CN104473929A - 一种西格列汀辛伐他汀缓释组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及西格列汀辛伐他汀缓释组合物、制备方法及西格列汀辛伐他汀的缓释制剂。本发明所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物，由西格列汀包衣微丸和辛伐他汀缓释微丸组成，所述西格列汀包衣微丸与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为10:1-1:1。本发明所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物处方工艺简单，西格列汀、辛伐他汀能在24小时内缓慢释药，且西格列汀和辛伐他汀始终协同作用，更好地平稳血药浓度，避免血药浓度的峰谷现象，降低药物对人体的毒副作用，提高药物的生物利用度，减少给药次数，提高患者的顺应性。本发明所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物的制备方法操作简单，适合于工业化生产。

Description

一种西格列汀辛伐他汀缓释组合物
技术领域
本发明属于药物制剂学领域，具体涉及西格列汀辛伐他汀缓释组合物、制备方法及西格列汀辛伐他汀的缓释制剂。
背景技术
西格列汀是一种具有β-氨基酸结构的三唑基呱嗪化合物，化学名称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺。西他列汀是一种二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂，在II型糖尿病患者中利用减缓肠降血糖素激素的失活而发挥其活性作用，具体结构式如下:
辛伐他汀，化学名称为2，2-二甲基丁酸-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-2-吡喃基)-乙基]-1-萘酯。辛伐他汀是一种药物前体，给药后，它水解为活性β羟酸化合物-辛伐他汀酸。辛伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的一种特异性抑制剂，该种酶催化HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟基戊酸，此为胆固醇的生物合成途径中的早期和限制速率阶段。另外，辛伐他汀降低极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)，增加高密度脂蛋白(HDL-C)，具体结构式如下:
2011年10月7日，美国食品药品管理局(FDA)宣布批准默沙东公司(MCK)研制的(西格列汀+辛伐他汀)片用于治疗同时患有II型糖尿病和高脂血症的成人患者。是一种固定剂量复方制剂，其所含的两种药物此前均已获准。分两层，一层是西格列汀，另一层辛伐他汀，外周以薄膜衣包裹，属于普通片剂，患者服用该片剂后易出现血药浓度的峰谷现象，药物对人体的毒副作用高，生物利用度低，用药次数频繁，患者对药物易出现不良反应。
发明内容
针对现有技术问题，本发明的目的是提供了一种西格列汀辛伐他汀缓释组合物及其制备方法。该缓释组合物能够控制药物进入机体的吸收速率，避免血药浓度的峰谷现象，降低药物对人体的毒副作用。
为实现本发明的目的，本发明采用了如下技术方案：
一种西格列汀辛伐他汀缓释组合物，由西格列汀包衣微丸和辛伐他汀缓释微丸组成，所述西格列汀包衣微丸与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为10:1-1:1。
优选的，所述西格列汀包衣微丸与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为5:1～5:4。
其中，本发明所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物中，所述西格列汀包衣微丸由含西格列汀的丸芯和缓释衣膜组成。
优选的，所述缓释衣膜为苏丽丝水分散体。
本发明所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物中，所述辛伐他汀缓释微丸包括辛伐他汀或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂和阻释剂。
在一些实施方案中，本发明所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物中，所述西格列汀包衣微丸由如下重量份原料制成：
含西格列汀的丸芯:
西格列汀 50份-100份
填充剂 230份-500份
粘合剂 30份-100份
包衣液:
苏丽丝水分散体 150份-250份
水 600份-1000份
                                               。
