入物的DAPI染色的两张图片。
图14示出PCL和PCL-双脲基质的两个SEM图像。
在本发明描述和所附权利要求中，使用下列术语，对它们解释如下。
除非另有说明，否则“聚合物”旨在还包括均聚物、共聚物或超分子聚合物。
“超分子聚合物”是通过可逆的且高度定向的次级相互作用聚集在一起，在稀释和浓缩溶液中以及在主体中产生聚合性质的单体单元的聚合阵列。超分子聚合物的单体单元自身不具有化学片段重复。超分子键合的定向性和强度是这些系统的重要特征，它们可被视为聚合物并且根据聚合物物理的既有理论而表现。
本申请中“超分子单体化合物”是由于可逆的且高度定向的次级相互作用(与其它超分子单体化合物)形成超分子聚合物的化合物。
超分子聚合物因此由单体组成，其单体的设计方式使得它们自主自组装成所需聚合结构。这与常规聚合反应形成对比，其中单体经由共价键连接。作为自组装的结果，获得较高(高得多)的实际分子质量(virtual molecular mass)的材料。超分子聚合物的实例已描述于例如Science,1997, 278,1601中。
“造影剂”是用于在医学成像中增强结构或流体在体内的对比度的物质。
“支架”是用于在形成和/或回收所述材料期间支撑材料(例如组织)的临时结构。
“结构组分”是支架中预期用于提供结构性质的部分。
“成像组分”是支架中预期用于提供成像性质的部分。
“生物活性组分”是支架中预期用于提供生物活性的部分。
“基质”是细胞在其上发生生长的材料。
植入物是可替换机能障碍的或损伤的生物结构、支撑损伤的生物结构、覆盖损伤的生物结构或增强现有生物结构的医疗设备。
聚合物的骨架是骨架链(也称为主链)，其是一起创建聚合物的连续链的一系列共价键合的原子。
“孔隙率”例如通过水银孔隙度测量法、流体入侵和重量分析法来测量。“孔径”是基质材料中开口(孔)的平均尺寸。说明书中提及的孔隙率如下测量：
支架重量使用天平进行测量。还测量尺寸(对于管而言为长度和厚度，对于片材而言为长度、宽度和厚度)。孔隙率使用下列公式计算：
孔隙率＝(1-支架密度/聚合物密度)x 100％
其中聚合物密度根据所用聚合物而变，且支架密度被计算为支架重量/支架体积。
所谓“孔”意指基质材料中纤维间的空间(即孔径)。孔径和孔隙率是影响细胞的连接、增殖、迁移和/或分化的支架的性质。
微创手术是侵入性低于开放手术的手术(外科手术或以其它方式)。
令人惊讶地，发明人已发现：用包含孔隙率为至少60％的基质材料的植入物达到上述目的。所述植入物可用微创手术植入于受试者(也称为植入物的受者)中。由于孔隙率为至少60％，则植入物可被压缩以使植入物的尺寸最小化(也被称为卷曲)。因为植入物的尺寸减小，所以需要较小开口用于植入，从而对植入物受者造成较低不适并使受者的恢复时间最小化。优选孔隙率为70％至90％。此外具有此类孔隙率的纤维结构能使营养物扩散至基质中以及能使细胞向内生长和/或浸润至基质中。
发明人已发现，他们可解决目前与例如人工心脏瓣膜的微创植入相关的主要限制之一，方式是使其卷曲至比现有经导管心脏瓣膜更小的尺寸。
在本发明的实施方案中，植入物为心血管植入物，且优选植入物选自 (血液)脉管、心脏瓣膜、心血管补丁或瓣膜导管。对于受者而言有利的是，根据本发明的植入物可通过微创手术植入。对于这些植入物，仅需制备微小切口以便有助于植入。优选经由小切口将植入物应用于对象(即患者)。由于植入物的高孔隙率，从完全展开的构型至完全卷曲的构型以及从完全卷曲的构型至完全展开的构型，植入物的直径尺寸可减小至少5倍。
在本发明的实施方案中，植入物被至少一种支撑结构强化，优选所述至少一种支撑结构选自强化环、缝合环或支架体结构，并且优选是生物可降解的，优选植入物由强化的基质材料组成。支撑结构的存在可例如旨在增强植入物，能使植入物在微创手术期间卷曲，能使植入物在准确的解剖位置固定或能使植入物用针重复刺穿。适合的支撑结构为本领域中众所周知的那些，并且例如用于人工心脏瓣膜或用作冠状动脉支架体或其它类型动脉的支架体。强化例如记载于US 4,626,255、US 6,338,740、 US2004/0148018、US 3,570,014和US 4,084,268中。
