CN104490847B - 一种热变性制备稳定白蛋白纳米颗粒的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药材料制备领域,涉及一种热变性制备稳定白蛋白纳米颗粒的方法。该方法通过加入香草醛或其类似物,在加热条件下通过(1)白蛋白分子上的游离巯基互相反应形成分子间二硫键,(2)分子内及分子间的氨基与羧基反应形成酰胺键,(3)白蛋白分子上的氨基与香草醛或其类似物上的醛基反应形成希夫碱等化学键形成水溶液中稳定的纳米颗粒。制备过程中不引入任何有机溶剂,安全无毒,制得的纳米颗粒对紫杉醇、盐酸阿霉素等抗肿瘤药物均有较好的包载。此外,该载体在肿瘤细胞内环境具有氧化还原响应,在细胞内还原谷胱甘肽的作用下能够打开二硫键并释放药物。本制备方法工艺简单,方便操作,适宜工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种热变性制备稳定白蛋白纳米颗粒的方法,属于生物医药材料制备技术领域。
背景技术
化学治疗是目前临床上最普遍使用的肿瘤治疗策略,但由于抗肿瘤药物往往缺乏选择性,故而对正常细胞与组织有很强的毒副作用。如紫杉醇注射液在临床上有很强的过敏反应,盐酸阿霉素注射液有较强的心脏毒性等。选用优良的药物运送载体能够实现药物向靶部位的传递,减轻抗肿瘤药物的毒副作用、提高化疗效果。
白蛋白为血浆中含量最多的蛋白质,具有无毒、安全、可生物降解、无免疫原性等优点,其作为药物运送载体已经在临床上得到了应用并被认为是最理想的药物载体之一。美国生物制药公司赛尔基因研制的紫杉醇白蛋白结合颗粒注射悬液为FDA批准的首个化疗药物纳米粒制剂,其适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗失败后6个月内复发的乳腺癌、晚期或转移性非小细胞肺癌以及转移性胰腺癌。与相比,中紫杉醇的溶解度得到了显著提高,极大地降低了过敏反应的发生,无需提前用药预处理及采用特殊的输液装置,且缩短了静脉给药的时间。但Nab法(专利200310123461.X)制备的白蛋白纳米粒也存在一些不足:该法制得的纳米粒不能承受缓冲溶液及血清白蛋白溶液的稀释作用;高压均质时间较长会影响药物的稳定性,可致药物降解;药物纳晶会在24h内聚集成较大颗粒,不利于生产质量稳定的纳米粒制剂。
白蛋白纳米粒的制备方法还有反溶剂法、乳化固化法、二硫键断裂法(CN102048695A)等,在这些制备中乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、戊二醛、巯基乙醇等有机溶剂或毒性试剂是不可或缺的,而这些有机溶剂或毒性试剂的使用也可能成为危害患者生命安全的隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种安全无毒的制备稳定白蛋白纳米颗粒的方法,该白蛋白纳米颗粒由分子间二硫键及酰胺键交联而稳定,适宜工业化大生产。
本发明所述的白蛋白纳米颗粒是一种药物输送系统,其特征包括:
本发明所述的药物递送系统由白蛋白、香草醛或其类似物、药物活性成分,在加热条件下白蛋白分子上的游离巯基与相邻分子上的游离巯基反应形成分子间二硫键,白蛋白分子上的氨基与羧基互相反应形成酰胺键以稳定该药物传递系统。
本发明所述的白蛋白包括(但不仅限于)下列物质的一种或多种:人血清白蛋白、重组人血清白蛋白、牛血清白蛋白、驴血清白蛋白、卵白蛋白及它们的组合。
本发明所述的香草醛及其类似物包括(但不仅限于)下列物质的一种或多种:香草醛、邻香草醛、乙基香草醛。
本发明所述的药物活性成分为抗癌药物,包括(但不仅限于)下列的一种或多种:阿霉素类、紫杉烷类、喜树碱类、长春碱类、环孢菌素类、铂类。
一种适宜工业化大生产的稳定白蛋白纳米颗粒的制备方法,其特征在于该方法按照如下步骤进行:
1)配制体积质量浓度为0.1~10mg/mL的白蛋白水溶液;
2)在白蛋白水溶液中加入1~100倍物质的量的香草醛或其类似物,待溶解完全后于10~120℃下反应0.5~360min即得纳米颗粒溶液;
