CN104482728B - 一种超临界co2干燥缬沙坦的方法及其装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种超临界CO₂干燥缬沙坦的专用装置，所述装置包括虹吸CO₂钢瓶、低温换热器、CO₂高压泵、预热器、干燥釜、分离釜依次由连通管道连接组成；在低温换热器与CO₂高压泵之间设有质量流量计，所述的低温换热器与CO₂高压泵分别与制冷系统连接；所述干燥釜的内部设有可拆卸的底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜的提桶；所述预热器、干燥釜、分离釜的加热系统分别与自动控温系统连接。本发明还提供了一种用所述装置进行超临界CO₂干燥缬沙坦的方法，本发明干燥方法具有干燥时间短，能耗小，产品主要溶剂残留量低，不易生成异构体等优点。

Description

一种超临界CO2干燥缬沙坦的方法及其装置

(一)技术领域

本发明涉及药物粉体干燥领域，特别涉及一种超临界CO₂干燥缬沙坦的方法及其专用装置，应用本发明干燥方法可以得到高纯度的缬沙坦。

(二)背景技术

缬沙坦化学名称：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2’-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量：435.5，是血管紧张素受体拮抗剂，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。

在缬沙坦的精制步骤中要用到醇溶剂和酯溶剂，经过结晶和干燥，制得缬沙坦。为了使得到的缬沙坦的质量符合中国药典的标准，需脱除残留的醇类、酯类等有机溶剂，并防止异构体的生成，常规热风干燥要在60℃温度以下进行，耗时长，能耗大，效率低。因此，快速经济地干燥缬沙坦并保持其良好品质，是当前缬沙坦干燥研究中急需解决的问题，也是干燥技术研究和发展中一项最大的挑战。期待一种新型干燥方法应用于缬沙坦的精制过程。

超临界CO₂干燥是利用超临界CO₂流体的特殊性质开发的一种新型干燥方法。应用在药物粉体干燥时，与常规干燥方法相比，超临界CO₂干燥表现出明显的优势：(1)在干燥过程中，由于CO₂的强溶解能力和扩散性能，干燥过程仅需几个小时，大大缩短干燥周期，并可以将残留的溶剂最大限度的移出药物粉体；(2)CO₂的临界温度为31℃，在干燥过程中，可以控制较低的操作温度，适合热敏性药物粉体的干燥；(3)超临界条件下不存在表面张力，被干燥的药物粉体不会因干燥过程中液体表面张力作用而导致微孔的塌陷造成团聚；(4)CO₂是一种惰性气体，对药物粉体安全而且无污染。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种超临界CO₂干燥缬沙坦的专用装置及利用该装置干燥缬沙坦的方法，以克服其它一些干燥技术的不足，缩短干燥周期，提高缬沙坦的质量。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

一种超临界CO₂干燥缬沙坦的专用装置，所述装置包括虹吸CO₂钢瓶、低温换热器、CO₂高压泵、预热器、干燥釜、分离釜依次由连通管道连接组成；在低温换热器与CO₂高压泵之间设有质量流量计，所述的低温换热器与CO₂高压泵分别与制冷系统连接，所述制冷系统为低温换热器、CO₂高压泵的泵头提供循环冷液，所述循环冷夜从制冷系统送出去，先通过CO₂高压泵，再通过低温换热器，最后回到制冷系统；所述的干燥釜与分离釜通过设有手动压力调节阀A和自动背压控制器的管道连接，并且在连接干燥釜与手动压力调节阀A的管道上设有压力表A；所述的干燥釜是上部设有温度表的气密闭装置，所述干燥釜的顶部设有CO₂出口与连接着手动压力调节阀A的管道连通，干燥釜的底部设有CO₂入口与连通预热器和干燥釜的管道直接连通，干燥釜的内部设有可拆卸的提桶，所述提桶的底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜，所述的提桶紧密嵌套在干燥釜中，提桶与干燥釜的顶部与底部之间分别留有空腔，在所述提桶与干燥釜底部的空腔内CO₂入口处设有气体分散器A，在提桶与干燥釜顶部的空腔内CO₂出口处设有气体分散器B，干燥釜底部与CO₂入口连通的管道上连接有放空阀；所述的分离釜是具有锥形底部的气密闭装置，所述锥形底部的底端设有排液阀，所述分离釜上部设有管道与自动背压控制器连通，所述分离釜顶部设有排气口，所述排气口通过管道与大气连通，排气口管道上分别设有手动压力调节阀B和压力表B；所述预热器、干燥釜、分离釜的加热系统分别与自动控温系统连接。

