CN104507463A - 含有烘烤的提取物和黄腐酚的组合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明主要涉及含有烘烤的提取物和黄腐酚的组合物用于促进健康目的具体用途。具体而言，本发明涉及组合物，优选药物组合物，其包含黄腐酚(XN)，优选为治疗有效量，其(i)用于治疗和/或预防癌症，和/或(ii)用于治疗和/或预防骨质疏松症，和/或(iii)用于治疗和/或预防代谢综合征，和/或(iv)用于治疗和/或预防糖尿病，和/或(v)用于治疗和/或预防心血管疾病，和/或(vi)用作抗氧化剂，和/或(vii)用作解毒剂,和/或(viii)抑制前致癌物的代谢活化，和/或(ix)用作抗诱变剂和/或抗基因毒性剂，和/或(x)用作抗雌激素剂和/或雌激素剂，和/或(xi)诱导细胞凋亡，和/或(xii)用作抗血管生成剂，和/或(xiii)用作抗炎剂，和/或(xiv)抑制NF-κB，和/或(xv)用于治疗和/或预防感染，具体而言，用作抗微生物剂，其中所述组合物包含以下成分或由以下成分组成：(a)烘烤的提取物和(b)XN，优选包含XN的蛇麻草提取物，和/或其中所述组合物可通过混合以下成分获得或通过混合以下成分获得：(a)烘烤的提取物和(b)XN，或优选地包含XN的蛇麻草提取物。

Description

含有烘烤的提取物和黄腐酚的组合物的用途
技术领域
本发明主要涉及含有烘烤的提取物和黄腐酚(xanthohumol)的组合物用于促进健康目的具体用途。
背景技术
熟知的是，黄腐酚对人类和动物健康具有非常多样化的正性效应。例如，除了抗微生物效应之外，还观察到对各种机制导致的宽泛的疾病的预防活性。
例如，已经报道了癌症预防活性、对骨质疏松症、代谢综合征、糖尿病和心血管疾病的防护作用。
应当提及的是，这些细分类(sub-divisions)不能是严格的。例如，抗氧化效应在肿瘤的预防中正如在例如代谢综合征或其他疾病中那样是正性的，迄今为止尚未进行与黄腐酚有关的研究。
大量研究描述了癌症预防机制，并且在体外、主要是在细胞培养物中进行研究。单独参考了体内试验。肿瘤的发生是多因素现象；多种机制相互作用，许多是已知的，许多是未知的。频繁应用的分类将早期分子事件概括为“肿瘤启动(tumor initiation)”，肿瘤的发展和确立的机理概括为“肿瘤促生(tumor promotion)”以及肿瘤的生长概括为“肿瘤进展”。依照多种机制在宽泛的系统多样性中检查了黄腐酚的效应；这些概括和描述如下。
第一阶段的酶(Phase I enzyme)表示负责将前致癌物质代谢转化为反应性致癌代谢物的酶，即毒化作用。在培养的肿瘤细胞中、在大鼠肝中和在重组人酶中黄腐酚对所述酶的抑制作用由Henderson等人(2000),Xenobiotica,30,235-251；Miranda等人(2000),Cancer Lett.,149,21-29；Miranda等人(2000),Drug Metab Dispos.,28,1297-1302和Gerhauser等人(2002),Mol.Cancer Ther.,1,959-969描述。
第二阶段的酶是那些在有机体中负责反应性的、致癌的代谢物的缀合，从这些细胞中分泌它们从而去毒的酶。对这类酶的刺激因而是保护性的。在人类肝肿瘤培养细胞中通过黄腐酚的方式进行刺激也由Henderson等人(2000),Xenobiotica,30,235-251；Miranda等人(2000),Cancer Lett.,149,21-29；Miranda等人(2000),Drug Metab Dispos.,28,1297-1302和Gerhauser等人(2002),Mol.Cancer Ther.,1,959-969描述。
细胞氧化是有机体体维持生命(能量的确保，呼吸，细菌的防御)所必需的过程。在其过程中，引起的氧化损伤是健康有机体将利用其自身的修复系统消除的。若这些系统不充分，无论是因为缺陷、因为氧化损伤的过度(例如在慢性炎症中)，反应性、氧化性分子可与身体自身的大分子反应并导致可能是肿瘤以及其他疾病起因的缺陷和诱变。出于这种原因，抗氧化特性对于肿瘤和其他细胞损伤的的预防是高度重要的。黄腐酚在细胞培养物中、大鼠肝碎片中和酶模型系统中抑制活性氧和活性氢分子的形成和作用，如Miranda等人(2000),J.Agric.Food Chern.,48,3876-3884；Rodriguez等人(2001),Food Chem.Toxicol.,39,437-445；Gerhauser等人(2002),Mol.CancerTher.,1,959-969,Stevens等人(2003)Chem.Res.Toxicol.,16,1277-1286和Vogel等人(2008),Natural and non-natural prenylated chalcones:Synthesis,cytotoxicity and anti-oxidative activity.Bioorg.Med.Chem,.e-pub中所述。应该说明的是，在直接的化学相互作用中黄腐酚不能够阻断稳定的二苯基苦基肼基(DPPH)自由基(Gerhauser等人(2002),Mol.Cancer Ther.,1,959-969；Dietz等人(2005),ChemRes.Taxieal.,18,1296-1305；Gerhauser and Frank(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,821823；Jung等人(2005),Arch.PharmRes.,28,534-540)。黄腐酚的抗氧化效应似乎源于间接的细胞机制。
