CN104498351B - 低温隔绝空气大蒜辣素生产装置及其使用方法 - Google Patents

低温隔绝空气大蒜辣素生产装置及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物合成装置技术领域，是一种低温隔绝空气大蒜辣素生产装置及其使用方法，其包括反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置、超滤装置、循环萃取装置、注射液灌装装置、分子蒸馏装置和脱氧水罐；本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置，通过“蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微滤和超滤纯化大蒜辣素”、“循环萃取和分子蒸馏实现液液分离”及“物理除菌和充氩预装”等现代制药新技术，有效隔绝空气，降低了生物合成大蒜辣素的温度，避免大蒜辣素分解，使得生物合成大蒜辣素的条件温和、产率高、质量优，并且本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置特别适宜热敏性、易氧化物质的分离，有效保持天然物质的特性。

Description

低温隔绝空气大蒜辣素生产装置及其使用方法
技术领域
本发明涉及生物合成装置技术领域，是一种低温隔绝空气大蒜辣素生产装置及其使用方法。
背景技术
葱属植物大蒜（Allium Sativum L.）是历史悠久、世界不同地区、不同民族公认的药食两用植物。我国中医经典著作《新修本草》（唐）、《本草纲目》（明）等记载：大蒜具有“通五脏、达诸窍、去寒湿、避邪恶”等功能。维吾尔医学认为：大蒜单方或配伍去粘稠痰液质，用于治疗气血瘀阻、中风、偏瘫、惊厥等多种疾病。
研究确认，中亚地区的A.Longicuspis是最原始的大蒜，其他大蒜品种都由它分化而来。因此中亚(包括新疆)是大蒜的原产地，是大蒜进化和多样性的重要中心。
近代研究证明，大蒜有效成分对当代最常见、死亡率最高的心脑血管疾病、感染性疾病及肿瘤等重大疾病有确定的防治功效，因此成为发达国家医药学家的研究热点。为了防治心脑血管及感染性危重疾病，临床需要高效、安全的大蒜制剂新药。因此，美、德、以色列、法国等发达国家投入大量财力和物力，正在采用各种现代制药新技术，设法攻克难关，研发“大蒜高效新制剂”。但是目前仍处在研发阶段，国内外尚无“大蒜高效新制剂”产品推出。
大蒜鳞茎被切割或碾碎时，处于细胞液泡中的蒜酶（Alliinase，EC 4.4.1.4）与存在于大蒜细胞质中的蒜氨酸（alliin，S-allyl-L-cysteine sulfoxide）相遇。二者发生酶促裂合反应，生成大蒜辣素（Allicin，）。
蒜氨酸（Alliin，CAS：556-27-24）：化学名:S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜(S-Allyl -L-cysteine sulfoxide)，MW:177.2，mp:163℃-165℃，[α]D=+60o，白色丝状结晶。以无臭形式存在于大蒜鳞芽中，是大蒜麟芽中原始及含量最高的含硫氨基酸。因品种、产地环境及栽培技术不同，蒜氨酸含量有很大差异（在0.30-2.50%之间）。
蒜酶 (Alliinase,EC 4.4.1.4，CAS：9031-77-0)：又名蒜氨酸裂解酶、C-S酶（S-allyl-L- cysteine sulfoxide lyase）。属二聚体糖蛋白，两个亚基分子量均为51.5 KDa。由N－端结构域、5’－磷酸吡哆醛结合的结构域和C－端结构域组成，结晶呈黄色，无臭，等电点pH:4.9，对温度敏感。（EC 4.4.1.4是国际酶学委员会对蒜酶的编码。第一个数字4表示该酶属于第四大类(裂合酶);第二个数字4表示属第四亚类(C-S酶);第三个数字1表示属第一小类，第四个数字4表示发现该酶的序号）
大蒜辣素(Allicin，CAS：539-86-6)：又名蒜辣素，化学名:二烯丙基硫代亚磺酸酯(allyl 2-propenethiosulfinate，Diallyl thiosulfinate)，MW:162.3，BP:25℃(分解)，微溶于水。是蒜酶催化裂合底物蒜氨酸的主要产物. 是大蒜最重要的生物活性的核心成分。但是大蒜辣素的理化性质不稳定，常温下、空气中易分解。分解产物中有一种理化性质稳定的化合物：二烯丙基三硫醚。
蒜氨酸、大蒜辣素与大蒜素的相互关系见图3所示。
大蒜素(Allitridum，CAS:2050-87-5)：别名:二烯丙基三硫醚、三硫化二丙烯(Allisatin，Allitridum，Diallyl trisulfide)。C6H10S3=178.34，原本是一种化工原料,用作增塑剂和化学合成中间体。上海朗彝江等1975年从水蒸汽蒸馏大蒜油的气象色谱分析中发现少量二烯丙基三硫醚。国家药品标准“WS-10001-(HD-0050)- 2002”将“三硫二丙烯”定名为“大蒜素”。此后国内开始大量人工合成，并制成多种制剂，供应临床。将“二烯丙基三硫醚”称作“大蒜素”。使人误以为“大蒜素是大蒜的有效成分”，“大蒜素可以从鲜蒜中提取”，是一种误导或联想。
目前“大蒜素”全部是化学合成产品。黄色可燃液体。有中等毒性：急性毒性:小鼠口服LD50=100 mg/Kg，静注LD50=70mg/kg，大鼠口服LD50=265mg/kg。大剂量可引起中毒及神经性病变。
鲜蒜中不含大蒜素，是大蒜辣素多种分解产物中的一种。虽然实验显示，大蒜素有多方面的药效，但是由于大蒜辣素和大蒜素的化学结构（物质基础）不同。大蒜素不能代表植物大蒜主要成分蒜氨酸及大蒜辣素的药效。
蒜氨酸、大蒜辣素和大蒜素的化学结构比较见图4、图5和图6所示。
蒜酶催化裂合蒜氨酸产生大蒜辣素的关系式见图7所示。
美国及欧盟药典确认大蒜(Alliium sativum L.)的主要有效成分是：蒜酶(Alliinase，EC 4.4.1.4)催化裂合底物“蒜氨酸(Alliin)”，产生的大蒜辣素(Allicin)。
大蒜辣素的理化性质不稳定，对温度敏感(高于25℃时，大蒜辣素将逐渐分解)，在常温下、空气中不稳定，因此不能采用传统的精馏技术（依靠沸点差，在不同温度时段得到不同物质）。并且由于蒜酶催化裂合蒜氨酸产生大蒜辣素的反应必须在水相中进行，脂溶性的大蒜辣素在水中的溶解度约为5‰，因此需要实施萃取、浓缩、纯化等工序，如果采用一般性萃取操作，难免空气进入影响产品质量如果对萃取液采用经典的精馏方式，在乙醚到达沸点之前，大蒜辣素在25℃，即开始分解。由于目前没有适合用于提取大蒜辣素的装置，使得从植物中提取或人工合成大蒜辣素十分困难，导致目前世界各地上市的大蒜制剂仍然是有效成分含量很低的粗制剂。