本发明所述的装置，推荐所述的虹吸CO₂钢瓶有2个，分别与低温换热器连接，一开一备，保证CO₂的连续输出。

本发明所述的提桶是顶部开口并有半圆形提手的空腔结构。所述的提桶可以由不锈钢材料制成。所述提桶的底部密封嵌套有具有微孔的金属气体过滤膜，所述微孔金属气体过滤膜和提桶桶体可拆卸分离，因此提桶底部可更换不同规格的微孔金属气体过滤膜，以适应不同的需要。通常，所述微孔金属气体过滤膜的厚度为0.5～2mm，膜上微孔的孔径为0.1～0.5μm，所述的微孔金属气体过滤膜可以拦截杂质粒子，控制通过CO₂的洁净度，同时起到支撑固体物料的作用。。本发明所述提桶与干燥釜底部的空腔内CO₂入口处设有气体分散器A，所述气体分散器A的作用是滤除CO₂中的颗粒物并对气体进行分散；在提桶与干燥釜顶部的空腔内CO₂出口处设有气体分散器B，所述气体分散器B的作用是确保滤除 物料粉末并将CO₂及其携带的溶解于其中的残留有机溶剂汇合进入后续管道。

本发明还提供了一种用本发明所述的装置进行超临界CO₂干燥缬沙坦的方法，所述的干燥方法包括如下步骤：

(1)干燥准备阶段：开启制冷系统将循环冷液的温度降低至-5～0℃，缬沙坦湿物料经粉碎无团块，称重后装进底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜的提桶，再将提桶置于干燥釜中，密封干燥釜，开启预热器加热系统将预热器的温度升至31～60℃，开启干燥釜加热系统将干燥釜的温度升至31～60℃，开启分离釜加热系统将分离釜的温度升至20～60℃；

干燥阶段：关闭干燥釜的放空阀、分离釜的排液阀，打开一个虹吸CO₂钢瓶的阀门，另一个CO₂钢瓶备用，调节干燥釜CO₂出口处管道上的自动背压控制器设定压力值为7.38～40MPa，开启CO₂高压泵，向干燥釜中连续通入CO₂，调节流量使1～2h内CO₂与缬沙坦湿物料的质量比为1～30：1，维持干燥釜恒定的温度在31～60℃之间，压力在7.38～40MPa之间，当干燥釜压力达到设定压力值时，CO₂携带溶解于其中的缬沙坦湿物料中的残留有机溶剂从干燥釜进入分离釜，分离釜压力开始上升，通过自动控温系统维持分离釜温度20～60℃，通过调节分离釜顶部排气口管道上的手动压力调节阀B，使分离釜压力0.1～1.5Mpa；

干燥结束阶段：干燥1～2h后，关闭预热器、干燥釜、分离釜的加热系统，关闭CO₂高压泵，停止通CO₂，调节干燥釜CO₂出口处管道上的自动背压控制器按梯度缓慢卸压，调节分离釜顶部排气口管道上的手动压力调节阀B，直至干燥釜和分离釜降至常温常压后，打开干燥釜，从干燥釜中取出提桶，收集缬沙坦干燥固体。

本发明所述干燥方法的原理为：CO₂从虹吸CO₂钢瓶输出后经低温换热器保冷维持液态，通过质量流量计检测流量，再经CO₂高压泵加压输送至预热器加热，升温后通入干燥釜，与干燥釜中的底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜提桶里的缬沙坦湿物料接触，CO₂携带溶解于其中的醇、酯等有机溶剂，通过自动背压控制器后进入分离釜进行气液分离，有机溶剂通过分离釜底部排液阀排出，气体通过分离釜顶部排气口管道上的手动压力调节阀B排出。为了保证CO₂连续输出，虹吸CO₂钢瓶一开一备；制冷系统为低温换热器、CO₂高压泵泵头提供循环冷液。