如已经描述的那样，炎症性过程通常是形成氧化性有毒物质(其可能与多种疾病有关)的起因。不仅如此，在许多人类肿瘤中检测的物质表明牵涉到炎症性过程。出于这种原因，抗炎剂针对肿瘤发挥预防性作用。在Gerhauser等人(2002),Mol.Cancer Ther.,1,959-969；Zhao等人(2003),BioIPharm.Bull.,26,61-65和Cho等人(2008),Int.lmmunopharmacol.,8,567-573中，描述了黄腐酚在细胞培养物中是抗炎的；在Monteiro等人(2008)Xanthohumol inhibits inflammatory factor production and angiogenesis in breastcancer xenografts,J.Cell Biochem,e-pub中，在小鼠中在口服给药(剂量为4–6mg/kg每天，持续60天，于饮用水中)后在体内也确立了对炎症的抑制作用。
雌激素是一种生长因子并在生长的边缘(edge on growth)提供了退化的细胞。出于这种原因，抗雌激素被认为对依赖于激素的肿瘤具有癌症预防作用。在Gerhauser等人(2002),Mol.Cancer Ther.,1,959-969；Effenberger等人(2005),J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,96,387-399；Monteiro等人(2006),J.Agric.Food Chern.,54,2938-2943和Monteiro等人(2007)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,105,124130中，也描述了黄腐酚的体外抗雌激素效应；在小鼠乳腺的器官培养模型中这也描述于Gerhauser等人(2002),Mol.Cancer Ther.,1,959-969中。在关于大鼠的体内试验中，也可能在历时3天的时间口服应用3x 100mg/kg黄腐酚后检测到抗雌激素作用(Gerhauser and Frank(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,821823)。
在肿瘤的发生和生长中的显著的特点是肿瘤细胞的显著生长。对增殖的抑制用于预防癌症，并提供肿瘤治疗。出于这个原因，寻求这样的抗增殖物质，其抑制肿瘤细胞的生长，但同时不破坏健康的细胞。当然，在许多情况下，这是剂量与活性物质作用的起效时间的问题。黄腐酚已经被描述为在24种不同的肿瘤细胞系中抑制生长(Miranda等人(1999),Food Chern.Toxicol.,37,271-285；Gerhauser等人(2002),Mol.Cancer Ther.,1,959-969；Herath等人(2003),ChemPharm.Bull.(Tokyo),51,1237-1240；Dietz等人(2005),ChemRes.Taxieal.,18,1296-1305；Goto等人(2005),Cancer Lett.,219,215-222；Lust等人(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,844850；Pan等人(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,837-843；Albini等人(2006),FASEB J.,20,527-529；Oelmulle等人(2006),Phytomedicine.,13,732-734；Colgate等人(2007),Cancer Lett.,246,201-209；Dell'Eva等人(2007),Cancer,110,2007-2011；Lee等人(2007),ArchPharrn.Res.,30,14351439；Monteiro等人(2007),J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,105,124130；Delmulle等人(2008),PhytotherRes.,22,197-203；Monteiro等人(2008),Xanthohumol inhibits inflammatory factor production andangiogenesis in breast cancer xenografts,J.Cell Biochem,e-pub以及Vogel等人(2008)Natural and non-natural prenylated chalcones:Synthesis,cytotoxicity andanti-oxidative activity,Bioorg.Med.Chem,e-pub)。
