CN104447791A - 一种低耗的d-生物素简便制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低耗的D-生物素简便制备方法。该方法以己二酸二酯与硝基甲烷为初始原料，在强碱作用下缩合生成7-硝基-6-羟基-6-正庚烯酸酯钠盐(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)与巯基乙酸酯、乙酸缩合成环反应得到2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)再和苄胺脱水并于(R)-脯氨酸催化下，乙酰硼氢化钠还原胺化反应得到4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ)，将化合物(Ⅳ)催化加氢、水解制备5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(Ⅴ)水溶液，最后与固体光气酰胺化成环制备D-生物素。本发明原料价廉易得，反应条件易于操作，操作流程短，安全环保，产品成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种D-生物素的简便制备方法，属于维生素技术领域。
背景技术
1936年，德国科学家Kogl和Tonnis从煮熟的鸭蛋黄中分离提取出一种结晶物质，经证实其为一种酵母生长所必需的物质，故称之为“生物素”，后得出生物素具有三个手性中心，起作用的物质实际为D-生物素(又名维生素H)，是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质，为维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素，是人类和动物维持健康不可缺少的要素，其结构式如下：
瑞士Roche公司首次实现了D-生物素的工业化生产，但是合成步骤长，总收率低，产品成本高达万元每公斤。其使用(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮与硫代乙酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中，150℃硫代反应来制备该关键中间体，Encyclo.Chem.Technol.1984,41-49和Helv.Chim.Acta.,1970,53,991均有详细描述，但是硫代试剂硫代乙酸钾制备困难，并且热稳定性差，反应条件苛刻。
陈芬儿等，高等学校化学学报，2001年22卷7期，1141-1146报道了以1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸为起始原料，经脱水成酸酐、单酯化、拆分制备(4S,5R)-顺-1,3-二苄基-5-甲氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸,再选择性酯基还原、环合成内酯、硫代制备(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮,再格氏反应、脱水、还原、裂解、环合合成(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑[3,4-d]噻吩并[1,2a]锍溴化物,继而经缩合、开环、水解、脱羧、脱苄而得d-生物素,总收率为14.5％。该论文方法与瑞士Roche公司所有方法相比具有明显优势，但是反应步骤较长，需要拆分剂、选择性还原剂和格氏试剂，工业化操作要求高。此外陈芬儿等，高等学校化学学报，2002年23卷6期，1060-1064报道了使用二异丁基氢化铝选择性还原(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2,4(1H)-二酮制备(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2(3H)-酮,再经缩合,Witting烯化成(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3)-酮-4-烯戊酸(4),后者经催化氢转移还原、脱苄即得d-生物素,以化合物(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2,4(1H)-二酮计算总产率为42％。该方法收率明显提高，但起始原料(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2,4(1H)-二酮价格较高，不易于工业化放大。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种D-生物素的低耗、易于工业化的简便制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种D-生物素的简便制备方法，包括步骤如下：
(1)己二酸二酯于溶剂1中，在强碱作用下和硝基甲烷缩合反应生成7-硝基-6-羟基-6-正庚烯酸酯钠盐(Ⅱ)；然后，，在乙酸作用下，将7-硝基-6-羟基-6-正庚烯酸酯钠盐(Ⅱ)与巯基乙酸酯缩合成环反应，制得2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)；
所述溶剂1为甲醇、乙醇、异丙醇以及碳四醇；所述强碱为醇钠或醇钾；
所述己二酸二酯、硝基甲烷、醇钠的摩尔比为1:(1.0-1.1):(1.0-1.1)，缩合反应温度为零下10-30℃，反应时间为2-12小时；
所述巯基乙酸酯、乙酸和己二酸二酯的摩尔比为(1.0-1.1):(1.0-1.5):1，缩合成环反应温度为零下30-80℃，反应时间为2-12小时；
(2)取2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)于溶剂2中与苄胺脱水缩合成亚胺，然后在(R)-脯氨酸催化作用下，乙酰硼氢化钠还原胺化反应得到4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ)；