在一些实施方案中，本发明所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物中，所述辛伐他汀缓释微丸由如下重量份原料制成：
辛伐他汀 10份-40份
填充剂 28份-110份
阻释剂 10份-20份
粘合剂 7份-30份
                                                。
本发明还提供了一种所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物的制备方法，将西格列汀包衣微丸和辛伐他汀缓释微丸按10:1-1:1的质量比混合。
在一些实施方案中，所述西格列汀包衣微丸的制备方法包括以下步骤：
a、西格列汀与填充剂分别粉碎、过筛，混合均匀后与粘合剂混合，以挤出滚圆法制备含西格列汀的丸芯。
b、苏丽丝水分散体与水混合制得苏丽丝水分散体包衣液；
c、取含西格列汀的丸芯置于流化床中，用苏丽丝水分散体包衣液对含西格列汀的丸芯进行包衣；
其中，步骤a和步骤b不分先后顺序。
在一些实施方案中，所述辛伐他汀缓释微丸的制备方法为将辛伐他汀、填充剂、阻释剂分别粉碎、过筛，混合均匀后与粘合剂混合以挤出滚圆法制备辛伐他汀缓释微丸。
本发明还提供了一种西格列汀辛伐他汀的缓释制剂，包括西格列汀辛伐他汀的缓释组合物。
在一些实施方案中，所述西格列汀辛伐他汀的缓释制剂，其为胶囊剂和片剂。
本发明还提供了一种西格列汀辛伐他汀缓释片，包括西格列汀辛伐他汀的缓释组合物、硬脂酸镁和微粉硅胶。
本发明提供了一种西格列汀辛伐他汀缓释组合物，由西格列汀包衣微丸和辛伐他汀缓释微丸组成，所述西格列汀包衣微丸与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为10:1-1:1。本发明所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物处方工艺简单，西格列汀、辛伐他汀能在24小时内缓慢释药，且西格列汀和辛伐他汀始终协同作用，更好地平稳血药浓度，避免血药浓度的峰谷现象，降低药物对人体的毒副作用，提高药物的生物利用度，减少给药次数，提高患者的顺应性。本发明所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物的制备方法操作简单，适合于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1是本发明实施例1制备的西格列汀辛伐他汀缓释胶囊的体外释放曲线图；
图2是本发明实施例2制备的西格列汀辛伐他汀缓释胶囊的体外释放曲线图；
图3是本发明实施例4制备的西格列汀辛伐他汀缓释片的体外释放曲线图；
图4是本发明实施例5制备的西格列汀辛伐他汀缓释片的体外释放曲线图；
图5是对比试验1制备的西格列汀辛伐他汀缓释胶囊的体外释放曲线图；
图6是对比试验2制备的西格列汀辛伐他汀缓释胶囊的体外释放曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种西格列汀辛伐他汀缓释组合物，由西格列汀包衣微丸和辛伐他汀缓释微丸组成，所述西格列汀包衣微丸与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为10:1-1:1。
在一些优选实施方案中，所述西格列汀包衣微丸与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为5:1～5:4。在一些具体实施例中，所述西格列汀包衣微丸与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为5:1。在一些具体实施例中，所述西格列汀包衣微丸与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为5:4。在一些具体实施例中，所述西格列汀包衣微丸与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为5:3。在一些具体实施例中，所述西格列汀包衣微丸与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为2:1。
在一些实施方案中，本发明所述缓释组合物中，所述西格列汀包衣微丸由含西格列汀的丸芯和缓释衣膜组成。
在一些实施方案中，所述含西格列汀的丸芯包括西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂。
其中，所述西格列汀或其药学上可接受的盐选自西格列汀、无水磷酸西格列汀、磷酸西格列汀一水合物、盐酸西格列汀、枸橼酸西格列汀或硫酸西格列汀。
在一些实施方案中，所述缓释衣膜为苏丽丝水分散体。所述苏丽丝水分散体又称水分散体，是一种使用乙基纤维素作为控释材料，含成膜剂、增塑剂和稳定剂的水性分散体。