发明内容
本发明提供了一种低温隔绝空气大蒜辣素生产装置及其使用方法，克服了上述现有技术之不足，其能有效解决采用目前没有适合用于提取大蒜辣素的装置的问题。
本发明的技术方案之一是通过以下措施来实现的：一种低温隔绝空气大蒜辣素生产装置，包括反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置、超滤装置、循环萃取装置、注射液灌装装置、分子蒸馏装置和脱氧水罐；反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和脱氧水罐内分别固定安装有搅拌装置，反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置、超滤装置、循环萃取装置的外部均有冷却夹套，反应罐底部的的出料口与微滤装置的截留侧之间固定安装有第一送料管线，微滤装置的透过侧与第一低温无菌罐的进料口之间固定安装有第二送料管线，第一低温无菌罐的出料口与超滤装置的截留侧之间固定安装有第三送料管线，超滤装置的透过侧与第二低温无菌罐的进料口之间固定安装有第四送料管线，第二低温无菌罐的出料口与注射液灌装装置和循环萃取装置之间分别固定安装有注射液灌装管线和循环萃取进料管线，循环萃取装置和分子蒸馏装置之间固定安装有蒸馏进料管线，分子蒸馏装置上固定安装有出样管线，脱氧水罐的上端固定安装有进水接管，脱氧水罐的底部固定安装有出水总管，出水总管与反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置的截留侧、超滤装置的截留侧、循环萃取装置和分子蒸馏装置之间分别固定安装有进水支管，微滤装置的透过侧和超滤装置的透过侧上分别固定安装有清洗出料管，脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置的截留侧、超滤装置的截留侧、注射液灌装装置、循环萃取装置和分子蒸馏装置上分别设置有氩气接管，脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和循环萃取装置的氩气接管的内端分别位于脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和循环萃取装置的底部，在脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置的透过侧、超滤装置的透过侧、注射液灌装装置、循环萃取装置和分子蒸馏装置的上端分别设置有放空接管，第一低温无菌罐的上端与超滤装置的截留侧之间固定安装有截留液循环管线，在第一送料管线上固定安装有蠕动泵，在第三送料管线上固定安装有往复泵。
下面是对上述发明技术方案之一的进一步优化或/和改进：
上述循环萃取装置包括循环萃取罐和循环萃取蠕动泵，循环萃取罐的外部固定安装有冷却夹套，循环萃取罐内安装有搅拌装置，在循环萃取罐的上端固定安装有上连接管，在循环萃取罐的下端固定安装有下连接管，位于循环萃取罐内部的上连接管和下连接管分别竖直设置在循环萃取罐的上部内腔和下部内腔中，位于循环萃取罐外部的上连接管和下连接管之间固定安装有循环萃取蠕动泵，位于循环萃取罐内部的上连接管的下端和下连接管的上端分别固定安装有垂熔玻璃漏斗，第二低温无菌罐的出料口与循环萃取罐的上端之间固定安装有循环萃取进料管线，在下连接管上固定安装有循环控制阀，在循环控制阀至循环萃取罐下端之间的下连接管上固定安装有蒸馏进料管线，出水总管与循环萃取罐之间固定安装有进水支管，在蒸馏进料管线上固定安装有油料控制阀，循环萃取罐的上端分别设置有油相接管、氩气接管和放空接管，循环萃取罐的氩气接管的内端位于循环萃取罐的内腔的底部，在油相接管上固定安装有油相控制阀。
上述低温隔绝空气大蒜辣素生产装置还包括第一冷媒罐、第二冷媒罐，第一冷媒罐的出液口分别与反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和微滤装置的冷却夹套通过第一冷媒管线串连在一起，微滤装置的冷却夹套与第一冷媒罐的进液口之间固定安装有第一冷媒回液管线，第二冷媒罐的出液口与超滤装置的冷却夹套的进液口之间固定安装有第二冷媒管线，超滤装置外部冷却夹套的出液口与第二冷媒罐的进液口之间固定安装有第二冷媒回液管线，第一冷媒罐的出液口分别与反应罐之间的第一冷媒管线、反应罐与第一低温无菌罐之间的第一冷媒管线、第一低温无菌罐与第二低温无菌罐之间的第一冷媒管线、第二低温无菌罐与微滤装置之间的第一冷媒管线、第一冷媒回液管线、第二冷媒管线和第二冷媒回液管线上分别固定安装有控制阀；或，低温隔绝空气大蒜辣素生产装置还包括第一冷媒罐、第二冷媒罐，第一冷媒罐的出液口固定安装有冷媒出液总管，第一冷媒罐的进液口固定安装有冷媒回液总管，冷媒出液总管与反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置和循环萃取罐的冷却夹套进口之间分别固定安装有冷媒进液支管，反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置和循环萃取罐的冷却夹套出口与冷媒回液总管之间分别固定安装有冷媒回液支管，第二冷媒罐的出液口与超滤装置的冷却夹套的进液口之间固定安装有第二冷媒管线，超滤装置外部冷却夹套的出液口与第二冷媒罐的进液口之间固定安装有第二冷媒回液管线，每条冷媒进液支管和每条冷媒回液管线上分别固定安装有控制阀，第二冷媒管线和第二冷媒回液管线上分别固定安装有控制阀；或/和，在脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和循环萃取罐上分别固定安装有温度监测器。
上述低温隔绝空气大蒜辣素生产装置还包括氩气瓶，氩气瓶上固定安装有输气总管，输气总管与每个氩气接管之间分别固定安装有输气支管，在靠近氩气瓶出口的输气总管上分别固定安装有限压阀、流量计和净化器，在每条输气支管上均固定安装有控制阀。
上述脱氧水罐内的氩气接管的出口端固定安装有分配器。
上述每条进水支管上固定安装有控制阀，在反应罐与蠕动泵之间的第一送料管线上固定安装有控制阀，在第二送料管线上固定安装有控制阀，在第一低温无菌罐与往复泵之间的第三送料管线上固定安装有控制阀，在注射液灌装管线和循环萃取进料管线上分别固定安装有控制阀；或/和，微滤装置采用的微滤范围为0.1μm至1.0μm，超滤装置采用的超滤范围为500D至5000D；或/和，在反应罐、第一低温无菌罐和第二低温无菌罐上分别固定安装有pH监测器。