细胞凋亡是一种矛盾的现象，在健康组织被认为是有害的。但是，除去受损细胞和癌细胞是期望的。因此细胞凋亡诱导物质既可以是癌症预防性的也可以是治疗性的。可在细胞培养物中检测到黄腐酚诱导的细胞凋亡(Gerhauser and Frank(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,821823；Lust等人(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,844850；Pan等人(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,837-843；Vanhoecke(2005),Int.J Cancer,117,889-895；Colgate等人(2007),Cancer Lett.,246,201-209；Dell'Eva等人(2007),Cancer,110,2007-2011；Yang等人(2007),Apoptosis.,12,1953-1963)，以及在小鼠中在给药(4–6mg/kg每天，持续60天，于饮用水中)后在体内检测到黄腐酚诱导的细胞凋亡(Monteiro等人(2008)Xanthohumol inhibits inflammatory factor production andangiogenesis in breast cancer xenografts,J.Cell Biochem.,e-pub)。
为了生长，肿瘤需要用营养素供给。一旦达到了一定大小，出于这种目的形成了新血管，如果没有新血管的形成肿瘤的增长将陷入停滞。因此，血管生成抑制剂用于预防癌症并在癌症治疗中是有效的。黄腐酚的抗血管生成作用描述于细胞培养物中(Gerhauser and Frank(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,821823；Albini等人(2006),FASEB J.,20,527-529；Dell'Eva等人,Cancer,110,2007-2011)，且描述于小鼠体内(Gerhauser and Frank(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,821823；Albini等人(2006),FASEB J.,20,527-529；Monteiro等人(2008),Xanthohumol inhibits inflammatory factor production andangiogenesis in breast cancer xenografts,J.Cell Biochem.,e-pub)，这是在每天口服给药约1mg/kg的剂量(Albini等人(2006),FASEB J.,20,527-529)持续3天后，或者每天于饮用水中的4–6mg/kg持续60天(Monteiro等人(2008),J.Cell Biochem.,e-pub)或皮下给药1000mg/kg后(Gerhauser and Frank(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,821823)观察到的。
在关于黄腐酚的保护作用的分子机制的进一步研究中，注意到对NF-κB(核因子κB)的影响。NF-κB是在刺激和产生促炎症的靶基因中发挥作用的细胞转录因子并且对炎症的进展和持续时间具有决定性的影响，所述靶基因如白细胞介素，肿瘤坏死因子α，诱生型一氧化氮合酶(iNOS)，和诱生型环氧合酶(Cox-2)。特征在于NF-кB-调节基因的疾病包括如肾小球肾炎，动脉硬化，感染性休克或肺纤维化的炎症事件，以及慢性疾病，如哮喘和类风湿性关节炎。在Albini等人(2006),FASEB J.,20,527-529；Colgate(2007),Cancer Lett.,246,201-209；Dell'Eva等人(2007),Cancer,110,2007-2011和Monteiro等人(2008),J.Cell Biochem.,e-pub中，描述了在细胞培养物中和在体内的对NF-кB的抑制。
在动物研究中，针对黄腐酚的预防癌症的作用对其进行了研究。可以证实的是，在三种不同的肿瘤模型中，黄腐酚抑制肿瘤的形成。将人乳腺肿瘤细胞(MX-1细胞，在Gerhauser and Frank(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,821823中研究；MXF7细胞，在Monteiro等人(2008),Xanthohumol inhibitsinflammatory factor production and angiogenesis in breast cancer xenografts,J.Cell Biochem.,e-pub中研究)转染至免疫缺陷的小鼠中并测量肿瘤的生长。如在Gerhauser and Frank(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,821823中所述，每天皮下给药1000mg/kg黄腐酚后，在一周内肿瘤的生长被抑制了46％，在两周内被抑制了83％。