在一些实施方案中，本发明所述缓释组合物中，所述辛伐他汀缓释微丸包括辛伐他汀或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂和阻释剂。
其中，所述辛伐他汀或其药学上可接受的盐选自辛伐他汀、盐酸辛伐他汀、枸橼酸辛伐他汀或硫酸辛伐他汀。
进一步，在一些实施方案中，本发明所述缓释组合物中，所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、甘露醇、蔗糖、乳糖或糊精。
在一些具体实施例中，所述填充剂选自蔗糖或乳糖中的一种和微晶纤维素。
进一步，在一些实施方案中，本发明所述缓释组合物中，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、水或乙醇。
在一些具体实施例中，所述含西格列汀的丸芯中的粘合剂为水，优选为纯化水。
在一些具体实施例中，所述辛伐他汀缓释微丸中的粘合剂为1-100％的乙醇水溶液，优选为纯化水5-20％的乙醇水溶液。
在一些实施方案中，本发明所述缓释组合物中，所述阻释剂选自十八醇、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素K4M或聚乙烯醇。
在一些具体实施例中，所述阻释剂为十八醇。辛伐他汀缓释微丸成形性好，得率高，可有效降低突释，减少由此带来的副作用，且不影响最终的释放。
在一些实施方案中，本发明所述缓释组合物中，所述西格列汀包衣微丸由如下重量份原料制成：
含西格列汀的丸芯:
西格列汀 50份-100份
填充剂 230份-500份
粘合剂 30份-100份
包衣液:
苏丽丝水分散体 150份-250份
水 600份-1000份
                                               。
在一些具体实施例中，本发明所述缓释组合物中，所述西格列汀包衣微丸由如下重量份原料制成：
含西格列汀的丸芯:
西格列汀 50份-100份
蔗糖或乳糖 80份-200份
微晶纤维素 150份-300份
水 30份-100份
包衣液:
苏丽丝水分散体 150份-250份
水 600份-1000份
                                         。
在一些实施方案中，本发明所述缓释组合物中，所述辛伐他汀缓释微丸由如下重量份原料制成：
辛伐他汀 10份-40份
填充剂 28份-110份
阻释剂 10份-20份
粘合剂 7份-30份
在一些具体实施例中，本发明所述缓释组合物中，所述辛伐他汀缓释微丸由如下重量份原料制成：
辛伐他汀 10份-40份
蔗糖或乳糖 20份-80份
微晶纤维素 8份-30份
十八醇 10份-20份
5-20％乙醇水溶液 7份-30份
本发明还提供了一种所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物的制备方法，将西格列汀包衣微丸和辛伐他汀缓释微丸按10:1-1:1的质量比混合。
优选的，按5:1～5:4的质量比混合。
在一些实施方案中，所述西格列汀包衣微丸的制备方法具体包括以下步骤：
a、西格列汀与填充剂分别粉碎、过筛，混合均匀后与粘合剂混合，以挤出滚圆法制备含西格列汀的丸芯。
b、苏丽丝水分散体与水混合制得苏丽丝水分散体包衣液；
c、取含西格列汀的丸芯置于流化床中，用苏丽丝水分散体包衣液对含西格列汀的丸芯进行包衣；
其中，步骤a和步骤b不分先后顺序。
其中，在一些优选实施方案中，所述西格列汀包衣微丸的制备方法中，步骤a中所述过筛为过100目筛。
在一些优选实施方案中，所述西格列汀包衣微丸的制备方法中，步骤a中所述挤出滚圆法的具体为参数为挤出速率25-35rpm，滚圆转速2000-2500rpm，滚圆时间2-10min，成品30-50℃烘干，筛取700-900μm之间的微丸。
在一些优选实施方案中，所述西格列汀包衣微丸的制备方法中，步骤c中所述包衣的流化温度为35-40℃，流化压力为0.35-0.45MPa，喷雾压力为0.10-0.20MPa，蠕动泵流速9-20rpm，包衣增重15-25％。
进一步的，在一些优选实施方案中，所述西格列汀包衣微丸的制备方法中，步骤c还包括在包衣结束后保持流化状态，继续干燥10-15min，取出微丸，30-50℃老化1-2h。
在一些实施方案中，所述辛伐他汀缓释微丸的制备方法为将辛伐他汀、填充剂、阻释剂分别粉碎、过筛，混合均匀后与粘合剂混合以挤出滚圆法制备辛伐他汀缓释微丸。
在一些优选实施方案中，所述辛伐他汀缓释微丸的制备方法中，所述过筛为过100目筛。
在一些优选实施方案中，所述辛伐他汀缓释微丸的制备方法中，所述挤出滚圆法的具体参数为挤出速率25-35rpm，滚圆转速2000-2500rpm，滚圆时间2-10min，成品30-50℃温度烘干，筛取700-900um之间的微丸。
实验表明，本发明制备的西格列汀辛伐他汀缓释组合物能在24小时内缓慢释药，其中以西格列汀为考察指标，每片在2，6，10，16，24小时的释放量分别应为标示10-30％，30-60％，45％-75％，60-85％，和85％以上；以辛伐他汀为考察指标，每片在2，8，10，16，24小时的释放量分别应为标示10-30％，25-60％，55-75％，65-85％，和85％以上。