本发明的技术方案之二是通过以下措施来实现的：一种低温隔绝空气大蒜辣素生产装置的使用方法按下述步骤进行：
第一步，脱出注射用水中的空气:对该低温隔绝空气大蒜辣素生产装置进行全面的清洁和无菌处理，通过进水接管向脱氧水罐内注入0℃至25℃的注射用水，通过脱氧水罐的氩气接管向脱氧水罐内注入高纯度医用氩气，并开启脱氧水罐内的搅拌装置，控制进入脱氧水罐的氩气的流量为120ml/min至240ml/min，持续向脱氧水罐中通入氩气至注射用水中的含氧量小于2ppm，得到脱氧注射用水；
第二步，蒜酶催化裂合蒜氨酸，生物合成大蒜辣素：向反应罐内持续通入氩气进行正压保护，脱氧注射用水经过出水总管和出水支管进入反应罐，通过放空接管向反应罐内投入粉状蒜酶，开启反应罐内的搅拌装置，搅拌至无可见沉淀物，再经放空接管向反应罐内投入粉状蒜氨酸，此时控制反应罐内的溶液的pH值为6.5至7.0，继续搅拌至裂合反应完成得到反应液，然后向反应罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环进行降温，将反应液温度降至0℃至4℃；
第三步，微滤装置除可见沉淀物：向第一低温无菌罐内通入持续通入氩气进行正压保护，向微滤装置和第一低温无菌罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环将进入微滤装置和第一低温无菌罐中的溶液的温度降至0℃至4℃，启动蠕动泵，打开第一送料管线上的控制阀，将反应液送入微滤装置，同时向微滤装置的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环进行降温，经过微滤装置后将透过微滤装置的反应液送至第一低温无菌罐，控制第一低温无菌罐内的反应液的pH值为6.5至7.0，同时启动第一低温无菌罐的搅拌装置和向第一低温无菌罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环进行降温，始终保持反应液的温度在0℃至4℃；
第四步，超滤装置除大分子物质：向第二低温无菌罐内通入持续通入氩气进行正压保护，向第二低温无菌罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环将进入第二低温无菌罐中的溶液的温度降至0℃至4℃，向超滤装置的冷却夹套内通入-20℃至-30℃冷媒进行循环，启动往复泵，打开第三送料管线上的控制阀，第一低温无菌罐中的反应液经过往复泵送入超滤装置，经过超滤装置后将透过超滤装置的反应液送至第二低温无菌罐，控制第二低温无菌罐内的反应液的pH值为6.5至7.0，经过超滤装置截留下来的液体通过截留液循环管线送入第一低温无菌罐中继续参与超滤装置的过滤，同时启动第二低温无菌罐内的搅拌装置，向第二低温无菌罐内加入脱氧注射用水得到大蒜辣素溶液；
第五步，大蒜辣素标准对照品或大蒜辣素注射液的制备：大蒜辣素标准对照品的制备：通过油相接管向循环萃取罐中加入乙醚，向循环萃取罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环，并向循环萃取罐内通入持续通入氩气进行正压保护，打开循环萃取进料管线上的控制阀，将第二低温无菌罐中的大蒜辣素溶液经过循环萃取进料管线送入循环萃取罐中，开启循环萃取罐中的搅拌装置，并启动循环萃取蠕动泵，将乙醚在循环萃取罐中反复循环，使大蒜辣素溶液中的大蒜辣素充分进入乙醚层，然后将萃取大蒜辣素后的乙醚由蒸馏进料管线送入分子蒸馏装置进行脱出乙醚即得到油脂状淡黄色的大蒜辣素粘稠半固体即大蒜辣素标准对照品；大蒜辣素注射液的制备：打开注射液灌装管线上的控制阀，将调节好浓度的大蒜辣素溶液送入注射液灌装装置装进5ml棕色预装注射器针管中得到大蒜辣素注射液针剂。
本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置，通过“蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微滤和超滤纯化大蒜辣素”、“循环萃取和分子蒸馏实现液液分离”及“物理除菌和充氩预装”等现代制药新技术，有效隔绝空气，降低了生物合成大蒜辣素的温度，避免大蒜辣素分解，使得生物合成大蒜辣素的条件温和、产率高、质量优，并且本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置特别适宜热敏性、易氧化物质的分离，有效保持天然物质的特性。
附图说明
附图1为本发明最佳实施例的工艺流程结构示意图。
附图2为本发明中循环萃取装置的结构示意图。
附图3为本发明中蒜氨酸、大蒜辣素与大蒜素的相互关系图。
附图4为本发明中蒜氨酸化学结构图。
附图5为本发明中大蒜辣素化学结构图。
附图6为本发明中大蒜素化学结构图。
附图7为本发明中蒜酶催化裂合蒜氨酸产生大蒜辣素的关系式图。
附图中的编码分别为：1为反应罐，2为第一低温无菌罐，3为第二低温无菌罐，4为脱氧水罐，5为搅拌装置，6为微滤装置，7为超滤装置，8为循环萃取装置，9为第一送料管线，10为第二送料管线，11为第三送料管线，12为第四送料管线，13为注射液灌装装置，14为注射液灌装管线，15为循环萃取进料管线，16为分子蒸馏装置，17为蒸馏进料管线，18为出样管线，19为净化器，20为进水接管，21为出水总管，22为进水支管，23为清洗出料管，24为氩气接管，25为放空接管，26为截留液循环管线，27为蠕动泵，28为往复泵，29为循环萃取罐，30为循环萃取蠕动泵，31为上连接管，32为下连接管，33为垂熔玻璃漏斗，34为循环控制阀，35为油相控制阀，36为油料控制阀，37为油相接管，38为第一冷媒罐，39为第一冷媒管线，40为第一冷媒回液管线，41为第二冷媒罐，42为第二冷媒管线，43为第二冷媒回液管线，44为氩气瓶，45为输气总管，46为输气支管，47为限压阀，48为流量计。
具体实施方式
本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。除非特别说明，本发明中的%均为质量百分数；除非特别说明，制备过程在常温、常压状态下进行；除非特别说明，本发明中采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备；除非特别说明，本发明中所用试剂均为市购；除非特别说明，本发明中的水为去离子水；除非特别说明，本发明中的溶液均为溶剂为水的水溶液，例如，若未做特别说明，盐酸溶液为盐酸水溶液。
在本发明中，为了便于描述，各部件的相对位置关系的描述均是根据说明书附图1的布图方式来进行描述的，如：上、下、左、右等的位置关系是依据说明书附图的布图方向来确定的。