3)将步骤2)反应后的白蛋白纳米颗粒溶液在0~25℃下透析除去多余的香草醛或其类似物,得到的白蛋白纳米颗粒溶液经冷冻干燥、减压蒸馏或喷雾干燥等方法进行脱水处理,得到白蛋白纳米颗粒。
一种用于递送活性药物成分的白蛋白纳米颗粒的制备方法,其特征在于该方法按照如下步骤进行:
1)配制体积质量浓度为0.1~10mg/mL的白蛋白水溶液;
2)在白蛋白水溶液中加入1~100倍物质的量的香草醛或其类似物,使溶解完全;
3)向步骤2)所得的溶液中加入活性药物的水溶液或醇溶液于10~120℃下反应0.5~360min,得到载有活性药物的白蛋白纳米颗粒溶液;所述的白蛋白水溶液与加入的活性药物的水溶液或醇溶液的体积比为1∶1~200∶1;
4)将步骤2)得到的溶液于10~120℃下反应0.5~360min即得纳米颗粒溶液;
5)向冷却至室温的步骤4)中反应所得纳米颗粒溶液中加入活性药物的水溶液或醇溶液,必要时可调节pH值,室温放置10min至48h,得到载有活性药物的白蛋白纳米颗粒溶液;所述的白蛋白水溶液与加入的活性药物的水溶液或醇溶液的体积比为1∶1~200∶1;
6)将步骤3)或步骤5)制得的载药白蛋白纳米颗粒溶液在在0~25℃下透析,得到的白蛋白纳米颗粒溶液经冷冻干燥、减压蒸馏或喷雾干燥等方法进行脱水处理,得到载有活性药物成分的白蛋白纳米颗粒。
本发明技术方案中,得到的白蛋白纳米颗粒的平均粒径为10~700nm,平均Zeta-电位在-15.00~-30.00mV。
本发明技术方案中,得到的载活性药物成分的白蛋白纳米颗粒的平均粒径为10~900nm,平均Zeta-电位在-15.00~-30.00mV。
本发明技术方案中,得到的白蛋白纳米颗粒对所包载活性药物成分的载药率为0.2%~80%,包封率为10%~100%。
本发明所制得的白蛋白纳米颗粒和载有活性药物成分的白蛋白纳米颗粒的优点在于:纳米颗粒中白蛋白分子间通过二硫键及酰胺键交联,在pH 3-10的水溶液或缓冲溶液中均稳定,在肿瘤细胞内能够打开二硫键而释放药物,而在机体血液循环系统中稳定。
附图说明:
图1为白蛋白纳米颗粒在50μM胰酶(pH 8.0)溶液中降解时(a)纳米颗粒粒径随降解时间变化的曲线和(b)降解产物的SDS-PAGE凝胶电泳图。其中,a为胰酶磷酸盐缓冲溶液(PBS 8.0)的条带,b为白蛋白纳米颗粒磷酸盐缓冲溶液(PBS 8.0)0h的条带,c为白蛋白纳米颗粒磷酸盐缓冲溶液(PBS 8.0)6h的条带,d为白蛋白纳米颗粒磷酸盐缓冲溶液(PBS8.0)12h的条带,e为白蛋白纳米颗粒胰酶降解2h的条带,f为白蛋白纳米颗粒胰酶降解4h的条带,g为白蛋白纳米颗粒胰酶降解6h的条带,h为白蛋白纳米颗粒胰酶降解12h的条带,i为蛋白Marker的条带。
图2为白蛋白纳米颗粒在10μM(pH 7.4)还原型谷胱甘肽(GSH)溶液中(a)纳米颗粒粒径随降解时间变化的曲线和(b)降解产物的SDS-PAGE凝胶电泳图。其中,a为还原型谷胱甘肽磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)的条带,b为白蛋白纳米颗粒磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)0h的条带,c为白蛋白纳米颗粒磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)12h的条带,d为白蛋白纳米颗粒磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)24h的条带,e为白蛋白纳米颗粒GSH(pH 7.4)降解0h的条带,f为白蛋白纳米颗粒GSH(pH 7.4)降解12h的条带,g为白蛋白纳米颗粒GSH(pH 7.4)降解24h的条带,i为蛋白Marker的条带。