如在Monteiro等人(2008),Xanthohumol inhibitsinflammatory factor production and angiogenesis in breast cancer xenografts,J.Cell Biochem.,e-pub中所述，每天给药于饮用水中的4–6mg/kg黄腐酚之后，肿瘤的生长被抑制了35％，然而这一结果不能在统计学上在95％的水平验证。如在Albini等人(2006),FASEB J.,20,527-529中所述，将人卡波西肉瘤的细胞(KS-IMM)转染至免疫缺陷的小鼠中并用约1.2mg/kg黄腐酚治疗23天；肿瘤的生长被抑制了68％。
由Miranda等人(2000),Cancer Lett.,149,21-29；Dietz等人(2005),ChemRes.Taxieal.,18,1296-1305；Plazar等人(2007),MutatRes.,632,1-8；Kac等人(2008),Phytomedicine.,15,216-220和Plazar等人(2008),Toxicol InVitro,22,318-327进行的抗诱变/抗基因毒性的研究描述了黄腐酚的抗诱变和抗基因毒性活性。在培养物中或大鼠肝中的细胞用黄腐酚预孵育，随后用形成自由基的基因毒性或癌症产生的物质进行处理。在所谓的Ames试验(用于在细菌培养物中的诱变损害的试验)和在彗星试验(Comet assay，描述基因毒性物质引起的DNA损伤的试验)中，黄腐酚均可抑制损害达100％，这取决于在0.01至10μM之间的剂量。
黄腐酚发挥对抗微生物的作用(Herath(2003),ChemPharm.Bull.(Tokyo),51,1237-1240；Buckwold等人(2004),Antiviral Res.,61,57-62；Wang(2004),Antiviral Res.,64,189-194；Frolich(2005),J.Antimicrob.Chemother.,55,883-887；Allen(2007),Avian Dis.,51,21-26)。由Miranda等人(2000),DrugMetab Dispos.,28,1297-1302和Frolich等人(2005),J.Antimicrob.Chemother.,55,883-887进行的研究描述了对产生疟疾的4种不同的疟原虫的菌株的效应，由Allen(2007),Avian Dis.,51,21-26进行的研究给出了对抗球虫作用的描述，球虫是主要寄居在家畜的胃肠道中的寄生虫。黄腐酚在体外用作对抗HIV-1(人免疫缺陷病毒)(Wang等人(2004),Antiviral Res.,64,189-194)、对抗BVDV(牛病毒性腹泻病毒)，HSV-1和2(单纯性疱疹病毒)和对抗CMV(巨细胞病毒)(Buckwold等人(2004),Antiviral Res.,61,57-62)的抗病毒剂。
骨的稳定性取决于骨形成细胞(成骨细胞)和骨再吸收细胞(破骨细胞)之间的平衡。如果破骨细胞的活性是按比例增大的，则发生骨质疏松症。可能的是在体外显示，1μM浓度的黄腐酚将骨的再吸收抑制了35％，10μM的浓度将骨的吸收抑制了94％(Tobe等人(1997),Biosci.Biotechnol.Biochern.,61,158-159)。另一项研究(Effenberger等人(2005),J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,96,387-399)描述了破骨细胞的活性。
在代谢综合征的背景中二酰基甘油乙酰转移酶(DGAT)表示一种在细胞中对于甘油三酯的形成和积累而言是重要的酶。Tabata等人(1997),Phytochemistry,46,683-687和Casaschi等人(2004),JNutr.,134,13401346进行的研究显示黄腐酚在体外对该酶的抑制；Nozawa等人(2005)Biochem.Biophys.Res.Commun.,336,754-761报道的研究能够检测小鼠中甘油三酯和血浆葡萄糖水平的降低。
黄腐酚在大鼠中口服应用后吸收差，在粪便中很大程度上保持未改变(Avula等人(2004),JChromatogr.Sci.,42,378-382；Stevens(2004),Phytochemistry,65,1317-1330；Hanske(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,868-873)；在体外其与细胞溶质蛋白结合(Pang等人(2007),Mol.Nutr.FoodRes.,51,872-879)导致在体外(Yilmazer(2001),FEBS Lett.,491,252-256；Ruefer等人(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,851-856；Kim等人(2006),JNatProd.,69,1522-1524)和体内(Stevens(2004),Phytochemistry,65,1317-1330)葡萄糖苷酸化(glucuronidation)。然而，特征为代谢物宽泛的多样性的粪便(Nookandeh等人(2004),Phytochemistry,65,561-570)，也可从肠的微生物活动产生。在大鼠中肠内菌群自身未受影响(Hanske等人(2005),Mol.Nutr.FoodRes.,49,868-873)。