所述溶剂2为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，其中优选四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；
所述苄胺、乙酰硼氢化钠和2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)的摩尔比为(1.0-1.3):(0.5-1.5)：1；
所述还原胺化反应温度为10-40℃，反应时间为3-12小时；优选温度为20-30℃；
(3)4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ)于溶剂3中，在钯碳催化作用下，催化加氢将硝基还原为氨基、碳碳双键順式加氢和脱N-苄基，过滤除去钯碳催化剂后，加入氢氧化钠水溶液进行酯基水解，脱色后过滤，得到5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(Ⅴ)水溶液，所得5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(V)水溶液于溶剂4中与固体光气在缚酸剂存在下，酰胺化成环反应制备D-生物素(Ⅰ)；
所述溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；
所述溶剂4为1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或氯苯，优选1,2-二氯乙烷或甲苯；
所述缚酸剂为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；
所述固体光气(三光气)、缚酸剂和5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(Ⅴ)的摩尔比为(0.33-1.5)：(1.0-4.5)：1；酰胺化成环反应温度为50-120℃，反应时间为2-8小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述己二酸二酯选自己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二正丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯或己二酸二叔丁酯；进一步优选己二酸二甲酯或己二酸二乙酯；所述溶剂1优选为甲醇或乙醇；
所述强碱为质量比浓度15-30％甲醇钠甲醇溶液或质量比浓度15-30％乙醇钠乙醇溶液；
所述巯基乙酸酯为巯基乙酸甲酯或巯基乙酸乙酯；
根据本发明优选的，步骤(1)中，将硝基甲烷于-5～0℃之间滴加到己二酸二酯、乙醇钠乙醇溶液、溶剂1的混合体系中，硝基甲烷滴加完毕后，己二酸二酯与硝基甲烷的缩合反应温度为10-15℃反应3-6小时。然后将所得反应液体滴加至巯基乙酸乙酯和乙酸的混合物中，滴加过程保持40-45℃，滴毕升温至50-55℃反应2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，催化剂(R)-脯氨酸用量为2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)的5-30％质量比，优选10-20％wt.。
根据本发明优选的，步骤(2)中，先使2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)于溶剂2中，加入苄胺，于内温20-30℃搅拌反应1-3小时；降温至20℃，加入(R)-脯氨酸，于内温20-25℃之间分批加入乙酰硼氢化钠，加毕，于25-30℃反应2-5小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述钯碳催化剂用量为4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ)的5-20％质量比，催化加氢反应温度为50-100℃，氢气压力为15-25大气压，反应时间为8-20小时；
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述酯基水解反应温度为10-40℃，反应时间为2-8小时。进一步优选，25-30℃搅拌反应3-4小时。酯基水解用的氢氧化钠水溶液质量分数为20-30％。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述缚酸剂为质量分数25-35％的氢氧化钠水溶液。
根据本发明优选的，步骤(3)中，将所得5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(V)水溶液中加入溶剂4，加热至70℃，滴加固体光气和溶剂4的溶液，同时滴加氢氧化钠水溶液控制pH为10-12，滴毕，于75-80℃反应3-5小时。
本发明中各步骤的产物后处理，可以参照现有技术。优选提供以下后处理方法：
步骤(1)的缩合成环反应结束后，冷却至20℃，加入甲苯，分层，水层用甲苯萃取三次，合并甲苯相，用饱和氯化钠洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，脱除甲苯后得到浅黄色固体2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(III)。
步骤(2)的还原胺化反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，20℃搅拌1小时，加入甲苯，分层，水层用甲苯萃取三次，合并甲苯相，依次用2％wt的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶后得到浅棕色固体4S-2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩。
