CN104447269B - 一种具酪氨酸酶抑制活性的化合物及其合成方法 - Google Patents

一种具酪氨酸酶抑制活性的化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具酪氨酸酶抑制活性的化合物及其合成方法，属于食品、化妆品和医药领域。本发明通过2,4-二羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮在硼酸和维生素C的催化下于PEG400为溶剂反应6小时，绿色合成一种高效的酪氨酸酶抑制剂，再经过凝胶柱层析和制备高效液相色谱分离，得到该高效酪氨酸酶抑制剂的纯品。经质谱和核磁解析，确定该物质为1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione。本发明提供的化合物能够有效用于果蔬的酶促褐变的抑制、美白化妆品以及制备用于预防和治疗黑色素过多导致的人体色素沉着性疾病、黑色素瘤以及其他需要抑制酪氨酸酶活性的药物制剂。

Description

一种具酪氨酸酶抑制活性的化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种具酪氨酸酶抑制活性的化合物及其合成方法，属于食品、化妆品和医药领域。
背景技术
褐变和病原体感染导致的腐败是引起果蔬采后损失的两个重要因素。在果蔬加工和贮藏过程中，由酪氨酸酶(EC1.14.18.1)引起的酶促褐变不仅影响产品的色泽、外观，而且会破坏必需产品的氨基酸、降低其营养和消化吸收，并最终严重影响产品的营养价值和市场价值。许多果蔬由于受到真菌疾病、机械损伤以及老化等因素影响而导致保质期很短。通常情况下，天然菌群常常存在于果蔬产品中，也可能会存在于人类食用过程中，它们一般对人类没什么毒性；但是，在生产、收割、运输、以及进一步加工处理过程中，都可能导致果蔬产品受到微生物污染。机械损伤和破坏更会加重褐变和微生物的污染。使用酪氨酸酶抑制剂和杀菌剂可以控制果蔬采后褐变和病害。
查尔酮类是黄酮类化合物的一类，具有酪氨酸酶抑制活性，还有抗菌、抗癌、抗炎和抗氧化等活性。天然的查尔酮广泛存在于水果、蔬菜、香料、茶、大豆食品和一些中草药中。目前查尔酮合成的主要方法是芳香醛和苯乙酮在碱性条件下通过Clasein-Schmidt缩合反应。在过去几十年中，来自世界各地的研究人员开发了不少合成查尔酮的方法。然而，这些方法有很多缺陷，如苛刻的反应条件、有毒试剂和金属催化剂、强酸强碱、油状产物、过长反应时间、低产率、低选择性以及繁琐的后处理程序。另外，在大部分情况下，合成羟基查尔酮衍生物需要保护和去保护羟基，不仅增加反应步数和时间，同时也增加使用有毒或有害试剂的机会。目前虽然也有一些绿色合成方法，如使用氢氧化钙做催化剂，用乙二醇做为反应溶剂等，但这些绿色合成方法同样存在着低产率、油状产物和繁琐后处理等问题。
绿色合成方法学因其环境友好、减污减排等特性,在科学研究和工业应用领域具有深远的研究意义和重要的应用价值。随着环保、经济和社会要求的日益提高,以采用无毒无害原料、固体酸/碱催化剂和绿色溶剂为代表的绿色合成化学已成为国内外研究的焦点。本发明通过使用温和的方法，选用无毒溶剂作为反应溶剂，并选用无毒催化剂，合成具有较高酪氨酸酶抑制活性的一种羟基查尔酮类衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具酪氨酸酶抑制活性的化合物，通过2,4-二羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮在硼酸和维生素C的催化制备得到，命名为1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione，其结构如下：
本发明的另外一个目的是提供所述酪氨酸酶抑制活性化合物的绿色合成方法，通过以下步骤实现：
(1)2,4-二羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮在硼酸和维生素C的催化下，以PEG400或乙二醇或乙醇或甲醇等为溶剂，于100～120℃反应3～6小时；2,4-二羟基苯甲醛与2,4-二羟基苯乙酮的摩尔比为2:1；
(2)反应液用乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚或三氯甲烷等萃取3-5次，有机相浓缩得干燥样品；
(3)干燥样品上硅胶柱，洗脱剂是以体积比20:1混合的二氯甲烷：甲醇；
(4)步骤(3)收集的洗脱液样品浓缩得干燥样品，再经SephadexLH-20凝胶柱层析、制备型高效液相色谱分离得到1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione。
本发明的一种实施方式，主要包括以下步骤：
(1)2,4-二羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮在硼酸和维生素C的催化下，以PEG400为溶剂120℃反应6小时；2,4-二羟基苯甲醛与2,4-二羟基苯乙酮的摩尔比为2:1；
(2)反应液用乙酸乙酯萃取3次，有机相减压浓缩至干燥，得干燥样品；
(3)干燥样品上硅胶柱，洗脱剂是以体积比20:1混合的二氯甲烷：甲醇；