在本发明的实施方案中，植入物具有由纤维状网络组成的基质材料。所述纤维状网络由纤维制得。纤维能使植入物具有良好的结构完整性，而保持其孔隙率和孔。优选纤维状网络为电纺纤维。电纺为使用金属靶或模具的技术，具有扁平、板样形式或复杂三维形式，取决于所需的预成型。借助于电磁场使聚合物纤维沉积于该模具上。聚合物纤维由一种或多种聚合物于一种或多种溶剂中的溶液产生。该电纺技术在本领域中是已知的并且将不在本说明书中进一步详细说明。在荷兰专利NL 1026076(对应于US 2008/0131965)中，公开了借助于聚合物微纤维的电纺进行制品的制备。在开发此类产品中使用的电纺设置是气候控制的并且还允许控制旋转区域、喷嘴速度、收集器旋转和应用较小负电压(至多-4kV)的可能性。湿度、温度和其它上文提及的因素可单独或组合使用以改变电纺纤维的各种特征。这些包括但可不限于纤维形态学、纤维直径、纤维和孔径分布、孔隙率和支架厚度。
在本发明的实施方案中，基质材料的纤维由一种或多种超分子聚合物组成。通过使用这些类型的聚合物，发明人已发现，植入物可植入于受试者中而不需在植入之前用细胞接种植入物。通过使用超分子化合物，发明人观察到细胞在植入物上和植入物中连接、浸润并体内生长，同时植入物实现要替换或修复的组织的功能。因此，可将植入物直接植入于患者中。直接植入支架的优势是减少生成时间和成本，支架可被储存延长的时段并且其作为医疗设备是合格的，意味着可以更快速获得监管机构的批准。因此，体外使组织构建体生长或接种细胞的一种或多种重要缺点被克服，同时保持再生的优势和希望，仅留下新的健康组织。
在本发明的实施方案中，植入物是生物可降解的。这能使植入物在植入体内后降解。因此，植入物随着时间推移被组织替换。优势是植入物无需通过外科手术去除，以防止接受植入物的患者进一步不适。
发明人发现，如果一种或多种超分子化合物具有包含以下或由以下组成的骨架：聚已酸内酯(PCL)或者PCL、己内酯、聚乳酸和/或乳酸的组合，则获得非常好的关于植入物的结构特征和关于生物降解性结果。
在本发明的实施方案中，植入物具有包含一种或多种超分子化合物的基质材料，其中一种或多种超分子化合物还包含一种或多种选自Upy(脲基 -嘧啶酮)和/或双脲的基团。含有UPy基团的聚已酸内酯聚合物例如公开于专利申请EP 1687378中。优选超分子化合物为PCL-双脲(也被称为PCLbu)。本发明人已发现，利用这些化合物，可获得关于植入物中组织的体内生长以及对于植入物的结构特征的良好结果。用PCL-双脲获得良好结果。
在实施方案中，一种或多种超分子化合物包含至少PCL UPy，优选基质材料由PCLUPy组成。用PCL-UPy获得尤其良好的结果。
用于制备PCL双脲的方法可记载于例如由E.Wisse的“Biomaterials by thesupermolecular control of namofibers”，ISBN:978-90-386-1094-8 第2章。具有丁基间隔子的PCL-双脲的化学式示于下式I中。可选地，还可以不使用间隔子或使用另一烷基间隔子例如己基间隔子。PCL用作软嵌段，而脲基团构成硬嵌段。硬嵌段之间的氢键导致可逆的物理连接。
其中p和n为整数，且p和n>1。可改变p和n值以获得不同的PCL双脲制剂，其可能导致不同性质。P值取决于聚己内酯二醇的起始分子量，而n值涉及PCL双脲的链延伸数量。优选n值可为4–40的范围。
用于制备PCL Upy的方法可记载于例如由E.Wisse的“Biomaterials by thesupramolecular control of nanofibers”，ISBN:978-90-386-1094-8 第6章。PCL-UPy聚合物可被制备成例如包含脲氢键合基团(Upy-U 1)或尿烷氢键合基团(Upy-U 2)。