本发明还提供了一种西格列汀辛伐他汀的缓释制剂，包括西格列汀辛伐他汀的缓释组合物。
本领域技术人员可将西格列汀辛伐他汀缓释组合物直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成常用制剂如片剂、胶囊剂等。
在一些实施方案中，所述西格列汀辛伐他汀的缓释制剂为胶囊剂和片剂。
本发明还提供了一种西格列汀辛伐他汀缓释胶囊为将所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物直接灌入胶囊制得。
本发明还提供了一种西格列汀辛伐他汀缓释片，包括西格列汀辛伐他汀的缓释组合物、硬脂酸镁和微粉硅胶。
在一些实施方案中，所述硬脂酸镁占所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物的0.1-1wt％。
在一些实施方案中，所述微粉硅胶占所述西格列汀辛伐他汀缓释组合物的0.1-0.5wt％。
本发明还提供了一种制备所述西格列汀辛伐他汀缓释片的方法，取西格列汀辛伐他汀的缓释组合物与硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1、西格列汀辛伐他汀缓释胶囊
(1)含西格列汀的丸芯:
西格列汀 50份
乳糖 80份
微晶纤维素 200份
包衣液:
将西格列汀、蔗糖或乳糖、微晶纤维素分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，用蒸馏水作粘合剂，以挤出滚圆法制备，挤出速率25rpm，滚圆转速2100rpm，滚圆时间5min，成品35℃烘干，筛取700-900μm之间的微丸，即得含药微丸；
取处方量的水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣:流化温度为35℃，流化压力为0.4MPa，喷雾压力为0.15MPa，蠕动泵流速10rpm，包衣增重15％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥10min，取出微丸，35℃老化1h，即得西格列汀缓释微丸。
(2)辛伐他汀缓释微丸:
辛伐他汀 10份
蔗糖 250份
微晶纤维素 10份
十八醇 12份
将辛伐他汀、蔗糖或乳糖、微晶纤维素、十八醇分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以5％的乙醇水溶液为粘合剂，以挤出滚圆法制备辛伐他汀缓释微丸，挤出速率25rpm，滚圆转速2000rpm，滚圆时间4min，成品32℃温度烘干，筛取700-900μm之间的微丸，即得辛伐他汀缓释微丸；
(3)西格列汀辛伐他汀缓释微丸的制备:
将步骤(1)和步骤(2)制得的西格列汀缓释微丸和辛伐他汀缓释微丸以5:1(W/W)混合灌入胶囊即得西格列汀辛伐他汀缓释胶囊。
实施例2、西格列汀辛伐他汀缓释胶囊
(1)含西格列汀的丸芯:
西格列汀 75份
乳糖 100份
微晶纤维素 175份
包衣液:
将西格列汀、蔗糖或乳糖、微晶纤维素分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，用蒸馏水作粘合剂，以挤出滚圆法制备，挤出速率25rpm，滚圆转速2300rpm，滚圆时间6min，成品40℃烘干，筛取700-900μm之间的微丸，即得含药微丸；
取处方量的水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣:流化温度为37℃，流化压力为0.35MPa，喷雾压力为0.20MPa，蠕动泵流速15rpm，包衣增重20％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥15min，取出微丸，40℃老化1.5h，既得西格列汀缓释微丸；
(2)辛伐他汀缓释微丸:
辛伐他汀 25份
蔗糖 60份
微晶纤维素 20份
十八醇 18份
将辛伐他汀、蔗糖或乳糖、微晶纤维素、十八醇分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以10％的乙醇水溶液为粘合剂，以挤出滚圆法制备辛伐他汀缓释微丸，挤出速率35rpm，滚圆转速2500rpm，滚圆时9min，成品40℃温度烘干，筛取700-900μm之间的微丸，即得辛伐他汀缓释微丸；
(3)西格列汀辛伐他汀缓释微丸的制备:
将步骤(1)和步骤(2)制得的西格列汀缓释微丸和辛伐他汀缓释微丸5:3(W/W)混合灌入胶囊即得西格列汀辛伐他汀缓释胶囊。
实施例3、西格列汀辛伐他汀缓释胶囊
(1)含西格列汀的丸芯:
西格列汀 100份
蔗糖 185份
微晶纤维素 290份
包衣液:
将西格列汀、蔗糖或乳糖、微晶纤维素分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，用蒸馏水作粘合剂，以挤出滚圆法制备，挤出速率35rpm，滚圆转速2500rpm，滚圆时间8min，成品50℃烘干，筛取700-900μm之间的微丸，即得含药微丸；
取处方量的水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣:流化温度为40℃，流化压力为0.45MPa，喷雾压力为0.20MPa，蠕动泵流速18rpm，包衣增重22％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥12min，取出微丸，50℃老化2h，即得西格列汀缓释微丸；
(2)辛伐他汀缓释微丸:
辛伐他汀 30份
乳糖 75份
微晶纤维素 30份
十八醇 20份
将辛伐他汀、蔗糖或乳糖、微晶纤维素、十八醇分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以18％的乙醇水溶液为粘合剂，以挤出滚圆法制备辛伐他汀缓释微丸，挤出速率35rpm，滚圆转速2400rpm，滚圆时间10min，成品50℃温度烘干，筛取700-900μm之间的微丸，即得辛伐他汀缓释微丸；
(3)西格列汀辛伐他汀缓释微丸的制备:
将步骤(1)和步骤(2)制得的西格列汀缓释微丸和辛伐他汀缓释微丸5:4(W/W)混合灌入胶囊即得西格列汀辛伐他汀缓释胶囊。
实施例4、西格列汀辛伐他汀缓释片
(1)含西格列汀的丸芯:
西格列汀 60份
乳糖 90份
微晶纤维素 180份
包衣液:
将西格列汀、蔗糖或乳糖、微晶纤维素分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，用蒸馏水作粘合剂，以挤出滚圆法制备，挤出速率25rpm，滚圆转速2100rpm，滚圆时间3min，成品32℃烘干，筛取700-900μm之间的微丸，即得含药微丸；
取处方量的水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣:流化温度为35℃，流化压力为0.37MPa，喷雾压力为0.12MPa，蠕动泵流速10rpm，包衣增重17％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥10min，取出微丸，32℃老化1h，即得西格列汀缓释微丸；
(2)辛伐他汀缓释微丸:
辛伐他汀 10份
乳糖 25份
微晶纤维素 10份
十八醇 10份
将辛伐他汀、蔗糖或乳糖、微晶纤维素、十八醇分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以5％的乙醇水溶液为粘合剂，以挤出滚圆法制备辛伐他汀缓释微丸，挤出速率25rpm，滚圆转速2200rpm，滚圆时间3min，成品30℃温度烘干，筛取700-900μm之间的微丸，即得辛伐他汀缓释微丸；
(3)西格列汀辛伐他汀缓释片的制备:
将步骤(1)和步骤(2)制得的西格列汀缓释微丸和辛伐他汀缓释微丸以5:1(W/W)混合，与0.2％硬脂酸镁和0.3％微粉硅胶混合均匀，压片，制得西格列汀辛伐他汀缓释片。
实施例5、西格列汀辛伐他汀缓释片
(1)含西格列汀的丸芯:
西格列汀 100份
乳糖 200份
微晶纤维素 295份
包衣液:
将西格列汀、蔗糖或乳糖、微晶纤维素分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，用蒸馏水作粘合剂，以挤出滚圆法制备，挤出速率33rpm，滚圆转速2400rpm，滚圆时间l0min，成品35℃烘干，筛取700-900μm之间的微丸，即得含药微丸；
取处方量的水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣:流化温度为35℃，流化压力为0.45MPa，喷雾压力为0.18MPa，蠕动泵流速15rpm，包衣增重20％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥15min，取出微丸，35℃老化1.5h，即得西格列汀缓释微丸；
(2)辛伐他汀缓释微丸:
辛伐他汀 40份
蔗糖 50份
微晶纤维素 25份
十八醇 20份
将辛伐他汀、蔗糖或乳糖、微晶纤维素、十八醇分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以10％的乙醇水溶液为粘合剂，以挤出滚圆法制备辛伐他汀缓释微丸，挤出速率35rpm，滚圆转速2000rpm，滚圆时间5min，成品45℃温度烘干，筛取700-900μm之间的微丸，即得辛伐他汀缓释微丸；
(3)西格列汀辛伐他汀缓释微丸的制备:
将步骤(1)和步骤(2)制得的西格列汀缓释微丸和辛伐他汀缓释微丸以2:1(W/W)混合均匀，与0.5％硬脂酸镁和0.3％微粉硅胶混合均匀，压片，制得西格列汀辛伐他汀缓释片。
实施例6、