步骤(3)的酰胺化成环反应结束后，冷却至20℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取一次；所得水层用盐酸调节pH为2，0℃冷却，过滤，得到无色针状固体D-生物素。
本发明原料价廉易得，反应条件易于操作，操作流程短。反应安全环保，产品成本低，适于工业化生产。
本发明反应方程式如下：
本发明的技术特点及优良效果：
1、利用工业原料己二酸二酯和硝基甲烷为初始原料，在强碱作用下缩合生成7-硝基-6-羟基-6-正庚烯酸酯钠盐(Ⅱ)，然后(Ⅱ)和巯基乙酸酯、乙酸缩合成环“一锅法”得到2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)，本工艺不使用价格较高的手型起始原料，所用原料均为一般工业原料，易于得到，并且价格低，有利于D-生物素成本降低。
2、利用(R)-脯氨酸催化2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)和苄胺进行不对称还原胺化反应，得到4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ)，引入关键的4-位手性中心。
3、利用4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ)在钯碳催化作用下，催化加氢，在4-位手性作用下，碳碳双键順式加氢得到2-位和3-位的目标手性，同时“一锅法”进行硝基还原为氨基和N-苄基脱除，得到5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸酯；得到5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸酯。
4、将5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸酯直接水解制备5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(Ⅴ)水溶液，然后加入有机溶剂除去其它有机杂质，易于纯化；Ⅴ的水溶液和固体光气酰胺化成环制备D-生物素(Ⅰ)。
5、本发明原料来源广泛，价廉易得；反应条件易于操作，操作流程短，利用“一锅法”和优化后处理，经过3步分离操作步骤得到D-生物素；不使用苛刻反应条件和毒性较大溶剂，安全环保；本工艺流程简便，D-生物素总收率高，相比于其它工艺，本发明各种附加原料消耗少，产品成本低，适于工业化生产。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。原料和试剂均为市购产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ，R为乙基)的制备
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的2升四口烧瓶中加入400克乙醇，202.2克(1.0摩尔)己二酸二乙酯，255克新鲜28％乙醇钠乙醇溶液，冷却至零下10℃，于内温-5～0℃之间滴加61.0克(1.0摩尔)硝基甲烷，约2小时滴毕；滴毕，10-15℃反应4小时。然后将所得反应液体滴加至126.2克(1.05摩尔)巯基乙酸乙酯和78克乙酸的混合物中，滴加过程保持40-45℃，约2小时滴毕，滴毕升温至50-55℃反应3小时。加入400克水，加热回收醇水混合物约600克，冷却至20℃，加入300克甲苯，分层，水层用甲苯萃取三次，每次用甲苯150克，合并甲苯相，60克饱和氯化钠洗涤两次，有机相用无水硫酸钠(20克)干燥4小时，脱除甲苯后得到浅黄色固体2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮216.5克，液相纯度98.1％,收率79.3％。
实施例2：2-甲氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ，R为甲基)的制备
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的2升四口烧瓶中加入400克甲醇，174.2克(1.0摩尔)己二酸二甲酯，255克28％甲醇钠甲醇溶液，冷却至零下10℃，于内温零下5-0℃之间滴加61.0克(1.0摩尔)硝基甲烷，约2小时滴毕；滴毕，10-15℃反应4小时。然后将所得反应液体滴加至111.5克(1.05摩尔)巯基乙酸甲酯和78克乙酸的混合物中，滴加过程保持40-45℃，约2小时滴毕，滴毕升温至50-55℃反应3小时。加入400克水，加热回收醇水混合物约600克，冷却至20℃，加入300克甲苯，分层，水层用甲苯萃取三次，每次用甲苯150克，合并甲苯相，60克饱和氯化钠洗涤两次，有机相用无水硫酸钠(20克)干燥4小时，脱除甲苯后得到浅黄色固体2-甲氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮190.4克，液相纯度98.5％,收率73.5％。
实施例3：4S-2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ，R为乙基)的制备
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的1升四口烧瓶中加入350克四氢呋喃，81.9克(0.3摩尔)2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)，34.3克(0.32摩尔)苄胺，于内温20-30℃搅拌反应2小时；降温至20℃，加入12克(R)-脯氨酸，于内温20-25℃之间分批加入23.8克(0.25摩尔)乙酰硼氢化钠，加毕，25-30℃反应4小时。加入150克饱和氯化铵水溶液，20℃搅拌1小时，加入200克甲苯，分层，水层用甲苯萃取三次，每次用甲苯100克，合并甲苯相，依次用50克2％碳酸氢钠水溶液和50克饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠(20克)干燥4小时，脱溶后得到90.1克浅棕色固体4S-2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩，液相纯度98.2％,收率82.5％。