在本发明的实施方案中，纤维状网络包含纳米纤维和/或微纤维，优选微纤维的直径为3至20微米、优选为5至10微米的范围。该直径的优势为植入物优异的机械和结构稳定性，同时提供足够多孔以使细胞向内生长的显微结构(Balguid,Strategies to optimizeengineered tissue towards native human aortic valves,PhD thesis EindhovenUniversity of Technology,2008,ISBN 978-90-386-1185-3)。
纳米纤维为直径低于1微米的纤维。微纤维和纳米纤维的直径可以通过在显微镜下测量直径而获得。
在本发明的实施方案中，基质材料包含具有直径为1-300微米范围内且优选为5-100微米范围内的孔。这些孔径的优势在于其允许要培养的细胞通过，因此允许细胞良好地浸润至预成型的完整厚度，而这是确保在完整预成型中形成组织所需要的。对孔径的要求取决于要培养的细胞的尺寸并且可根据该尺寸进行选择。人细胞的尺寸一般大于动物细胞的尺寸，因此当使用动物或人细胞时最优选孔径之间存在差异。
在本发明的一个优选实施方案中，基质材料形成的层具有至少100μm、最大3000μm的厚度，优选厚度为200至1000μm。在植入物由基质材料组成的情况下，植入物具有至少100μm、最大3000μm的厚度，优选厚度为200至1000μm。发明人已发现，以所定义的厚度下，获得具有良好结构性质的植入物，从而这些植入物当植入于受试者中时可实现所需功能，同时导致组织生长以及获得良好质量的组织。
在本发明的实施方案中，植入物具有在0.1-50MPa、优选0.1-10MPa 范围内的线性弹性刚度。发明人已发现，这些范围提供强度和柔性的组合，这是承受人心血管系统的血液动力学所必须的。先前公布的对于天然和组织工程化材料的结果也报道了该范围内的刚度值(Non-invasive assessment of leaflet deformation and mechanical propertiesin heart valve tissue engineering，Kortsmit,ISBN:978-90-386-2002-2(2009),Stradins等人 (2004),Clark,(1973))。
在本发明的实施方案中，植入物具有至少30％、优选至少45％、最优选至少60％的(线性)弹性阶段(elastic regime)(线性弹性刚度已使用标准单轴拉伸试验进行测量(对于描述，参见ISO 13934-1:1999Textiles-纤维织物的拉伸性质–部分1：使用带状法测定最大力和在最大力时的延伸率))。这确保根据本发明的植入物在生理应变(strain)区内不显示塑性变形或破损 (在体内施加于植入物上的应变)。例如，对于天然心脏瓣膜，已报道生理应变为～60％(Billiar&Sacks,(2000),Driessen等人，2005))。现有人造生物瓣膜未能符合这些值，显示在经戊二醛处理的猪瓣膜的舒张压增压期间最大应变在周向和径向方向分别为2-4％和3-10％(Adamczyk&Vesely， 2002)，以及心脏瓣膜小叶中的平均应变值为4-10％(Sun等人，2005)。此外，由于化学交联，化学固定的各向异性组织被描述为变得比新鲜组织更各向同性(Zioupos等人，1994)以及具有较低顺应性(Broom等人，1982； Schoen等人,1997；Billiar&Sacks,2000)。显示在单轴拉伸试验中具有较短弹性阶段的商购可得聚合物还显示在体外瓣膜试验设置中性能不足。因此，对于在体内使用的植入物以及实现要替换或修复组织的功能而言，扩展的弹性阶段是重要的。
在本发明的植入物实施方案中，(基质材料的)纤维具有优选的取向方向。优选地，植入物中的纤维以如下方式排列：当植入植入物时纤维以大致上与血流垂直的方向排列。