持续4周的黄腐酚于饮用水中的口服应用(5x 10-4M，随意，约对应于28mg/kg/天)未显示对雌性C3H-小鼠健康的不利影响。体重的发展和器官的外观、血液病学临床参数、肝酶值和葡萄糖代谢的参数都保持未受黄腐酚影响(Vanhoecke等人(2005),In Vivo,19,103-107)。在对大鼠的研究中，100mg/kg黄腐酚于饮用水中每天给药达4周，500mg/kg混合到饲料中，1000mg/kg经咽管施用。除了在高剂量组(500mg/kg/天和1000mg/kg/天)中由于糖原的分解导致肝重量的降低外，未检测到毒性效应(Hussong等人(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,861-867)。因为黄腐酚特征在于抗雌激素活性，研究聚焦于是否大鼠生殖力出现损伤。将所述动物用饮用水中的100mg/kg/天黄腐酚治疗4周，随后交配。无论是对雌性动物还是对雄性动物进行预处理对生育力或哺乳都不具有任何影响(Hussong等人(2005),Mol.Nutr.Food Res.,49,861-867)。
黄腐酚的活性谱的极其多面性是惊人的。例如，其在启动阶段和促生和进展阶段抑制致癌机制。抗氧化和抗炎特性就如同抗雌激素活性、对细胞增殖的抑制、细胞凋亡的诱导和血管发生的抑制一样重要。所有这些特性最初在体外发现，现在也已在动物实验中在体内检测到。
在小鼠和大鼠中用高达100mg/kg/天口服剂量进行的急性和亚慢性毒性(4周)研究没有显示毒性的迹象。每日以超过500mg/kg黄腐酚给药后大鼠肝中的糖原分解可容易地由显著增加的能量需求在大量的外源性物质的代谢中达到顶峰来说明。应强调的是，给予所述高的浓度仅仅是为了测试可能的毒性。最近的研究呈现了用一位数mg/kg的剂量得到的癌症预防效应。
因为在啮齿动物和人类中致癌机制是相当的(这是由于两者的代谢作用非常相似)，许多研究都用重组人酶、在培养物中的人体细胞或用在免疫缺陷小鼠中的人体细胞进行，类似的结果也可以预期用于人类。
发明内容
本文描述的发明基于这样的主要目的：提供一种方法，通过所述方法可增强黄腐酚对人和/或动物的一种、几种或所有的健康促进效应。
黄腐酚(下文也称为XN)，蛇麻草(hop)的异戊二烯基黄酮类(prenylflavonoid)化合物(多酚)，在蛇麻草球果(hop cone)的蛇麻素腺体中发现。蛇麻草中XN的含量取决于蛇麻草种类而在0.1和1％之间变化。具有高含量的XN的蛇麻草种类通常包含高比例的苦味物质。
蛇麻草产品可分为生的蛇麻草、蛇麻草球团(pellet)和蛇麻草提取物。因为XN在蛇麻草球果的蛇麻素腺体中发现，蛇麻草球团通常显示了与α-酸聚集对应的高含量的XN。蛇麻草提取物可通过用CO2和/或乙醇提取来获得。常规地，富含XN的产物通过将两种提取方法组合来生产。取决于生产方法，达到的XN含量在8和99％之间。富含XN的蛇麻草提取物和包含XN的饮料的生产描述于例如专利DE 19939350、DE 10256031、DE 10240065和EP 1431385中。
在酿造过程中XN是相对不稳定的，由于其有限的溶解度，主要经由残渣(trub)、酵母，通过过滤和稳定化而沉淀。此外，XN被异构化为也有正性效应的异XN，然而与XN相比程度是相当低的。在大多数情况中采用常规方法在最终的啤酒中获得少于0.2mg/l XN。在一些烈啤酒或波特型黑啤酒(porter type dark beer)中发现XN的含量高达1.2mg/l XN(Walker等人,Brauwelt 2003)。采用特定的酿造方法(其应用了晚加酒花(late hopping)和麦芽汁的快速冷却)，可以增加未过滤淡色啤酒中XN的含量(DE 102 56 166)。
代表申请人所进行的早期内部研究(其聚焦于不同于本申请所述主题的技术领域)已经显示可溶性烘烤物质似乎能够吸收或结合XN，因此显然将其保持在溶液中，这导致蛇麻草提取物中XN高得多的收率。在本文上下文中，提供了从谷物、谷物麦芽、咖啡或可可的烘烤产品和包含XN的蛇麻草提取物中生产包含XN的烘烤的提取物的方法。包含XN的蛇麻草提取物特征在于特别高含量的XN。由于该烘烤的提取物的使用，可获得依照例如德国啤酒纯度法与现有技术相比具有显著增加含量的XN的啤酒(参考EP 1 761 245B1)。此外，由于酿造方法的改进，XN向异XN的异构化在很大程度上被抑制。因此，可以增加XN的量而不会使得啤酒变成例如不愉悦的苦味。此外，加入通常导致XN含量的相对降低的稳定剂是可能的。
为了利用XN的健康促进效应也期望高含量的XN，首先预料的是，将XN结合和/或吸收至烘烤的物质将对XN的有益活性是有害的。
然而，进一步的随后研究(直接将含有XN的烘烤的提取物的活性与纯的XN的活性进行比较)现在出人意料地显示，含有烘烤的提取物和XN的组合物甚至比纯的XN更有效。因此，烘烤的物质与XN的相互作用似乎不仅促进了提取物中XN的更高收率，而且另外它们似乎增强XN的有益活性。