下面结合实施例及附图对本发明作进一步描述：
实施例1，如附图1、2所示，该低温隔绝空气大蒜辣素生产装置包括反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3、微滤装置6、超滤装置7、循环萃取装置8、注射液灌装装置13、分子蒸馏装置16和脱氧水罐4；反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3和脱氧水罐4内分别固定安装有搅拌装置5，反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3、微滤装置6、超滤装置7、循环萃取装置8的外部均有冷却夹套，反应罐1底部的的出料口与微滤装置6的截留侧之间固定安装有第一送料管线9，微滤装置6的透过侧与第一低温无菌罐2的进料口之间固定安装有第二送料管线10，第一低温无菌罐2的出料口与超滤装置7的截留侧之间固定安装有第三送料管线11，超滤装置7的透过侧与第二低温无菌罐3的进料口之间固定安装有第四送料管线12，第二低温无菌罐3的出料口与注射液灌装装置13和循环萃取装置8之间分别固定安装有注射液灌装管线14和循环萃取进料管线15，循环萃取装置8和分子蒸馏装置16之间固定安装有蒸馏进料管线17，分子蒸馏装置16上固定安装有出样管线18，脱氧水罐4的上端固定安装有进水接管20，脱氧水罐4的底部固定安装有出水总管21，出水总管21与反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3、微滤装置6的截留侧、超滤装置7的截留侧、循环萃取装置8和分子蒸馏装置16之间分别固定安装有进水支管22，微滤装置6的透过侧和超滤装置7的透过侧上分别固定安装有清洗出料管23，脱氧水罐4、反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3、微滤装置6的截留侧、超滤装置7的截留侧、注射液灌装装置13、循环萃取装置8和分子蒸馏装置16上分别设置有氩气接管24，脱氧水罐4、反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3和循环萃取装置8的氩气接管24的内端分别位于脱氧水罐4、反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3和循环萃取装置8的底部，在脱氧水罐4、反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3、微滤装置6的透过侧、超滤装置7的透过侧、注射液灌装装置13、循环萃取装置8和分子蒸馏装置16的上端分别设置有放空接管25，第一低温无菌罐2的上端与超滤装置7的截留侧之间固定安装有截留液循环管线26，在第一送料管线9上固定安装有蠕动泵27，在第三送料管线11上固定安装有往复泵28。通过进水支管22向循环萃取装置8和分子蒸馏装置16内通入脱氧注射用水一是用来赶尽空气，而是用来清洗冲洗设备，清洗出料管23用于对该低温隔绝空气大蒜辣素生产装置进行全面的清洁和无菌处理时排出注射用水。
可根据实际需要，对上述低温隔绝空气大蒜辣素生产装置作进一步优化或/和改进：
实施例2，作为上述实施例的优选，如附图1、2所示，循环萃取装置包括循环萃取罐29和循环萃取蠕动泵30，循环萃取罐29的外部固定安装有冷却夹套，循环萃取罐29内安装有搅拌装置5，在循环萃取罐29的上端固定安装有上连接管31，在循环萃取罐29的下端固定安装有下连接管32，位于循环萃取罐29内部的上连接管31和下连接管32分别竖直设置在循环萃取罐29的上部内腔和下部内腔中，位于循环萃取罐29外部的上连接管31和下连接管32之间固定安装有循环萃取蠕动泵30，位于循环萃取罐29内部的上连接管31的下端和下连接管32的上端分别固定安装有垂熔玻璃漏斗33，第二低温无菌罐2的出料口与循环萃取罐29的上端之间固定安装有循环萃取进料管线15，在下连接管32上固定安装有循环控制阀34，在循环控制阀34至循环萃取罐29下端之间的下连接管32上固定安装有蒸馏进料管线17，出水总管21与循环萃取罐29之间固定安装有进水支管22，在蒸馏进料管线17上固定安装有油料控制阀36，循环萃取罐29的上端分别设置有油相接管37、氩气接管24和放空接管25，循环萃取罐29的氩气接管24的内端位于循环萃取罐29的内腔的底部，在油相接管37上固定安装有油相控制阀35。蒸馏进料管线15的另一端与分子蒸馏装置16的进口固定安装在一起，大蒜辣素溶液由循环萃取进料管线15送入循环萃取罐29中，乙醚由油相接管37加入，并使上连接管31下端的垂熔玻璃漏斗33和下连接管32上端的垂熔玻璃漏斗3分别浸在乙醚层和水层，然后启动循环萃取蠕动泵30，将乙醚在循环萃取罐29中反复循环，并控制循环萃取罐29的搅拌速度为80r/min至120r/min、乙醚的循环速度是30ml/min至60ml/min，使水层的大蒜辣素溶液中的大蒜辣素充分进入乙醚层，然后将萃取了大蒜辣素后的乙醚由蒸馏进料管线17送入分子蒸馏装置16进行分子蒸馏；本循环萃取装置采用氩气隔绝空气，并且冷却夹套内始终通入0℃至4℃的冷水进行循环，采用乙醚从水溶液中低温循环萃取大蒜辣素，乙醚循环萃取技术，循环萃取罐由氩气正压保护，隔绝空气，并且置于0℃至4℃的水浴中，萃取过程始终处于低温状态，防止大蒜辣素接触空气并且温度过高造成大蒜辣素分解；垂熔玻璃漏斗33为三号垂熔玻璃漏斗，选择三号垂熔漏斗能够更容易的除去溶液中的细微沉淀物。
实施例3，作为上述实施例的优选，如附图1、2所示，该低温隔绝空气大蒜辣素生产装置还包括第一冷媒罐38、第二冷媒罐41，第一冷媒罐38的出液口分别与反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3和微滤装置6的冷却夹套通过第一冷媒管线39串连在一起，微滤装置6的冷却夹套与第一冷媒罐38的进液口之间固定安装有第一冷媒回液管线40，第二冷媒罐41的出液口与超滤装置7的冷却夹套的进液口之间固定安装有第二冷媒管线42，超滤装置7外部冷却夹套的出液口与第二冷媒罐41的进液口之间固定安装有第二冷媒回液管线43，第一冷媒罐38的出液口分别与反应罐1之间的第一冷媒管线39、反应罐1与第一低温无菌罐2之间的第一冷媒管线39、第一低温无菌罐2与第二低温无菌罐3之间的第一冷媒管线39、第二低温无菌罐3与微滤装置6之间的第一冷媒管线39、第一冷媒回液管线40、第二冷媒管线42和第二冷媒回液管线43上分别固定安装有控制阀；或/和，在脱氧水罐4、反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3和循环萃取罐8上分别固定安装有温度监测器。该连接方式为将第一冷媒罐38、反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3和微滤装置6之间进行串联，温度监测器可以随时监测到脱氧水罐4、反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3和循环萃取罐8内溶液的温度，使脱氧水罐4、反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3和循环萃取罐8内溶液的温度保持在合理的范围内，第一冷媒罐38中存入0℃冷媒，如冰水，第二冷媒罐41中存入-20℃至-30℃冷媒，如丙二醇。