优选地，优选的纤维排列沿植入物虚轴的圆周方向，其中在管状植入物的情况下轴指向血流的方向。在心脏瓣膜小叶的情况下，纤维优选以与如图1中描述的方式相同的方式排列。
此类取向可在制备植入物(即用电纺)期间被引入。此类纤维结构模拟天然组织中的天然纤维排列，例如天然心脏瓣膜中的吊床样胶原架构(如在图1中所述，Sauren等人1981)和天然动脉中的螺旋胶原纤维取向(如在图 2中所述，由Holzapfel(2000))。
通过模拟天然环境的胞外基质，可使组织生长成具有良好的结构性质，最终朝天然样架构发展。
在本发明的实施方案中，在优选纤维方向上的刚度和垂直于优选纤维方向的刚度之间的线性弹性刚度比率为至少2:1，优选为至少4:1，更优选为至少10:1，甚至更优选为至少50:1。具有此类比率的植入物具有良好的结构性质，同时仍提供供细胞在模拟天然环境上生长的基质。
在本发明的实施方案中，植入物还包含生物活性化合物和/或造影剂。为了监测植入物体内降解如何快速地进行以及为了判断组织工程学手术的最终成功，可使造影剂存在于植入物中。例如，所述造影剂可在相关临床成像技术中可见，所述临床成像技术如计算机断层摄影术(CT)、磁共振成像(MRI)和/或使用超声用于成像目的的超声诊断学(或超声检查法)。优选的造影剂描述于申请号为10193654的欧洲专利申请中，具有低于40℃、优选低于20℃、更优选低于0℃的玻璃化转变温度(Tg)的氟化聚合物在19F 磁共振成像(MRI)中作为成像标记物或造影剂。基于聚合物的总质量，氟 (19F)在氟化聚合物中的量优选为至少5wt％。所述氟化聚合物包含至少一种选自下组的聚合物：(全)氟化聚醚、(全)氟化聚酯、(全)氟化聚(甲基)丙烯酸酯和(全)氟化多晶硅(polysilicone)，优选(全)氟醚。所述聚合物可掺入构成纤维状网络的聚合物中。可选地，聚合物单独地存在于纤维状网络中。
可加入生物活性化合物以例如促进细胞浸润、保留、分化和增殖，以及组织形成和重塑。
本发明还涉及用于制备具有包含一种或多种超分子化合物的基质材料的植入物，优选如上所述的植入物的方法，其中基质材料具有60％孔隙率，优选70至90％孔隙率之间，所述方法包括以下步骤：
-提供模具；
-借助于一种或多种超分子化合物的电纺将基质材料应用于模具；和
-从所述模具分离基质材料。
所获得的植入物具有如上所述的相同优势。在本发明的实施方案中，该方法还包括向植入物或基质材料提供至少一种支撑结构的步骤。
本发明还涉及卷曲的植入物，优选如先前所述的根据本发明的植入物，其可被卷曲成相较于植入物在卷曲前(未卷曲)的直径为至多20％的直径尺寸。这能使植入物通过微创手术容易提供。进一步的优势为：由于植入物可被卷曲成其起始直径尺寸的20％，所以可将其提供至目前排除经由微创手术接受植入物的受试者，因为例如他们的动脉太狭窄以使根据现有技术的卷曲植入物不能通过。优选所述卷曲植入物为心脏瓣膜植入物。对根据本发明的植入物的卷曲通过本领域已知方法实现。在实施例中给出卷曲的实例。
本发明还涉及用于使瓣膜生长的方法，包括向受试者(患者)提供植入物、优选根据本发明的植入物的步骤。所述植入物优选为根据本发明的植入物。该步骤的前面可以为在受试者皮肤中制作切口的步骤。
在将所述植入物植入于患者(人或动物)中后，所述植入物能够在植入后和在细胞向内生长发生之前发挥作用(作为要生长的组织)，并且其中细胞向内生长在植入后发生且所述基质材料随着时间而降解。
将通过下列非限制性实例进一步阐述本发明。所附权利要求还形成本申请描述的一部分。
实施例
实施例1
植入物根据下列方法制备。将所需量的PCL、PCL双脲或PCL UPy溶解于适当的溶剂/溶剂混合物中，搅拌直至溶解。将所得溶液以恒定流速 (随着时间而变的流动也是可能的，并将产生具有不同性质的支架)递送至可带电的喷嘴，通常，这使用注射泵进行。将高电压施加于喷嘴。使用的电压差(正电压和负电压的组合)为10-20kV，尽管以其它电压生成纤维是可能的。放置通常呈圆筒形式的旋转收集器。将收集器连接于地面或负端子。旋转速度通常为100rpm。将纤维沉积于收集器上。所生成的植入物的长度和厚度受流动、电压、收集器旋转速度、扫描和喷嘴速度影响。在达到所需厚度后，停止旋转且移除收集器。将收集器中的植入物真空干燥，退火 (-37℃)过夜。经由收集器、通过将植入物浸泡于温水(-37℃)中来去除植入物，尽管其它去除方法也可以。电纺纤维网格的SEM图像示于图14中。