因此，上述主要目的通过包含黄腐酚(XN)的组合物、优选药物组合物得到了满足，所述组合物中黄腐酚优选以治疗有效量存在，所述组合物
(i)用于治疗和/或预防癌症，和/或
(ii)用于治疗和/或预防骨质疏松症，和/或
(iii)用于治疗和/或预防代谢综合征，和/或
(iv)用于治疗和/或预防糖尿病，和/或
(v)用于治疗和/或预防心血管疾病，和/或
(vi)用作抗氧化剂，和/或
(vii)用作解毒剂，优选用作致癌物解毒酶诱导剂，和/或
(viii)抑制前致癌物的代谢活化，和/或
(ix)用作抗诱变剂和/或抗基因毒性剂，和/或
(x)用作抗雌激素剂和/或雌激素剂，和/或
(xi)诱导细胞凋亡，和/或
(xii)用作抗血管生成剂，和/或
(xiii)用作抗炎剂，和/或
(xiv)抑制NF-κB，和/或
(xv)用作抗微生物剂，和/或
其中所述组合物包含以下成分或由以下成分组成：(a)烘烤的提取物和(b)黄腐酚，优选包含黄腐酚的蛇麻草提取物，和/或其中所述组合物可通过混合以下成分得到或通过混合以下成分得到：(a)烘烤的提取物和(b)XN，或优选地包含黄腐酚的蛇麻草提取物。
“烘烤的提取物”优选表示来自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽或谷物的冷的或热的提取物，包括来自咖啡或可可的热的或冷的提取物；“谷物麦芽”表示人工地或可控地使其发芽的谷物。
“包含XN的蛇麻草提取物”优选表示来自蛇麻草的提取物，其在溶剂的辅助下获得并且显示出优选增加的XN的含量。
上述研究指示，与烘烤的物质组合时，XN对人类和/或动物健康的有益效应得到了协同增强。
不希望被理论束缚，目前假设烘烤的物质和XN之间的相互作用增强了XN的生物利用度。一方面这意味着更多的XN可被身体或细胞吸收。另一方面，对抗代谢性降解的增加的稳定性可在观察到的效果中发挥作用。因此，烘烤的提取物中的更少量的XN显示与纯的XN相比更高的活性。
本发明的组合物因此理想地适于治疗和预防多样化范围的疾病。
例如，在癌症的治疗和/或预防中，本发明的组合物可通过多种相互作用(包括抗氧化、抗雌激素或诱导细胞凋亡以及抗血管生成活性)干扰肿瘤发生、生长和/或增殖。本发明的组合物对致癌物的增强的解毒作用和对前致癌物的代谢活化的抑制以及抗诱变和/或抗基因毒性活性可有利地用于有效地预防癌症。
任何上文提及的效应可同时涉及其他病症的治疗和/或预防如骨质疏松症或代谢综合征。
代谢综合征包括导致严重疾病如心血管疾病和/或糖尿病的宽范围的病症。因此代谢综合征的预防性措施以及早期治疗是高度期望的。
本发明的组合物也可就其抗炎作用而被应用。在该背景中的有益效应中，观察到对NF-κB的有效抑制，并允许了在治疗和/或预防肾小球性肾炎、动脉硬化、感染性休克、肺纤维化、哮喘和/或类风湿性关节炎的炎症事件中的用途。
本发明的组合物的进一步的优点通过抗微生物活性提供，包括抗病毒、抗细菌以及抗寄生虫效应。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物中的XN含量为至少10mg/kg，优选至少20mg/kg，优选至少50mg/kg，特别是至少200mg/kg。
优选地，烘烤的提取物的量足以增强，优选协同性增强上述的XN的治疗效应。
由于本发明的组合物中XN活性的协同性增强，组合物中已经较低的XN的量显示出有益效应，但是如果期望时所述含量可以增加，因为上述的毒性试验表明了安全使用。
本发明的组合物中的烘烤的提取物优选选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物。
优选地，为了生产烘烤的提取物，制备研磨的烘烤产品(例如大麦、小麦、黑麦以及相应的麦芽、咖啡豆或可可豆的烘烤产品)的热的水性提取物。
本发明的组合物优选可通过以下方法获得或通过以下方法获得，所述方法包括将XN或包含XN的蛇麻草提取物与烘烤的提取物混合的步骤，所述烘烤的提取物选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物。
本发明的组合物中的XN可通过合成来提供，例如如Khupse和Erhardt在“Total synthesis of xanthohumol”,J Nat.Prod.,2007,70(9),1507-9中所述，或者其可以来自蛇麻草的提取物提供。
优选地，当制备烘烤的提取物时，包含XN的蛇麻草提取物在加热阶段的开始时加入，因为烘烤产品的存在导致了大大高于XN在典型的水溶液中的溶解极限的XN含量。
在本发明组合物的优选的实施方案中，所用的包含XN的蛇麻草提取物具有范围为0.5至99％w/w(重量/重量百分数)的XN的含量。
本发明的组合物中XN含量可以是较低的，因为所述有益效应被烘烤的提取物中的烘烤的物质协同性增强。或者，为了预期的应用，如果方便，可使用高度富含XN的蛇麻草提取物并且可在得到的组合物中强烈稀释。
在另一优选的实施方案中，将包含XN的蛇麻草提取物与烘烤的提取物混合后，将得到的混合物浓缩，优选通过蒸发、冷冻干燥或减压浓缩，得到的干物质为40-50％w/w(重量/重量百分数)，特别是47至48％w/w(重量/重量百分数)。