实施例4，作为上述实施例的优选，低温隔绝空气大蒜辣素生产装置还包括第一冷媒罐38、第二冷媒罐41，第一冷媒罐38的出液口固定安装有冷媒出液总管，第一冷媒罐38的进液口固定安装有冷媒回液总管，冷媒出液总管与反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3、微滤装置7和循环萃取罐8的冷却夹套进口之间分别固定安装有冷媒进液支管，反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3、微滤装置6和循环萃取罐8的冷却夹套出口与冷媒回液总管之间分别固定安装有冷媒回液支管，第二冷媒罐41的出液口与超滤装置7的冷却夹套的进液口之间固定安装有第二冷媒管线42，超滤装置7外部冷却夹套的出液口与第二冷媒罐41的进液口之间固定安装有第二冷媒回液管线43，每条冷媒进液支管和每条冷媒回液管线上分别固定安装有控制阀，第二冷媒管线43和第二冷媒回液管线43上分别固定安装有控制阀；或/和，在脱氧水罐4、反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3和循环萃取罐8上分别固定安装有温度监测器。该连接方式为将第一冷媒罐38、反应罐1、第一低温无菌罐2、第二低温无菌罐3、微滤装置6和循环萃取罐8之间进行并联。
实施例4，作为上述实施例的优选，如附图1、2所示，该低温隔绝空气大蒜辣素生产装置还包括氩气瓶44，氩气瓶44上固定安装有输气总管45，输气总管45与每个氩气接管24之间分别固定安装有输气支管46，在靠近氩气瓶44出口的输气总管45上分别固定安装有限压阀47、流量计48和净化器19，在每条输气支管46上均固定安装有控制阀。所用的氩气为高纯度医用氩气。
实施例5，作为上述实施例的优选，脱氧水罐4内的氩气接管24的出口端固定安装有分配器。氩气进入脱氧水罐4时，经过分配器，使得氩气呈雾状进入脱氧水罐4中，这样便于氩气更均匀的分散在脱氧水罐4中的水中。
实施例6，作为上述实施例的优选，如附图1、2所示，每条进水支管22上固定安装有控制阀，在反应罐1与蠕动泵27之间的第一送料管线9上固定安装有控制阀，在第二送料管线10上固定安装有控制阀，在第一低温无菌罐2与往复泵28之间的第三送料管线11上固定安装有控制阀，在注射液灌装管线14和循环萃取进料管线15上分别固定安装有控制阀；或/和，微滤装置采用的微滤范围为0.1μm至1.0μm，超滤装置采用的超滤范围为500D至5000D；或/和，在反应罐1、第一低温无菌罐2和第二低温无菌罐3上分别固定安装有pH监测器。pH监测器可以随时监测到反应罐1、第一低温无菌罐2和第二低温无菌罐3内溶液的pH值，使反应罐1、第一低温无菌罐2和第二低温无菌罐3内溶液的pH保持在合理的范围内。
实施例7，作为上述实施例的优选，该低温隔绝空气大蒜辣素生产装置的使用方法按下述步骤进行：
第一步，脱出注射用水中的空气:对该低温隔绝空气大蒜辣素生产装置进行全面的清洁和无菌处理，通过进水接管20向脱氧水罐4内注入0℃至25℃的注射用水，通过脱氧水罐4的氩气接管24向脱氧水罐4内注入高纯度医用氩气，并开启脱氧水罐4内的搅拌装置5，控制进入脱氧水罐4的氩气的流量为120ml/min至240ml/min，持续向脱氧水罐4中通入氩气至注射用水中的含氧量小于2ppm，得到脱氧注射用水；对该低温隔绝空气大蒜辣素生产装置进行全面的清洁和无菌处理时，可以先将个设备注满脱氧注射用水，然后通入氩气，排出注射用水，并保证各设备中持续充满氩气，隔绝空气；
第二步，蒜酶催化裂合蒜氨酸，生物合成大蒜辣素：向反应罐1内持续通入氩气进行正压保护，脱氧注射用水经过出水总管21和出水支管22进入反应罐1，通过放空接25管向反应罐1内投入粉状蒜酶，开启反应罐1内的搅拌装置，搅拌至无可见沉淀物，再经放空接管25向反应罐内投入粉状蒜氨酸，此时控制反应罐1内的溶液的pH值为6.5至7.0，继续搅拌至裂合反应完成得到反应液，然后向反应罐1的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环进行降温，将反应液温度降至0℃至4℃；
第三步，微滤装置除可见沉淀物：向第一低温无菌罐2内通入持续通入氩气进行正压保护，向微滤装置6和第一低温无菌罐2的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环将进入微滤装置6和第一低温无菌罐2中的溶液的温度降至0℃至4℃，启动蠕动泵27，打开第一送料管线9上的控制阀，将反应液送入微滤装置6，同时向微滤装置6的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环进行降温，经过微滤装置6后将透过微滤装置6的反应液送至第一低温无菌罐2，控制第一低温无菌罐2内的反应液的pH值为6.5至7.0，同时启动第一低温无菌罐2的搅拌装置8和向第一低温无菌罐2的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环进行降温，始终保持反应液的温度在0℃至4℃；