实施例2
根据ISO5840:2005测试根据实施例1方法获得的植入物。借助模拟循环系统、通过荷载生理上相关流动和压力来评估瓣膜植入物的血液动力学性能。图7示出使用的模拟循环的图像。安装于该模拟循环中的瓣膜或者经受肺动脉压力和流动或者经受主动脉压力和流动。实验中使用的流体为生理盐水溶液。在上文所示的模拟循环系统中，循环流体被计算机(PC)控制活塞泵(P)替换。将活塞连接于伺服电机(SM)系统，其受运动控制板控制。活塞通过模型二尖瓣(MV)从储库填充左室腔(LV；VLV＝1L)，随后将流体通过动脉阀(AV)喷射到WindKessel(WK)模型中，该WK模型由两个电阻 (R1和R2)和合规箱(compliance tank)(C；VC＝2L)组成。流体从Windkessel模型通过硅胶管的一部分流回到储库。通过动脉阀的脉动流通过流量计 (Flow Meter)(FM1)来测量。此外，借助于WindKessel的硅胶管出口上的钳式(Clamp-On)流量传感器(FM2)记录平均心输出量(Cardiac Output)。使用压力传感器记录心室压和动脉压(Pv和Pa)，将压力传感器连接于桥式放大器(Picas,PeekelInstruments)。通过数据-采集板记录信号并将信号储存于PC的硬盘上。将内窥镜引入体动脉，高速彩色摄像机连接于内窥镜(M5) 以在整个心搏周期以200Hz的帧速捕获瓣膜动力学。随时间监测瓣膜压力和流动以评估瓣膜官能度。
由PCLbu和PCL制备的瓣膜以120/80mmHg经受系统性条件20小时。所获得的结果清楚显示：PCLbu(图3和4)植入物具有比PCL植入物 (图5和6)更好的结果。
图4和6的图片显示在试验开始时开放(左上图片)和闭合(右上图片) 构型的瓣膜以及20小时后开放(左下图片)和闭合(右下图片)的瓣膜。所测试的瓣膜的图片清楚地显示：PCL瓣膜受到损伤，而PCLbu瓣膜在很大程度上保持未损伤。
实施例3单轴拉伸试验
将Zwick拉伸阶段连接于测量模块，所述测量模块连接于PC。必要准备后，该系统可用来检索例如生物组织条带的应力-应变特征。首先，在拉伸阶段中利用两个夹钳固定样品的两侧。PC中的软件触发拉伸阶段，从而拉伸样品。在此拉伸期间，记录位移和力，随后储存于TRA文件中。根据补充有样本尺寸的该文件，可使用Matlab.RT(干)、grip-to-grip分离＝9mm，延伸率＝9mm/min，20N称重传感器来确定机械参数(杨氏模量，极限拉伸强度/应变)。
使用宽度和厚度计算杨氏模量[Pa]，其是条带刚度的量度。
(方程1)
F[N]表示“力”且l[m]表示样品的长度(长度[mm]*10-3)。
AO[m2]指示样品在测试之前的横截面积(宽度[mm]*厚度[mm]*10-6)。
图8示出PCL和PCL-双脲电纺支架沿着(左侧)和垂直于(右侧)主要纤维方向的单轴拉伸试验结果，显示弹性阶段(直线)在2种材料之间的明显差异。对于PCL，观察到约10％应变的塑性变形和破损低于15％应变(垂直)。对于PCL-双脲，在相同条件下观察到在生理应变区(<60％)内无塑性变形或破损。
实施例4疲劳试验
A)单轴疲劳试验
使用与单轴拉伸试验类似的设置，对PCL和PCL双脲执行循环荷载以在单轴疲劳试验(10％应变，2Hz)中评估疲劳行为。结果确认了在瓣膜试验(实施例2)中观察到的时间线和失效模式，显示对于由PCL制得的瓣膜，在1000个循环内(体内<1/2小时)存在疲劳，而对于由PCL-双脲制得的瓣膜，则无疲劳。即使在1百万个循环(体内>11天)，对于PCL双脲瓣膜观察到无疲劳损伤(图9A)。