取决于预期用途，可将混合物浓缩并随后在合适的介质中稀释。
获得本发明的组合物或者可得到本发明的组合物的方法可进一步包括为了溶解XN而将蛇麻草提取物(预)溶解在乙醇中的步骤，优选通过加热、搅动、混合、振摇、超声处理、应用交流电和/或用分散方式处理来进行。
任何上文提及的处理可用于增加XN在溶液中的量，利于进一步加工并确保在随后与烘烤的提取物混合时最大量的XN与烘烤的物质足够的相互作用。
本发明还涉及烘烤的提取物用于增强，优选协同性增强XN的一种或多种治疗效应的用途。
本发明的用途可增强的治疗效应优选选自以下的一种、几种或所有的效应：肿瘤预防效应，抗氧化效应，抗肿瘤增生效应，致癌物解毒效应，抗诱变效应，抗基因毒性效应，抑制前致癌物的代谢活化，抗雌激素效应，雌激素效应，诱导细胞凋亡，抗血管生成效应，抗骨质疏松症效应，抗代谢综合征效应，抗炎效应，抑制NF-κB，抗病毒效应，抗细菌效应，抗寄生虫效应。
在本发明的用途的优选的实施方案中，XN以蛇麻草提取物的形式存在或作为蛇麻草提取物的组分存在。
在本发明的用途的另一优选的实施方案中，所述烘烤的提取物选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物。
在本发明的用途的一个具体的优选的实施方案中，烘烤的提取物以及XN或者蛇麻草提取物两者是药物组合物的组分。
对于其中烘烤的提取物以及XN或者蛇麻草提取物是药物组合物的组分的用途而言，优选实现如上述本发明的用途的背景中的效应和优点。
本发明还涉及用于增强，优选协同性增强XN的一种或多种治疗效应的方法，其中所述方法包括以下步骤：
-将XN与烘烤的提取物混合，所述烘烤的提取物优选选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物，
条件是XN是纯的XN，或合成生产的XN和/或不是衍生自蛇麻草。
纯的XN可以要么合成性生产，要么从蛇麻草提取物纯化，从而排除可能干扰本申请所述的增强的有益效应的任何潜在不期望的组分，并且其可用于避免由于其他成分的存在而导致的不期望的副作用。
本发明的方法所增强的治疗效应与上述用途的背景中提及的那些相同。
此外，本发明还涉及生产组合物，优选药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
-将XN与烘烤的提取物混合，所述烘烤的提取物优选选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物，
条件是XN是纯的XN，或合成生产的XN和/或不是衍生自蛇麻草。
对于生产组合物的方法，优选适用如上所详细描述的效应和优点。
最后，本发明还涉及组合物，优选药物组合物，其由以下组分组成或包含以下组分：烘烤的提取物和XN，所述烘烤的提取物优选选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物，条件是XN是纯的XN，或合成生产的XN和/或不是衍生自蛇麻草。
对于本发明的组合物，优选适用如上所详细描述的组合物、用途和方法背景中相同的效应和优点。
显然，本申请所述的组合物，特别是本申请所述的药物组合物可以–取决于预期用途–含有一种或多种其他组分，诸如常规药物添加剂，优选一种、两种、三种或更多种可药用载体和/或稀释剂，和/或其他成分，特别是一种、两种、三种或更多种药用赋形剂。
可药用成分可以是例如粘合剂，如天然或合成的聚合物，赋形剂，崩解剂，润滑剂，表面活性剂，甜味剂和其他调味剂，包衣材料，防腐剂，染料，增稠剂，佐剂，抗微生物剂和用于各种制剂类型的载体。
本发明的优选的药物组合物是口服制剂，它们可以是固体制剂诸如胶囊剂，片剂，丸剂和含片(troche)，或液体悬浮液制剂；特别优选的是凝胶片剂。
本发明的药物组合物可以按照糖浆剂或凝胶剂的形式直接使用，或其可与其他可药用成分通过以下方式组合：将所述组分混合并任选将它们精细地分配和/或充填到例如由硬明胶或软明胶组成的胶囊中，和/或压制成片剂、丸剂或含片，和/或将它们悬浮在液体介质中。在压制成丸后可施加包衣。
本发明还涉及治疗和/或预防选自癌症、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病和骨质疏松症中的一种、两种或所有的疾病的方法，包括给予有需要的受试者如上所述的有效量的药物组合物的步骤。
具体而言，本发明涉及将一种或多种选自以下的效应赋予有需要的受试者的方法：肿瘤预防效应，抗氧化效应，抗肿瘤增生效应，解毒效应，抗诱变效应，抗基因毒性效应，抑制前致癌物的代谢活化，抗雌激素效应，雌激素效应，诱导细胞凋亡，抗血管生成效应，抗骨质疏松症效应，抗代谢综合征效应，抗炎效应，抑制NF-κB，抗病毒效应，抗菌效应，抗寄生虫效应，所述方法包括给予所述受试者如上所述的有效量的药物组合物的步骤。
对于治疗和/或预防的方法和赋予上文列出的效应的方法，优选适用如上文所详细描述的组合物、用途和方法背景中所述的相同的效应和优点。
实施例1:本申请所述的用于医学目的的药物组合物的制备