第四步，超滤装置除大分子物质：向第二低温无菌罐3内通入持续通入氩气进行正压保护，向第二低温无菌罐3的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环将进入第二低温无菌罐3中的溶液的温度降至0℃至4℃，向超滤装置7的冷却夹套内通入-20℃至-30℃冷媒进行循环，启动往复泵28，打开第三送料管线11上的控制阀，第一低温无菌罐2中的反应液经过往复泵28送入超滤装置7，经过超滤装置7后将透过超滤装置7的反应液送至第二低温无菌罐3，控制第二低温无菌罐3内的反应液的pH值为6.5至7.0，经过超滤装置7截留下来的液体通过截留液循环管线26送入第一低温无菌罐2中继续参与超滤装置7的过滤，同时启动第二低温无菌罐3内的搅拌装置5，向第二低温无菌罐3内加入脱氧注射用水得到大蒜辣素溶液；向第二低温无菌罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环进行降温，使大蒜辣素溶液的温度保持在0℃至4℃；向超滤装置的冷却夹套内通入-20℃至-30℃冷媒循环进行降温，因为超滤过程的产热较高，在超滤装置的冷却夹套中用-20℃的冷媒循环致冷，避免大蒜辣素分解，同时保证经过超滤装置的透过液和被超滤装置截留下来的截留液在送出超滤装置时，温度保持在0℃至4℃；向第二低温无菌罐内加入脱氧注射用水的量根据需求的大蒜辣素注射液浓度而定，得到的大蒜辣素溶液的浓度可以通过第二低温无菌罐上的放空接管取样进行分析；
第五步，大蒜辣素标准对照品或大蒜辣素注射液的制备：大蒜辣素标准对照品的制备：通过油相接管37向循环萃取罐29中加入乙醚，向循环萃取罐29的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环，并向循环萃取罐29内通入持续通入氩气进行正压保护，打开循环萃取进料管线15上的控制阀，将第二低温无菌罐3中的大蒜辣素溶液经过循环萃取进料管线15送入循环萃取罐29中，开启循环萃取罐29中的搅拌装置5，并启动循环萃取蠕动泵30，控制循环萃取罐29的搅拌速度为80r/min至120r/min、乙醚的循环速度是30ml/min至60ml/min，将乙醚在循环萃取罐29中反复循环，使大蒜辣素溶液中的大蒜辣素充分进入乙醚层，然后将萃取大蒜辣素后的乙醚由蒸馏进料管线17送入分子蒸馏装置16进行脱出乙醚即得到油脂状淡黄色的大蒜辣素粘稠半固体即大蒜辣素标准对照品；大蒜辣素注射液的制备：打开注射液灌装管线14上的控制阀，将调节好浓度的大蒜辣素溶液送入注射液灌装装置13装进5ml棕色预装注射器针管中得到大蒜辣素注射液针剂。注射液灌装装置13中的预装注射器针管在注入大蒜辣素溶液之前先充满氩气，注射液灌装装置13为现有公知技术的注射器灌封机，具体可以参考楚天科技的注射器灌封机；根据本发明低温隔绝空气大蒜辣素生产装置得到的大蒜辣素注射液为为花色澄明液体，大蒜辣素的含量为3mg/ml至8mg/ml。
本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置安装于无菌车间，环境温度为0℃至4℃，局部洁净度A级，各部件连接管件及阀门具有生物安全性及易于净化，为安全高效的生产大蒜辣素提供了可靠保障。
本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置生产大蒜辣素溶液的方法的特点之一是隔绝空气，反应过程中所用的脱氧注射用水，水中的氧含量和氮含量很低，采用低温隔绝空气大蒜辣素生产装置用通入氩气的方法，置换水中可能存在的溶解氧和氮；氩气(Ar,argon)，无色、无味的惰性气体，分子量：39.94，在标准状态下，密度为1.784kg/m3，沸点为-185.7℃，比氮气密度1.25 kg/m3高1.4倍，使用氩气脱气更有利于脱除、覆盖及隔绝空气，达到保护大蒜辣素的目的，消除大蒜辣素因为存在空气对稳定性的影响。
本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置生产大蒜辣素溶液的方法的特点之二是低温，本工艺除蒜酶裂合蒜氨酸生物合成大蒜辣素采用25℃之外，微滤、超滤、萃取、除菌等工艺过程，全部在0℃至4℃条件下进行，由于超滤过程的产热较高，在超滤装置7的冷却夹套中用-20℃至-30℃的冷媒循环致冷，避免大蒜辣素分解。
本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置生产大蒜辣素溶液的方法的特点之三是制备大蒜辣素注射液针剂采用了分子蒸馏技术和循环萃取技术，从乙醚萃取液中得到大蒜辣素，当萃取液沿分子蒸馏装置13的加热筒15℃至20℃流动时，轻、重分子逸出液面、进入气相的移动距离不同，乙醚分子先到达冷凝板（-25℃至-30℃）被排出，而大蒜辣素沿混合液排出，反复多次操作，达到分离和浓缩的目的，
并且采用本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置生产大蒜辣素溶液和大蒜辣素注射液针剂以及大蒜辣素标准对照品，装置中所有设备和管道之间连接密封性好，连续输入氩气（保持正压）及冷媒循环致冷，具有更好的隔绝空气及保持低温的效果。
采用本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置进行生产的操作温度低、真空度高(空载≤1Pa)、受热时间短(以秒计)、分离效率高，特别适宜热敏性、易氧化物质的分离，保持天然物质的物性。
本发明采用低温隔绝空气大蒜辣素生产装置通过“蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微滤+超滤纯化大蒜辣素”、“循环萃取+分子蒸馏实现液-液分离”及“物理除菌+充氩预装”等现代制药新技术，解决生物合成生产大蒜辣素标准对照品及注射液等重要产品的关键设备和工艺技术。蒜酶裂合底物蒜氨酸，生物合成大蒜辣素的条件温和，产率高、质量优。为研发系列大蒜辣素制剂准备了条件。
本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置涉及组合应用多种现代高新技术：
1、酶催化裂合技术：以理化性质相对稳定的蒜氨酸及蒜酶，在温和的条件下“生物合成”大蒜辣素。产量、纯度及生产成本远优于化学合成法。
2、微滤+超滤技术纯化大蒜辣素技术：生物合成反应液中残留大量蒜酶，是一种生物异性蛋白，必须除去。采用管道化的微滤+超滤技术既可保持0℃至4℃的低温，保证封闭无菌，同时提高了生产效率。
3、循环萃取+分子蒸馏技术：采用常规的分馏和精馏技术，大蒜辣素将分解而无法得到，本发明采用乙醚从水溶液中低温循环萃取大蒜辣素，乙醚循环萃取技术，循环萃取罐29由氩气正压保护，隔绝空气，并且置于0℃至4℃的水浴中，萃取过程始终处于低温状态，然后大蒜辣素的乙醚溶液用近代分子蒸馏新技术，在远低于两者沸点的情况下分离得到大蒜辣素，分子蒸馏并不依靠沸点差的分离原理，当混合液体沿加热筒体流动时，轻、重分子逸出液面、进入气相，由于不同分子的重量不同而移动距离不同，从而轻分子先到达冷凝板被排出，而重分子达不到冷凝板，沿混合液排出，达到物质分离的目的。本法操作温度低(加热板温度：15℃至20℃。冷凝板温度：-25℃至-30℃)、真空度高(空载≤1Pa)、受热时间短(以秒计)、分离效率高，特别适宜热敏性、易氧化物质的分离，保持天然物质的物性，通过依据大蒜辣素与乙醚的分子运动平均自由程的差别，实现液-液分离。它不依靠沸点差分离。