图3为白蛋白纳米颗粒在20mM(pH 6.5)还原型谷胱甘肽(GSH)溶液中(a)纳米颗粒粒径随降解时间变化的曲线和(b)降解产物的SDS-PAGE凝胶电泳图。其中,a为还原型谷胱甘肽磷酸盐缓冲溶液(PBS6.5)的条带,b为白蛋白纳米颗粒磷酸盐缓冲溶液(PBS 6.5)0h的条带,c为白蛋白纳米颗粒磷酸盐缓冲溶液(PBS 6.5)12h的条带,d为白蛋白纳米颗粒磷酸盐缓冲溶液(PBS 6.5)24h的条带,e为白蛋白纳米颗粒GSH(PBS 6.5)降解0h的条带,f为白蛋白纳米颗粒GSH(PBS 6.5)降解12h的条带,g为白蛋白纳米颗粒GSH(PBS 6.5)降解24h的条带,i为蛋白Marker的条带。
图4为白蛋白纳米颗粒在磷酸盐缓冲液中的稳定性研究。
图5为体系中巯基浓度随着加热时间延长的变化曲线,0’为牛血清白蛋白中的巯基浓度。
图6为体系中羧基浓度随着加热时间延长的变化曲线,0’为牛血清白蛋白中的羧基浓度。
图7为体系中氨基浓度随着加热时间延长的变化曲线,0’为牛血清白蛋白中的氨基浓度。
具体实施方式:
为了更好地理解本发明,结合以下实例对本发明做进一步的阐释。本发明提供了一种稳定性好、工艺简单、适宜工业化大生产的以抗肿瘤药物为主药制成的白蛋白纳米颗粒,但保护范围并不仅限于以下实例。
下述实施例中所述的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述材料与试剂,如无特殊说明,均可通过商业途径获得。
实施例1,制备稳定的牛血清白蛋白纳米颗粒。
以牛血清白蛋白与香草醛为原料,制备二硫键与酰胺键稳定的牛血清白蛋白纳米颗粒。
制备方法如下:
将牛血清白蛋白250mg与香草醛14.4mg溶于50mL的纯化水,70℃加热2h后冷却至室温,随后将所制得的纳米颗粒溶液置于透析袋中,于4℃纯化水中透析24h,即得到稳定的牛血清白蛋白纳米颗粒,白蛋白纳米颗粒的平均粒径为50~300nm。
所制得纳米颗粒在胰酶溶液的逐步降解过程可以从图1a的粒径变化曲线和图1b的SDS-PAGE凝胶电泳图中得到确认。
所制得纳米颗粒在还原型谷胱甘肽溶液的逐步降解过程可以从图2a、图3a的粒径变化曲线和图2b、图3b的SDS-PAGE凝胶电泳图中得到确认。
实施例2,制备稳定的牛血清白蛋白纳米颗粒。
以牛血清白蛋白与香草醛为原料,制备二硫键与酰胺键稳定的牛血清白蛋白纳米颗粒。
制备方法如下:
将牛血清白蛋白250mg与香草醛14.4mg溶于50mL的纯化水,80℃加热1h后冷却至室温,随后将所制得的纳米颗粒溶液置于透析袋中,于4℃纯化水中透析24h,即得到稳定的牛血清白蛋白纳米颗粒,白蛋白纳米颗粒的平均粒径为50~500nm。
所得白蛋白纳米颗粒在磷酸盐缓冲溶液4℃保存的稳定性可以从图4中看出来。
所得白蛋白纳米颗粒在制备过程中游离巯基的变化可以从图5中看出来。
所得白蛋白纳米颗粒在制备过程中游离羧基的变化可以从图6中看出来。
所得白蛋白纳米颗粒在制备过程中游离氨基的变化可以从图7中看出来。
实施例3,制备稳定的盐酸阿霉素-人血清白蛋白纳米颗粒递药系统。
以人血清白蛋白、盐酸阿霉素和香草醛为原料,制备二硫键与酰胺键稳定的载盐酸阿霉素的人血清白蛋白纳米颗粒递药系统。
制备方法如下:
将人血清白蛋白250mg与香草醛14.4mg溶于50mL的纯化水,70℃恒温加热2h,即得人血清白蛋白纳米颗粒溶液。将上述人血清白蛋白纳米颗粒溶液冷却至室温后,向其中加热5mg/mL的盐酸阿霉素溶液2.5mL,避光放置过夜。将所得的人血清白蛋白纳米悬浊液置于透析袋中,在4℃的纯化水中透析24h,即得载盐酸阿霉素的人血清白蛋白纳米颗粒。所得载盐酸阿霉素人血清白蛋白纳米粒的平均粒径为50~500nm,用紫外分光光度法测定盐酸阿霉素的载药量为4.45%,包封率为92.6%。
实施例4,制备稳定的盐酸阿霉素-人血清白蛋白纳米颗粒递药系统。
以人血清白蛋白、盐酸阿霉素和香草醛为原料,制备二硫键与酰胺键稳定的载盐酸阿霉素的人血清白蛋白纳米颗粒递药系统。
制备方法如下:
将人血清白蛋白250mg与香草醛14.4mg溶于50mL的纯化水,70℃恒温加热2h,即得人血清白蛋白纳米颗粒溶液。将上述人血清白蛋白纳米颗粒溶液冷却至室温后,向其中加热5mg/mL的盐酸阿霉素溶液5mL,调节pH值,避光放置过夜。将所得的人血清白蛋白纳米悬浊液置于透析袋中,在4℃的纯化水中透析24h,即得载盐酸阿霉素的人血清白蛋白纳米颗粒。所得载盐酸阿霉素人血清白蛋白纳米粒的平均粒径为50~500nm,用紫外分光光度法测定盐酸阿霉素的载药量为8.70%,包封率为92.0%。
实施例5,制备稳定的紫杉醇-人血清白蛋白纳米颗粒递药系统。
以人血清白蛋白、紫杉醇和香草醛为原料,制备二硫键与酰胺键稳定的载紫杉醇的人血清白蛋白纳米颗粒递药系统。
制备方法如下:
将人血清白蛋白250mg与香草醛14.4mg溶于50mL的纯化水,70℃恒温加热2h,即得人血清白蛋白纳米颗粒溶液。将上述人血清白蛋白纳米颗粒溶液冷却至室温后,向其中加热5mg/mL的紫杉醇乙醇溶液1.25mL,室温放置过夜。将所得的人血清白蛋白纳米悬浊液置于透析袋中,在4℃的纯化水中透析24h,即得载紫杉醇的人血清白蛋白纳米颗粒。所得载紫杉醇人血清白蛋白纳米粒的平均粒径为50~500nm,用HPLC法测定紫杉醇的载药量为1.44%,包封率为73.0%。
Claims (7)
1.一种通过热变性制备稳定白蛋白纳米颗粒的方法,其特征在于该方法按照如下步骤进行:
1)配制体积质量浓度为0.1~10 mg/mL的白蛋白水溶液;
2)在白蛋白水溶液中加入1~100倍物质的量的香草醛,待溶解完全后于70℃下反应120min或于80℃下反应60min即得纳米颗粒溶液;
3)将步骤2)反应后的白蛋白纳米颗粒溶液在0~25℃下透析除去多余的香草醛,得到的白蛋白纳米颗粒溶液经冷冻干燥、减压蒸馏或喷雾干燥进行脱水处理,得到白蛋白纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种通过热变性制备稳定白蛋白纳米颗粒的方法,其特征在于:所述的白蛋白包括人血清白蛋白、重组人血清白蛋白、牛血清白蛋白、卵白蛋白、驴血清白蛋白及它们的组合。
3.根据权利要求1所述的一种通过热变性制备稳定白蛋白纳米颗粒的方法,其特征在于:所述的白蛋白纳米颗粒的平均粒径为10~700 nm,平均Zeta-电位在-15.00~-30.00 mV。
4.一种用于递送活性药物成分的白蛋白纳米颗粒的制备方法,其特征在于该方法按照如下步骤进行:
1)配制体积质量浓度为0.1~10 mg/mL的白蛋白水溶液;
2)在白蛋白水溶液中加入1~100倍物质的量的香草醛,使溶解完全;
3)向步骤2)所得的溶液中加入活性药物的水溶液或醇溶液于70℃下反应120 min或于80℃下反应60min,得到载有活性药物的白蛋白纳米颗粒溶液;所述的白蛋白水溶液与加入的活性药物的水溶液或醇溶液的体积比为1:1~200:1;
4)将步骤2)得到的溶液于70℃下反应120 min或于80℃下反应60min即得纳米颗粒溶液;
5)向冷却至室温的步骤4)中反应所得纳米颗粒溶液中加入活性药物的水溶液或醇溶液,室温放置10 min至48 h,必要时应避光,得到载有活性药物的白蛋白纳米颗粒溶液;所述的白蛋白水溶液与加入的活性药物的水溶液或醇溶液的体积比为1:1~200:1;
6)将步骤3)或步骤5)制得的载药白蛋白纳米颗粒溶液在在0~25℃下透析,得到的白蛋白纳米颗粒溶液经冷冻干燥、减压蒸馏或喷雾干燥进行脱水处理,得到载有活性药物成分的白蛋白纳米颗粒。
5.根据权利要求4所述的一种用于递送活性药物成分的白蛋白纳米颗粒的制备方法,其特征在于:所述白蛋白纳米颗粒对所包载活性药物成分的载药率为0.2%~80%,包封率为10%~100%。
6.根据权利要求5所述的一种用于递送活性药物成分的白蛋白纳米颗粒的制备方法,其特征在于:所述的载活性药物成分的白蛋白纳米颗粒的平均粒径为10~900 nm,平均Zeta-电位在-15.00~-30.00 mV。
7.根据权利要求5所述的一种用于递送活性药物成分的白蛋白纳米颗粒的制备方法,其特征在于:所述的活性药物为抗癌药物。
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