根据啤酒协会方法(congress method)将包含1.9kg烘烤的大麦麦芽(Carafa(TM),2型,Fa.Weyermann,Bamberg)和0.1kg Pilsen型麦芽的麦芽进行淀粉糖化(mashing)并分离麦芽浆(mash)后，在煮沸烘烤的麦芽期间加入富含XN的25g/l的蛇麻草提取物(XanthoExtrakt,Simon H.Steiner HopfenGmbH,XN 2.0％)。分离热的残渣并用硅藻土分离后，将包含XN的烘烤的麦芽真空浓缩(200毫巴，约55℃)，得到的提取物含量约为50％w/w。糖浆样提取物(“密度1.25”kg/l)具有约1320mg/kg的XN含量。含有XN的烘烤的麦芽提取物可根据需要直接与任何常规药用载体和添加剂混合。

Claims (14)

1.组合物，优选为药物组合物，其包含黄腐酚(XN)，所述黄腐酚优选为治疗有效量，所述组合物
(i)用于治疗和/或预防癌症，和/或
(ii)用于治疗和/或预防骨质疏松症，和/或
(iii)用于治疗和/或预防代谢综合征，和/或
(iv)用于治疗和/或预防糖尿病，和/或
(v)用于治疗和/或预防心血管疾病，和/或
(vi)用作抗氧化剂，和/或
(vii)用作解毒剂，和/或
(viii)抑制前致癌物的代谢活化，和/或
(ix)用作抗诱变剂和/或抗基因毒性剂，和/或
(x)用作抗雌激素剂和/或雌激素剂，和/或
(xi)诱导细胞凋亡，和/或
(xii)用作抗血管生成剂，和/或
(xiii)用作抗炎剂，和/或
(xiv)抑制NF-κB，和/或
(xv)用于治疗和/或预防感染，特别是用作抗微生物剂，
其中所述组合物包含以下成分或由以下成分组成：(a)烘烤的提取物和(b)XN，优选包含XN的蛇麻草提取物，和/或其中所述组合物可通过混合以下成分获得或通过混合以下成分获得：(a)烘烤的提取物和(b)XN，或优选包含XN的蛇麻草提取物。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物中XN的含量为至少10mg/kg，优选至少20mg/kg，优选至少50mg/kg，优选至少200mg/kg，和/或其中所述烘烤的提取物的量足以增强，优选协同性增强XN的一种或多种治疗效应。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述烘烤的提取物选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物。
4.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物可通过以下方法获得或通过以下方法获得，所述方法包括将XN或优选包含XN的蛇麻草提取物与烘烤的提取物混合的步骤，所述烘烤的提取物选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物。
5.权利要求4的组合物，其中所使用的包含XN的蛇麻草提取物具有范围为0.5至99％w/w(重量/重量百分数)的XN的含量。
6.权利要求4或5的组合物，其中在将包含XN的蛇麻草提取物与烘烤的提取物混合后，将得到的混合物浓缩，优选通过蒸发、冷冻干燥或减压浓缩，得到的干物质为40-50％w/w(重量/重量百分数)，特别是47至48％w/w(重量/重量百分数)。
7.权利要求4至6中任一项的组合物，其中所述方法进一步包括为了溶解XN而将蛇麻草提取物(预)溶解在乙醇中的步骤，优选通过加热、搅动、混合、振摇、超声处理、施加交流电和/或用分散方式处理来进行。
8.烘烤的提取物用于增强，优选协同性增强XN的一种或多种治疗效应，优选如权利要求1所述的一种、几种或所有的治疗效应的用途。
9.权利要求8的用途，其中XN以蛇麻草提取物的形式存在或作为蛇麻草提取物的组分存在。
10.权利要求8或9的用途，其中所述烘烤的提取物选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物。
11.权利要求8至10中任一项的用途，其中烘烤的提取物以及XN或优选蛇麻草提取物两者是药物组合物的组分。
12.用于增强，优选协同性增强XN的一种或多种治疗效应的方法，其中所述方法包括以下步骤：
-将XN与烘烤的提取物混合，所述烘烤的提取物优选选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物，
条件是所述XN是纯的XN，或合成生产的XN和/或不是衍生自蛇麻草。
13.用于生产组合物，优选药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
-将XN与烘烤的提取物混合，所述烘烤的提取物优选选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物，
条件是所述XN是纯的XN，或合成生产的XN和/或不是衍生自蛇麻草。
14.组合物，优选为药物组合物，其由以下成分组成或包含以下成分：烘烤的提取物和XN，所述烘烤的提取物优选选自粗略研磨或未研磨的烘烤的麦芽、谷物、咖啡或可可的冷的或热的提取物，条件是所述XN是纯的XN，或合成生产的XN和/或不是衍生自蛇麻草。
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