4、物理除菌+充氩预装技术：常规的安瓿或西林瓶充氮罐装，不利于隔绝空气和高温，采用微滤物理除菌+充氩预装技术，彻底隔绝了空气并告别了高温。
5、组合应用上述多种现代高新技术，成功制备和生产了大蒜辣素标准对照品及大蒜辣素注射液针剂。
采用本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置生产大蒜辣素，通过“蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微滤和超滤纯化大蒜辣素”、“循环萃取和分子蒸馏实现液液分离”及“物理除菌和充氩预装”等现代制药新技术，有效隔绝空气，降低了生物合成大蒜辣素的温度，避免大蒜辣素分解，使得生物合成大蒜辣素的条件温和、产率高、质量优，并且本发明的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置特别适宜热敏性、易氧化物质的分离，有效保持天然物质的特性。
以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。

Claims (7)

1.一种低温隔绝空气大蒜辣素生产装置，其特征在于包括反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置、超滤装置、循环萃取装置、注射液灌装装置、分子蒸馏装置和脱氧水罐；反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和脱氧水罐内分别固定安装有搅拌装置，反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置、超滤装置、循环萃取装置的外部均有冷却夹套，反应罐底部的出料口与微滤装置的截留侧之间固定安装有第一送料管线，微滤装置的透过侧与第一低温无菌罐的进料口之间固定安装有第二送料管线，第一低温无菌罐的出料口与超滤装置的截留侧之间固定安装有第三送料管线，超滤装置的透过侧与第二低温无菌罐的进料口之间固定安装有第四送料管线，第二低温无菌罐的出料口与注射液灌装装置和循环萃取装置之间分别固定安装有注射液灌装管线和循环萃取进料管线，循环萃取装置和分子蒸馏装置之间固定安装有蒸馏进料管线，分子蒸馏装置上固定安装有出样管线，脱氧水罐的上端固定安装有进水接管，脱氧水罐的底部固定安装有出水总管，出水总管与反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置的截留侧、超滤装置的截留侧、循环萃取装置和分子蒸馏装置之间分别固定安装有进水支管，微滤装置的透过侧和超滤装置的透过侧上分别固定安装有清洗出料管，脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置的截留侧、超滤装置的截留侧、注射液灌装装置、循环萃取装置和分子蒸馏装置上分别设置有氩气接管，脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和循环萃取装置的氩气接管的内端分别位于脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和循环萃取装置的底部，在脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置的透过侧、超滤装置的透过侧、注射液灌装装置、循环萃取装置和分子蒸馏装置的上端分别设置有放空接管，第一低温无菌罐的上端与超滤装置的截留侧之间固定安装有截留液循环管线，在第一送料管线上固定安装有蠕动泵，在第三送料管线上固定安装有往复泵；其中：循环萃取装置包括循环萃取罐和循环萃取蠕动泵，循环萃取罐的外部固定安装有冷却夹套，循环萃取罐内安装有搅拌装置，在循环萃取罐的上端固定安装有上连接管，在循环萃取罐的下端固定安装有下连接管，位于循环萃取罐内部的上连接管和下连接管分别竖直设置在循环萃取罐的上部内腔和下部内腔中，位于循环萃取罐外部的上连接管和下连接管之间固定安装有循环萃取蠕动泵，位于循环萃取罐内部的上连接管的下端和下连接管的上端分别固定安装有垂熔玻璃漏斗，第二低温无菌罐的出料口与循环萃取罐的上端之间固定安装有循环萃取进料管线，在下连接管上固定安装有循环控制阀，在循环控制阀至循环萃取罐下端之间的下连接管上固定安装有蒸馏进料管线，出水总管与循环萃取罐之间固定安装有进水支管，在蒸馏进料管线上固定安装有油料控制阀，循环萃取罐的上端分别设置有油相接管、氩气接管和放空接管，循环萃取罐的氩气接管的内端位于循环萃取罐的内腔的底部，在油相接管上固定安装有油相控制阀。
2.根据权利要求1所述的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置，其特征在于低温隔绝空气大蒜辣素生产装置还包括第一冷媒罐、第二冷媒罐，第一冷媒罐的出液口分别与反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和微滤装置的冷却夹套通过第一冷媒管线串连在一起，微滤装置的冷却夹套与第一冷媒罐的进液口之间固定安装有第一冷媒回液管线，第二冷媒罐的出液口与超滤装置的冷却夹套的进液口之间固定安装有第二冷媒管线，超滤装置外部冷却夹套的出液口与第二冷媒罐的进液口之间固定安装有第二冷媒回液管线，第一冷媒罐的出液口分别与反应罐之间的第一冷媒管线、反应罐与第一低温无菌罐之间的第一冷媒管线、第一低温无菌罐与第二低温无菌罐之间的第一冷媒管线、第二低温无菌罐与微滤装置之间的第一冷媒管线、第一冷媒回液管线、第二冷媒管线和第二冷媒回液管线上分别固定安装有控制阀；或，低温隔绝空气大蒜辣素生产装置还包括第一冷媒罐、第二冷媒罐，第一冷媒罐的出液口固定安装有冷媒出液总管，第一冷媒罐的进液口固定安装有冷媒回液总管，冷媒出液总管与反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置和循环萃取罐的冷却夹套进口之间分别固定安装有冷媒进液支管，反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置和循环萃取罐的冷却夹套出口与冷媒回液总管之间分别固定安装有冷媒回液支管，第二冷媒罐的出液口与超滤装置的冷却夹套的进液口之间固定安装有第二冷媒管线，超滤装置外部冷却夹套的出液口与第二冷媒罐的进液口之间固定安装有第二冷媒回液管线，每条冷媒进液支管和每条冷媒回液管线上分别固定安装有控制阀，第二冷媒管线和第二冷媒回液管线上分别固定安装有控制阀；或/和，在脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和循环萃取罐上分别固定安装有温度监测器。