实施例4：4S-2-甲氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ，R为甲基)的制备
以77.5克(0.3摩尔)2-甲氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)代替实施例3中的2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮，其余同实施例3，后处理脱溶后得到83.6克浅棕色固体4S-2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩，液相纯度98.7％,收率79.6％。
实施例5：D-生物素(Ⅰ)的制备
在250毫升压力釜中加入120克乙醇，3.5克10％钯碳，36.4克(0.1摩尔)4S-2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ)，氮气置换三次后于80-85℃，18-22大气压下加氢反应16小时。冷却至20℃，过滤，向滤液中加入20克25％氢氧化钠水溶液，25-30℃搅拌反应3小时。加入200克水，1.0克活性炭，40℃以下减压蒸馏回收醇水混合物200克。冷却至20℃，过滤，滤液加入10克甲苯，分层除去溶于甲苯的杂质，水层为5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(化合物Ⅴ的钠盐)，将之转移至带有搅拌、温度计和滴加漏斗的1000毫升烧瓶中直接用于制备D-生物素的制备，再加入50克1,2-二氯乙烷，加热至70℃，滴加22.0克固体光气和100克1,2-二氯乙烷的溶液，同时滴加30％氢氧化钠水溶液控制pH为10-12，滴毕，75-80℃反应4小时。冷却至20℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取一次(50克)，水层用盐酸调节pH为2，0℃冷却5小时，过滤，得到无色针状固体D-生物素18.5克，液相纯度99.6％,收率75.8％(以化合物Ⅳ计收率)。产物D-生物素的谱图数据如下：
IR(KBr):3359,3308,2961,2469,1941,1708,1480,1318,1271,1155,1015,842,755,651cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6):1.38-1.30(m,2H),1.62-1.41(m,4H),2.20(t,2H,J＝7.6Hz),2.57(d,1H,J＝12.4Hz),2.82(dd,1H,J＝12.4,5.2Hz),3.11-3.07(m,1H),4.15-4.11(m,1H),4.32(dd,1H,J＝7.6,5.2Hz),6.35(s,1H),6.40(s,1H),11.9(s,1H).
13C-NMR(CDCl3):25.1,28.55,28.57,33.9,40.0,55.9,59.6,61.5,163.1,174.8.
实施例6：D-生物素(Ⅰ)的制备
以同质量的甲醇代替实施例5的乙醇，以35.0克(0.1摩尔)4S-2-甲氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩代替实施例5的36.4克(0.1摩尔)4S-2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩，其余同实施例5，后处理得到无色针状固体D-生物素18.3克，液相纯度99.5％,收率75.0％(以化合物Ⅳ计收率)。
Claims (10)
1.一种D-生物素的简便制备方法，包括步骤如下：
(1)己二酸二酯于溶剂1中，在强碱作用下和硝基甲烷缩合反应生成7-硝基-6-羟基-6-正庚烯酸酯钠盐(Ⅱ)；然后，，在乙酸作用下，将7-硝基-6-羟基-6-正庚烯酸酯钠盐(Ⅱ)与巯基乙酸酯缩合成环反应，制得2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)；
所述溶剂1为甲醇、乙醇、异丙醇以及碳四醇；所述强碱为醇钠或醇钾；
所述己二酸二酯、硝基甲烷、醇钠的摩尔比为1:(1.0-1.1):(1.0-1.1)，缩合反应温度为零下10-30℃，反应时间为2-12小时；
所述巯基乙酸酯、乙酸和己二酸二酯的摩尔比为(1.0-1.1):(1.0-1.5):1，缩合成环反应温度为零下30-80℃，反应时间为2-12小时；
(2)取2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)于溶剂2中与苄胺脱水缩合成亚胺，然后在(R)-脯氨酸催化作用下，乙酰硼氢化钠还原胺化反应得到4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ)；
所述溶剂2为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，其中优选四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；
所述苄胺、乙酰硼氢化钠和2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)的摩尔比为(1.0-1.3):(0.5-1.5)：1；
所述还原胺化反应温度为10-40℃，反应时间为3-12小时；优选温度为20-30℃；