B)导管疲劳试验
通过施加循环压力荷载至管状支架来测试根据实施例1方法获得的植入物的疲劳抗性。使用这种台式试验确定血管装置的耐久性，方法是使其经受具有相关压差的流体动力脉动荷载。将装置样本浸没于环境室中，使其疲劳3百万个循环。设计试验条件以满足于ASTM F 2477-07“血管装置的体外脉动耐久性测试的标准试验方法(Standard TestMethods for in vitro Pulsatile Durability Testing of Vascular Devices)”和FDA指南1545 (2010)“Non-Clinical Engineering Tests and Recommended Labeling forIntravascular Devices and Associated Delivery Systems”中所述的体外机械疲劳测试的要求。经由压力控制方法控制并监测试验，其规定试验将控制循环压力范围在所需范围内。将频率设定为5Hz，温度设定为37℃，而压力范围设定为35/15mmHg。作为输出，将所测试支架的外径测量为循环数量的函数。
图9B清楚地示出，当与UPy材料比较时，基于PCLbu的材料的外径作为循环数量的函数增加得更高，指示UPy材料对疲劳失效具有更高的抗性。与图9A中所示的结果比较，在图9B下清楚可见，PCL-双脲承受疲劳好于PCL植入物，此外PCL-UPy植入物承受疲劳甚至更好于PCL- 双脲植入物。
图9B 还示出2种不同PCLbu构型和2种不同UPy构型的结果，这表明通过调试支架材料，基于PCLbu的支架和基于UPy的支架的疲劳性质可得以改善。
实施例5
获得各向同性和各向异性电纺PCLbu条带的杨氏模量，从其计算刚度比率。结果列出表1中。
表1
表1清楚地示出，各向异性旋转的PCLbu条带显示具有高杨氏模量(当平行于纤维的优选取向进行测量时)和低杨氏模量(当垂直于优选纤维取向进行测量时)。表1示出对于各向同性旋转的PCLbu条带，以平行方向测量的杨氏模量与以垂直方向测量的杨氏模量相当。
实施例6卷曲试验
使有28mm直径的根据本发明的植入物进行卷曲试验。使用商购可得的用于卷曲经导管心脏瓣膜的装置使植入物收缩至某一直径。卷曲方法的不同阶段描述于图11中。之后使它们回到它们正常尺寸。在解折叠后再次测量直径。结果示于图10中，其中条纹柱表示植入物被卷曲成的直径，白色柱表示植入物在已使其回到其未卷曲尺寸后的直径，而黑色柱表示与白色柱相同但在37℃使植入物浸泡于PBS中1小时后的直径。
从结果清楚可知，即使在已使植入物卷曲至6mm直径后，在37℃浸泡于PBS中1小时后仍观察到回到其初始尺寸(29mm的直径)。图12示出在回到它们未卷曲尺寸后瓣膜的图片。在该图片旁边的数字对应于图10 的数字。
实施例7体内测试
使用开心手术将根据本发明的植入物植入在成年羊的肺动脉瓣位置。用DAPI染色使细胞可视化，在显微镜下评估细胞浸润。在植入后1天、7 天和8周评估细胞浸润。结果描述于图13中。左上图片示出PCL双脲植入物在1天后、右上图片则为7天后的细胞浸润，而下图示出8周后 PCL-Upy植入物中的细胞浸润。该图片清楚地显示细胞体内浸润PCL双脲植入物和PCL-UPy植入物。

Claims (40)

1.用于使患者的心血管组织生长的生物可降解的心血管植入物，其包含由一种或多种超分子化合物组成的电纺纤维状网络，其中所述纤维状网络具有至少60％孔隙率，并且包含直径在1-300微米范围的孔，并且所述纤维状网络具有0.1-50MPa范围的线性弹性刚度，且其中所述植入物在植入之前不含细胞。
2.根据权利要求1的植入物，其中所述纤维状网络具有0.1-10.0MPa范围的线性弹性刚度。
3.根据权利要求1的植入物，其中所述纤维状网络具有70％至90％的孔隙率。
4.根据权利要求2的植入物，其中所述纤维状网络具有70％至90％的孔隙率。
5.根据权利要求1的植入物，其中所述植入物选自血液脉管、心脏瓣膜、心血管补丁或瓣膜导管。