3.根据权利要求2所述的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置，其特征在于低温隔绝空气大蒜辣素生产装置还包括氩气瓶，氩气瓶上固定安装有输气总管，输气总管与每个氩气接管之间分别固定安装有输气支管，在靠近氩气瓶出口的输气总管上分别固定安装有限压阀、流量计和净化器，在每条输气支管上均固定安装有控制阀。
4.根据权利要求1或2或3所述的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置，其特征在于脱氧水罐内的氩气接管的出口端固定安装有分配器。
5.根据权利要求1或2或3所述的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置，其特征在于每条进水支管上固定安装有控制阀，在反应罐与蠕动泵之间的第一送料管线上固定安装有控制阀，在第二送料管线上固定安装有控制阀，在第一低温无菌罐与往复泵之间的第三送料管线上固定安装有控制阀，在注射液灌装管线和循环萃取进料管线上分别固定安装有控制阀；或/和，微滤装置采用的微滤范围为0.1μm至1.0μm，超滤装置采用的超滤范围为500D至5000D；或/和，在反应罐、第一低温无菌罐和第二低温无菌罐上分别固定安装有pH监测器。
6.根据权利要求4所述的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置，其特征在于每条进水支管上固定安装有控制阀，在反应罐与蠕动泵之间的第一送料管线上固定安装有控制阀，在第二送料管线上固定安装有控制阀，在第一低温无菌罐与往复泵之间的第三送料管线上固定安装有控制阀，在注射液灌装管线和循环萃取进料管线上分别固定安装有控制阀；或/和，微滤装置采用的微滤范围为0.1μm至1.0μm，超滤装置采用的超滤范围为500D至5000D；或/和，在反应罐、第一低温无菌罐和第二低温无菌罐上分别固定安装有pH监测器。
7.一种根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置的使用方法，其特征在于按下述步骤进行：
第一步，脱出注射用水中的空气:对该低温隔绝空气大蒜辣素生产装置进行全面的清洁和无菌处理，通过进水接管向脱氧水罐内注入0℃至25℃的注射用水，通过脱氧水罐的氩气接管向脱氧水罐内注入高纯度医用氩气，并开启脱氧水罐内的搅拌装置，控制进入脱氧水罐的氩气的流量为120ml/min至240ml/min，持续向脱氧水罐中通入氩气至注射用水中的含氧量小于2ppm，得到脱氧注射用水；
第二步，蒜酶催化裂合蒜氨酸，生物合成大蒜辣素：向反应罐内持续通入氩气进行正压保护，脱氧注射用水经过出水总管和出水支管进入反应罐，通过放空接管向反应罐内投入粉状蒜酶，开启反应罐内的搅拌装置，搅拌至无可见沉淀物，再经放空接管向反应罐内投入粉状蒜氨酸，此时控制反应罐内的溶液的pH值为6.5至7.0，继续搅拌至裂合反应完成得到反应液，然后向反应罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环进行降温，将反应液温度降至0℃至4℃；
第三步，微滤装置除可见沉淀物：向第一低温无菌罐内通入持续通入氩气进行正压保护，向微滤装置和第一低温无菌罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环将进入微滤装置和第一低温无菌罐中的溶液的温度降至0℃至4℃，启动蠕动泵，打开第一送料管线上的控制阀，将反应液送入微滤装置，同时向微滤装置的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环进行降温，经过微滤装置后将透过微滤装置的反应液送至第一低温无菌罐，控制第一低温无菌罐内的反应液的pH值为6.5至7.0，同时启动第一低温无菌罐的搅拌装置和向第一低温无菌罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环进行降温，始终保持反应液的温度在0℃至4℃；
第四步，超滤装置除大分子物质：向第二低温无菌罐内通入持续通入氩气进行正压保护，向第二低温无菌罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环将进入第二低温无菌罐中的溶液的温度降至0℃至4℃，向超滤装置的冷却夹套内通入-20℃至-30℃冷媒进行循环，启动往复泵，打开第三送料管线上的控制阀，第一低温无菌罐中的反应液经过往复泵送入超滤装置，经过超滤装置后将透过超滤装置的反应液送至第二低温无菌罐，控制第二低温无菌罐内的反应液的pH值为6.5至7.0，经过超滤装置截留下来的液体通过截留液循环管线送入第一低温无菌罐中继续参与超滤装置的过滤，同时启动第二低温无菌罐内的搅拌装置，向第二低温无菌罐内加入脱氧注射用水得到大蒜辣素溶液；
第五步，大蒜辣素标准对照品或大蒜辣素注射液的制备：大蒜辣素标准对照品的制备：通过油相接管向循环萃取罐中加入乙醚，向循环萃取罐的冷却夹套内通入0℃至4℃冷媒循环，并向循环萃取罐内通入持续通入氩气进行正压保护，打开循环萃取进料管线上的控制阀，将第二低温无菌罐中的大蒜辣素溶液经过循环萃取进料管线送入循环萃取罐中，开启循环萃取罐中的搅拌装置，并启动循环萃取蠕动泵，将乙醚在循环萃取罐中反复循环，使大蒜辣素溶液中的大蒜辣素充分进入乙醚层，然后将萃取大蒜辣素后的乙醚由蒸馏进料管线送入分子蒸馏装置进行脱出乙醚即得到油脂状淡黄色的大蒜辣素粘稠半固体即大蒜辣素标准对照品；大蒜辣素注射液的制备：打开注射液灌装管线上的控制阀，将调节好浓度的大蒜辣素溶液送入注射液灌装装置装进5ml棕色预装注射器针管中得到大蒜辣素注射液针剂。
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CN102058527B (zh) * 2010-06-22 2012-05-23 新疆埃乐欣药业有限公司 一种抗肿瘤及抗感染的大蒜辣素注射液的制备方法及其低温连续搅拌超滤装置
CN102885959B (zh) * 2012-09-17 2014-10-15 赵熙澄 一种大蒜全素的制备方法及其应用
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