(3)4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ)于溶剂3中，在钯碳催化作用下，催化加氢将硝基还原为氨基、碳碳双键順式加氢和脱N-苄基，过滤除去钯碳催化剂后，加入氢氧化钠水溶液进行酯基水解，脱色后过滤，得到5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(Ⅴ)水溶液，所得5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(V)水溶液于溶剂4中与固体光气在缚酸剂存在下，酰胺化成环反应制备D-生物素(Ⅰ)；
所述溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，所述溶剂4为1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或氯苯，所述缚酸剂为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；
所述固体光气(三光气)、缚酸剂和5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(Ⅴ)的摩尔比为(0.33-1.5)：(1.0-4.5)：1；酰胺化成环反应温度为50-120℃，反应时间为2-8小时。
2.如权利要求1所述的D-生物素的简便制备方法，其特征在于步骤(1)中所述己二酸二酯选自己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二正丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯或己二酸二叔丁酯；
所述强碱为质量比浓度15-30％甲醇钠甲醇溶液或质量比浓度15-30％乙醇钠乙醇溶液；
所述巯基乙酸酯为巯基乙酸甲酯或巯基乙酸乙酯。
3.如权利要求1所述的D-生物素的简便制备方法，其特征在于步骤(1)中，将硝基甲烷于-5～0℃之间滴加到己二酸二酯、乙醇钠乙醇溶液、溶剂1的混合体系中，硝基甲烷滴加完毕后，己二酸二酯与硝基甲烷的缩合反应温度为10-15℃反应3-6小时。然后将所得反应液体滴加至巯基乙酸乙酯和乙酸的混合物中，滴加过程保持40-45℃，滴毕升温至50-55℃反应2-4小时。
4.如权利要求1所述的D-生物素的简便制备方法，其特征在于步骤(2)中，催化剂(R)-脯氨酸用量为2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)的5-30％质量比。
5.如权利要求1所述的D-生物素的简便制备方法，其特征在于步骤(2)中，先使2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(Ⅲ)于溶剂2中，加入苄胺，于内温20-30℃搅拌反应1-3小时；降温至20℃，加入(R)-脯氨酸，于内温20-25℃之间分批加入乙酰硼氢化钠，加毕，于25-30℃反应2-5小时。
6.如权利要求1所述的D-生物素的简便制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述钯碳催化剂用量为4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩(Ⅳ)的5-20％质量比，催化加氢反应温度为50-100℃，氢气压力为15-25大气压，反应时间为8-20小时。
7.如权利要求1所述的D-生物素的简便制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述酯基水解反应温度为10-40℃，反应时间为2-8小时。
8.如权利要求1所述的D-生物素的简便制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述缚酸剂为质量分数25-35％的氢氧化钠水溶液。
9.如权利要求1所述的D-生物素的简便制备方法，其特征在于步骤(3)中，将所得5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氢噻吩-2基)-戊酸钠(V)水溶液中加入溶剂4，加热至70℃，滴加固体光气和溶剂4的溶液，同时滴加氢氧化钠水溶液控制pH为10-12，滴毕，于75-80℃反应3-5小时。
10.如权利要求1所述的D-生物素的简便制备方法，其特征在于步骤(1)-(3)的产物后处理如下：
步骤(1)的缩合成环反应结束后，冷却至20℃，加入甲苯，分层，水层用甲苯萃取三次，合并甲苯相，用饱和氯化钠洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，脱除甲苯后得到浅黄色固体2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氢噻吩-4-酮(III)；
步骤(2)的还原胺化反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，20℃搅拌1小时，加入甲苯，分层，水层用甲苯萃取三次，合并甲苯相，依次用2％wt的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶后得到浅棕色固体4S-2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4-苄基氨基-4,5-二氢噻吩；
步骤(3)的酰胺化成环反应结束后，冷却至20℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取一次；所得水层用盐酸调节pH为2，0℃冷却，过滤，得到无色针状固体D-生物素。
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| US4054740A (en) * | 1974-12-24 | 1977-10-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxybiotin |
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