本发明所述的热敏性药物粉体缬沙坦的超临界CO₂干燥方法，与传统干燥方法相比，具有干燥时间短，能耗小，产品主要溶剂残留量低，不易生成异构体等优点。缬沙坦干燥去除溶剂乙酸乙酯药典标准是小于5000ppm，但为了防止异构体生成而影响产品质量，干燥温度不能高于60度，传统的缬沙坦干燥一般采用烘房干燥，需要干燥2天，耗时长。采用本发明方法，由于缬沙坦物料中的醇、酯等有机溶剂在超临界CO₂中的溶解度较大，并随超临界CO₂动态脱除，故可在2小时内有效除去物料中残留的有机溶剂，并且干燥温度在31～60℃，不会造成异构体生成。因此本发明方法解决了传统干燥技术中存在的问题，具有明显的有益效果。

(四)附图说明

图1是本发明的装置示意图；

图2是本发明所述的装有底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜提桶的干燥釜示意图；

图3是本发明所述的气体分散器A和气体分散器B的示意图；

图1、图2或图3中，1-CO₂钢瓶A，2-CO₂钢瓶B，3-钢瓶阀门A，4-钢瓶阀门B，5-低温换热器，6-制冷系统，7-质量流量计，8-CO₂高压泵，9-预热器，10-自动控温系统，11-压力表A，12-温度表，13-干燥釜，14-气体分散器B，15-提桶，16-提桶底部微孔金属气体过滤膜，17-气体分散器A，18-放空阀，19-手动压力调节阀A，20-自动背压控制器，21-压力表B，22-手动压力调节阀B，23-分离釜，24-排液阀。

(五)具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行进一步的描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

本发明设计了一套适用于干燥缬沙坦的超临界CO₂干燥装置，并将其应用于缬沙坦干燥，缩短缬沙坦的干燥周期，提高产品质量。

一开一备的虹吸CO₂钢瓶充满干冰级CO₂，保证干燥过程可以连续进行，并确保CO₂纯净干燥。制冷系统选择以乙二醇为循环冷液的冷却装置，保证制冷到-5℃时，循环冷液仍保持液态，循环的乙二醇为低温换热器、CO₂高压泵泵头 提供冷量为CO₂保冷。自动控温的电加热系统，主要用于预热器、干燥釜和分离釜温度的控制。缬沙坦湿物料需粉碎无团块，确保干燥过程与CO₂充分接触，装进底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜的提桶里，并通过称取物料重量，确保控制相应的CO₂质量流量。

本发明所述的超临界CO₂干燥缬沙坦的专用装置，包括虹吸CO₂钢瓶1、2，低温换热器5，CO₂高压泵8，预热器9，干燥釜13，分离釜23依次由连通管道连接组成；在低温换热器5与CO₂高压泵8之间设有质量流量计7，所述的低温换热器5与CO₂高压泵8分别与制冷系统6连接，所述制冷系统6为低温换热器5、CO₂高压泵8的泵头提供循环冷液，所述循环冷液从制冷系6统送出去，先通过CO₂高压泵8，再通过低温换热器5，最后回到制冷系统6；所述的干燥釜13与分离釜23通过设有手动压力调节阀A19和自动背压控制器20的管道连接，并且在连接干燥釜13与手动压力调节阀A19的管道上设有压力表A11；所述的干燥釜13是上部设有温度表12的气密闭装置，所述干燥釜13的顶部设有CO₂出口与连接着手动压力调节阀A19的管道连通，干燥釜13的底部设有CO₂入口与连通预热器9和干燥釜13的管道直接连通，干燥釜13的内部设有可拆卸的提桶15，所述提桶15的底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜16，所述的提桶15紧密嵌套在干燥釜13中，提桶15与干燥釜13的顶部与底部之间分别留有空腔，在所述提桶与干燥釜底部的空腔内CO₂入口处设有气体分散器A17，在提桶与干燥釜顶部的空腔内CO₂出口处设有气体分散器B14，干燥釜13底部与CO₂入口连通的管道上连接有放空阀18；所述的分离釜23是具有锥形底部的气密闭装置，所述锥形底部的底端设有排液阀24，所述分离釜23上部设有管道与自动背压控制器20连通，所述分离釜23顶部设有排气口，所述排气口通过管道与大气连通，排气口管道上分别设有手动压力调节阀B22和压力表B21；所述预热器9、干燥釜13、分离釜23的加热系统分别与自动控温系统10连接。