6.根据权利要求2的植入物，其中所述植入物选自血液脉管、心脏瓣膜、心血管补丁或瓣膜导管。
7.根据权利要求3的植入物，其中所述植入物选自血液脉管、心脏瓣膜、心血管补丁或瓣膜导管。
8.根据权利要求4的植入物，其中所述植入物选自血液脉管、心脏瓣膜、心血管补丁或瓣膜导管。
9.根据权利要求1-8中任意一项的植入物，其中所述植入物通过至少一种支撑结构强化。
10.根据权利要求9的植入物，其中所述至少一种支撑结构选自强化环、缝合环或支架体结构。
11.根据权利要求9的植入物，其中所述至少一种支撑结构是生物可降解的。
12.根据权利要求9的植入物，其中所述植入物由强化基质材料组成。
13.根据权利要求12的植入物，其中所述基质材料由纤维状网络组成。
14.根据权利要求13的植入物，其中所述纤维状网络由电纺纤维组成。
15.根据权利要求1-8中任意一项的植入物，其中所述一种或多种超分子化合物具有包含以下或由以下组成的骨架：聚己酸内酯或聚己酸内酯、己内酯、聚乳酸和/或乳酸的组合。
16.根据权利要求15的植入物，其中所述一种或多种超分子化合物还包含一个或多个选自UPy(脲基-嘧啶酮)和/或双脲的基团。
17.根据权利要求16的植入物，其中所述一种或多种超分子化合物至少包含PCL UPy。
18.根据权利要求17的植入物，其中所述一种或多种超分子化合物是PCL UPy。
19.根据权利要求13的植入物，其中所述纤维状网络包含纳米纤维和/或微纤维。
20.根据权利要求14的植入物，其中所述纤维状网络包含纳米纤维和/或微纤维。
21.根据权利要求19的植入物，其中所述纤维的直径为3至20微米。
22.根据权利要求19的植入物，其中所述纤维的直径为5至10微米。
23.根据权利要求1-8中任意一项的植入物，其中所述纤维状网络包含直径在5-100微米范围的孔。
24.根据权利要求1-8中任意一项的植入物，具有至少30％的线性弹性阶段。
25.根据权利要求1-8中任意一项的植入物，具有至少45％的线性弹性阶段。
26.根据权利要求1-8中任意一项的植入物，具有至少60％的线性弹性阶段。
27.根据权利要求14的植入物，其中所述纤维具有取向方向。
28.根据权利要求27的植入物，其中所述纤维排列是沿圆周方向的。
29.根据权利要求27的植入物，其中纤维方向和垂直于纤维方向之间的线性弹性刚度比率为至少2:1。
30.根据权利要求27的植入物，其中纤维方向和垂直于纤维方向之间的线性弹性刚度比率为至少4:1。
31.根据权利要求27的植入物，其中纤维方向和垂直于纤维方向之间的线性弹性刚度比率为至少10:1。
32.根据权利要求27的植入物，其中纤维方向和垂直于纤维方向之间的线性弹性刚度比率为至少50:1。
33.根据权利要求1-8中任意一项的植入物，其中所述植入物还包含生物活性化合物和/或造影剂。
34.用于制备具有包含一种或多种超分子化合物的基质材料的植入物的方法，其中所述基质材料具有至少60％孔隙率，并且其中所述基质材料包含直径在1-300微米范围的孔，所述方法包括以下步骤：
-提供模具：
-借助于一种或多种超分子化合物的电纺将所述基质材料应用至模具，从而获得植入物；和
-分离所述植入物和模具。
35.根据权利要求34的方法，其中所述基质材料具有70％至90％孔隙率。
36.根据权利要求34或35的方法，还包括向所述植入物提供至少一种支撑结构的步骤。
37.卷曲植入物，其是通过将根据权利要求1-33中任意一项的植入物卷曲而获得的。
38.根据权利要求37的卷曲植入物，其中所述卷曲植入物的直径尺寸相较于未卷曲植入物的直径为20％或更小。
39.根据权利要求1-33中任意一项的植入物在制备用于使患者的组织生长的药物中的用途。
40.根据权利要求37的卷曲植入物在制备用于使患者的组织生长的药物中的用途。
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