将实施例1制备的西格列汀制得的西格列汀缓释微丸和辛伐他汀缓释微丸以20:1(W/W)混合灌入胶囊制备得到西格列汀辛伐他汀缓释胶囊。
实施例7、
将实施例1制备的西格列汀制得的西格列汀缓释微丸和辛伐他汀缓释微丸以1:10(W/W)混合灌入胶囊制备得到西格列汀辛伐他汀缓释胶囊。
实施例8、体外释放度试验
将实施例1和实施例2制备得到西格列汀辛伐他汀缓释胶囊、实施例4和实施例5制备得到西格列汀辛伐他汀缓释片及实施例6和实施例7的制备得到西格列汀辛伐他汀缓释胶囊进行体外释放度试验。其中试验方法如下，结果如图1-6所示。
(1)西格列汀含量测定
流动相为甲醇-0.1％高氯酸水溶液(32：68)，流速1.0ml/min，检测波长268nm，柱温30℃。取供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算西他列汀的含量。
(2)辛伐他汀的含量测定
以乙腈-0.1％磷酸溶液(50:50)为流动相A，0.1％磷酸的乙腈溶液为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为3.0mL·min-1；检测波长为238nm；溶剂为乙腈-0.01mol·L-1磷酸二氢钾溶液(磷酸调pH至4.0)(82：18)。
由图1-6结果可见，西格列汀包衣微丸、辛伐他汀缓释微丸按5:1～5:4的质量比混合制备的缓释胶囊或缓释片能在24小时内缓慢释药，且西格列汀与辛伐他汀始终协同作用，更好地平稳血药浓度，避免血药浓度的峰谷现象，降低药物对人体的毒副作用，提高药物的生物利用度，减少给药次数，提高患者的顺应性。

Claims (15)

1.一种西格列汀辛伐他汀缓释组合物，由含西格列汀的丸芯和辛伐他汀缓释微丸组成，所述含西格列汀的丸芯与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为10:1-1:1。
2.根据权利要求1所述的缓释组合物，所述含西格列汀的丸芯与所述辛伐他汀缓释微丸的质量比为5:1～5:4。
3.根据权利要求1或2所述的缓释组合物，所述含西格列汀的丸芯由含西格列汀的丸芯和缓释衣膜组成。
4.根据权利要求3所述的缓释组合物，所述含西格列汀的丸芯包括西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂。
5.根据权利要求3所述的缓释组合物，所述缓释衣膜为苏丽丝水分散体。
6.根据权利要求1或2所述的缓释组合物，所述辛伐他汀缓释微丸包括辛伐他汀或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂和阻释剂。
7.根据权利要求4或6所述的缓释组合物，所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、甘露醇、蔗糖、乳糖或糊精；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、水或乙醇；所述阻释剂选自十八醇、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素K4M或聚乙烯醇。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的缓释组合物，所述含西格列汀的丸芯由如下重量份原料制成：
含西格列汀的丸芯:
西格列汀 50份-100份 填充剂 230份-500份 粘合剂 30份-100份
包衣液:
苏丽丝水分散体 150份-250份 水 600份-1000份
。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的缓释组合物，所述辛伐他汀缓释微丸由如下重量份原料制成：
辛伐他汀 10份-40份
填充剂 28份-110份 阻释剂 10份-20份 粘合剂 7份-30份
。
10.一种权利要求1所述西格列汀辛伐他汀的缓释组合物的制备方法，将西格列汀包衣微丸和辛伐他汀缓释微丸按10:1-1:1的质量比混合。
11.根据权利要求10所述的制备方法，所述西格列汀包衣微丸的制备方法包括以下步骤：
a、西格列汀与填充剂分别粉碎、过筛，混合均匀后与粘合剂混合，以挤出滚圆法制备含西格列汀的丸芯；
b、苏丽丝水分散体与水混合制得苏丽丝水分散体包衣液；
c、取含西格列汀的丸芯置于流化床中，用苏丽丝水分散体包衣液对含西格列汀的丸芯进行包衣；
其中，步骤a和步骤b不分先后顺序。
12.根据权利要求10所述的制备方法，所述辛伐他汀缓释微丸的制备方法为将辛伐他汀、填充剂、阻释剂分别粉碎、过筛，混合均匀后与粘合剂混合以挤出滚圆法制备辛伐他汀缓释微丸。
13.一种西格列汀辛伐他汀的缓释制剂，包括西格列汀辛伐他汀的缓释组合物。
14.根据权利要求13所述的缓释制剂，其为胶囊剂和片剂。
15.一种西格列汀辛伐他汀缓释片，包括西格列汀辛伐他汀的缓释组合物、硬脂酸镁和微粉硅胶。
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