实施例1

干燥准备阶段，首先开启制冷系统6将冷却装置循环乙二醇的温度降低至-5℃左右，然后将缬沙坦湿物料粉碎无团块，称取重量51.0g装进底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜16的提桶，置于干燥釜13中，密封干燥釜13，接着分别开启预热器9、干燥釜13、分离釜23的自动控温系统，将预热器9温度升至50℃， 干燥釜13温度升至50℃，分离釜23温度升至50℃。

干燥阶段，关闭干燥釜13的放空阀18，分离釜23的排液阀24，打开其中一个虹吸CO₂钢瓶阀门，另一个备用，调节干燥釜13CO₂出口处管道上的自动背压控制器20设定值为15MPa，开启CO₂高压泵8，调节流量15g/min，使1小时30分钟内CO₂与缬沙坦湿物料质量比为26.5：1，向干燥釜13中连续通入CO₂，维持干燥釜13恒定的温度为50℃，压力为15MPa，当干燥釜13压力达到设定压力时，CO₂携带其中溶解的缬沙坦湿物料中的残留有机溶剂从干燥釜13进入分离釜23，分离釜23压力开始上升，通过自动控温系统维持分离釜23温度为50℃，通过调节分离釜23顶部排气口管道上的手动压力调节阀B22，使分离釜23压力保持在0.4MPa。

干燥结束阶段，干燥1小时30分钟后，关闭预热器9、干燥釜13、分离釜23加热系统，关闭CO₂高压泵8，停止通CO₂，调节干燥釜13CO₂出口处管道上的自动背压控制器20，按2.1MPa/min梯度缓慢卸压，调节分离釜23顶部排气口管道上的手动压力调节阀B22，将干燥釜13和分离釜23降至常温常压后，打开干燥釜13，从干燥釜13中取出提桶15，收集缬沙坦干燥固体45.3g。经检测，产品无异构体生成，残留溶剂符合要求，甲醇含量无，乙醇含量60ppm，乙酸乙酯含量2356ppm，甲苯含量245ppm。

实施例2

干燥准备阶段，首先开启制冷系统6将冷却装置循环乙二醇的温度降低至-5℃左右，然后将缬沙坦湿物料粉碎无团块，称取重量97.0g装进底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜16的提桶15，置于干燥釜13中，密封干燥釜13，接着分别开启预热器9、干燥釜13、分离釜23的自动控温系统10，将预热器9温度升至50℃，干燥釜13温度升至50℃，分离釜23温度升至50℃。

干燥阶段，关闭干燥釜13的放空阀18、分离釜23的排液阀24，打开其中一个虹吸CO₂钢瓶阀门，另一个备用，调节干燥釜13CO₂出口处管道上的自动背压控制器20设定值为15MPa，开启CO₂高压泵8，调节流量15g/min，使2小时内CO₂与缬沙坦湿物料质量比为18.6：1，向干燥釜13中连续通入CO₂，维持干燥釜13恒定的温度为49℃，压力为15MPa，当干燥釜13压力达到设定压力时，CO₂携带其中溶解的缬沙坦湿物料中的残留有机溶剂从干燥釜13进入分 离釜23，分离釜23压力开始上升，通过自动控温系统10维持分离釜23温度为50℃，通过调节分离釜23顶部排气口管道上的手动压力调节阀B22，使分离釜23压力保持在0.4MPa。

干燥结束阶段，干燥2小时后，关闭预热器9、干燥釜13、分离釜23加热系统，关闭CO₂高压泵8，停止通CO₂，调节干燥釜13CO₂出口处管道上的自动背压控制器20，按1.9MPa/min梯度缓慢卸压，调节分离釜23顶部排气口管道上的手动压力调节阀B22，将干燥釜13和分离釜23降至常温常压后，打开干燥釜13，从干燥釜13中取出提桶15，收集缬沙坦干燥固体85.9g。经检测，产品无异构体生成，残留溶剂符合要求，甲醇含量无，乙醇含量59ppm，乙酸乙酯含量2281ppm，甲苯含量230ppm。

Claims (6)

1.一种超临界CO₂干燥缬沙坦的专用装置，其特征在于所述装置包括虹吸CO₂钢瓶、低温换热器、CO₂高压泵、预热器、干燥釜、分离釜依次由连通管道连接组成；在低温换热器与CO₂高压泵之间设有质量流量计，所述的低温换热器与CO₂高压泵分别与制冷系统连接，所述制冷系统为低温换热器、CO₂高压泵的泵头提供循环冷液，所述循环冷液从制冷系统送出去，先通过CO₂高压泵，再通过低温换热器，最后回到制冷系统；所述的干燥釜与分离釜通过设有手动压力调节阀A和自动背压控制器的管道连接，并且在连接干燥釜与手动压力调节阀A的管道上设有压力表A；所述的干燥釜是上部设有温度表的气密闭装置，所述干燥釜的顶部设有CO₂出口与连接着手动压力调节阀A的管道连通，干燥釜的底部设有CO₂入口与连通预热器和干燥釜的管道直接连通，干燥釜的内部设有可拆卸的提桶，所述提桶的底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜，所述的提桶紧密嵌套在干燥釜中，提桶与干燥釜的顶部与底部之间分别留有空腔，在所述提桶与干燥釜底部的空腔内CO₂入口处设有气体分散器A，在提桶与干燥釜顶部的空腔内CO₂出口处设有气体分散器B，干燥釜底部与CO₂入口连通的管道上连接有放空阀；所述的分离釜是具有锥形底部的气密闭装置，所述锥形底部的底端设有排液阀，所述分离釜上部设有管道与自动背压控制器连通，所述分离釜顶部设有排气口，所述排气口通过管道与大气连通，排气口管道上分别设有手动压力调节阀B和压力表B；所述预热器、干燥釜、分离釜的加热系统分别与自动控温系统连接。

2.如权利要求1所述的装置，其特征在于所述的虹吸CO₂钢瓶有2个，分别与低温换热器连接，一开一备。

3.如权利要求1所述的装置，其特征在于所述的提桶是顶部开口并有半圆形提手的空腔结构。

4.如权利要求1所述的装置，其特征在于所述的提桶是由不锈钢材料制成的。

5.如权利要求1所述的装置，其特征在于所述提桶的底部是具有微孔的金属气体过滤膜，所述膜的厚度为0.5～2mm，膜上微孔的孔径为0.1～0.5μm。

6.一种用权利要求1所述的装置进行超临界CO₂干燥缬沙坦的方法，其特征在于所述的干燥方法包括如下步骤：

(1)干燥准备阶段：开启制冷系统将循环冷液的温度降低至-5～0℃，缬沙坦湿物料经粉碎无团块，称重后装进底部密封嵌套有微孔金属气体过滤膜的提桶，再将提桶置于干燥釜中，密封干燥釜，开启预热器加热系统将预热器的温度升至31～60℃，开启干燥釜加热系统将干燥釜的温度升至31～60℃，开启分离釜加热系统将分离釜的温度升至20～60℃；

干燥阶段：关闭干燥釜的放空阀、分离釜的排液阀，打开一个虹吸CO₂钢瓶的阀门，另一个CO₂钢瓶备用，调节干燥釜CO₂出口处管道上的自动背压控制器设定压力值为7.38～40MPa，开启CO₂高压泵，向干燥釜中连续通入CO₂，调节流量使1～2h内CO₂与缬沙坦湿物料的质量比为1～30：1，维持干燥釜恒定的温度在31～60℃之间，压力在7.38～40MPa之间，当干燥釜压力达到设定压力值时，CO₂携带溶解于其中的缬沙坦湿物料中的残留有机溶剂从干燥釜进入分离釜，分离釜压力开始上升，通过自动控温系统维持分离釜温度20～60℃，通过调节分离釜顶部排气口管道上的手动压力调节阀B，使分离釜压力0.1～1.5Mpa；

干燥结束阶段：干燥1～2h后，关闭预热器、干燥釜、分离釜的加热系统，关闭CO₂高压泵，停止通CO₂，调节干燥釜CO₂出口处管道上的自动背压控制器按梯度缓慢卸压，调节分离釜顶部排气口管道上的手动压力调节阀B，直至干燥釜和分离釜降至常温常压后，打开干燥釜，从干燥釜中取出提桶，收集缬沙坦干燥固体。