(4)步骤(3)收集的洗脱液样品经浓缩干燥得干燥样品，经SephadexLH-20凝胶柱层析，洗脱剂是以体积比1:1混合的甲醇-水，收集洗脱液用制备型高效液相色谱分离得到1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione。
本发明的一种实施方式，步骤(3)所述硅胶柱是颗粒度为10～40μ的硅胶柱。
本发明的一种实施方式，制备型高效液相色谱是Waters制备型高效液相色谱仪，双波长检测器，制备柱为YMC(250mm×20mm、粒度5μ)，检测波长254nm，50％～80％的甲醇水溶液进行梯度洗脱。
本发明所提供的具有酪氨酸酶抑制活性的化合物可应用于制备抗果蔬酶促褐变抑制剂、化妆品美白剂、预防和治疗黑色素异常导致的人体色素沉着性疾病、黑色素瘤以及其他需要抑制酪氨酸酶活性的病症的药物中，可以作为活性成分，不加或加入食品添加剂辅料、化妆品辅料或药剂上接受的辅料，按照相应剂型的制备方法制成制剂。
所述的剂型包括固体粉末、水溶液、醇溶液、乳液、面膜、巴布剂、注射液、滴注液、粉针剂、颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、口服液、糖衣剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口含剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、丹剂、喷雾剂、滴丸剂、崩解剂、口崩剂、微丸等。
本发明的有益之处在于：提供一种具有酪氨酸酶抑制活性的化合物，它具有比阳性对照物曲酸、2,4-羟基苯乙酮和2,4-二羟基苯甲醛更强的活性，制成相应制剂易于质量控制，可应用在抗果蔬酶促褐变抑制剂、化妆品美白剂、预防和治疗黑色素异常导致的人体色素沉着性疾病、黑色素瘤以及其他需要抑制酪氨酸酶活性的病症的药物中。
附图说明
图1为化合物1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione的1HNMR谱
图2为化合物1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione的13CNMR谱
图3为化合物1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione的HSQC谱
图4为化合物1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione的HMBC谱
图5为化合物1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione的1H-1HCOSY谱
图6为化合物1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione的ESI-MS谱
具体实施方式
实施例11,3,5-Tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione的绿色合成方法
称取5g2,4-二羟基苯甲醛、2.5g2,4-羟基苯乙酮、2.1g硼酸、0.5g抗坏血酸于50mL圆底烧瓶中，加入25mL的PEG400搅拌溶解，置于120℃油浴中搅拌回流6h，TLC跟踪反应进程。反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩至干燥；干燥后的样品上硅胶柱(颗粒度10～40μ)采用二氯甲烷：甲醇＝20:1(v/v)洗脱，收集洗脱液浓缩干燥，得干燥样品；干燥样品用凝胶柱层析(SephadexLH-20)进行分离，甲醇-水(v/v,1:1)洗脱；收集洗脱液后用制备高效液相色谱(Waters制备型高效液相色谱仪，双波长检测器，制备柱为YMC(250mm×20mm、粒度5μ)分离，检测波长254nm，50％～80％的甲醇水溶液进行梯度洗脱，即得1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione。
反应通式为：
1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione的核磁共振光谱数据如下：
1HNMR(Acetone-d6,400MHz)δ:12.764(2H,s,OH-2,2'),9.457(2H,s,OH-4,4'),8.417(1H,s,OH-2″),8.030(1H,s,OH-4″),7.927(2H,d,J＝8.8Hz,H-6,6'),7.014(1H,d,J＝8.0Hz,H-6″),6.416(2H,dd,J＝8.8,2.4Hz,H-5,5'),6.362(1H,d,J＝2.4Hz,H-3'),6.(2H,d,J＝2.4Hz,H-3,3'),6.236(1H,dd,J＝2.4Hz,H-5″),4.198(1H,m,H-9),3.515(2H,dd,J＝16.0,7.2Hz,H-8,8'),3.353(2H,dd,J＝16.0,6.8Hz,H-8,8')；13CNMR(Acetone-d6,100MHz)δ:205.125(C＝O,C-7,7'),166.425(C,C-2,2'),165.549(C,C-4,4'),157.861(C,C-4″),156.623(C,C-2″),133.899(CH,C-6,6'),130.178(CH,C-6″),121.496(C,C-1'),114.372(C,C-1,1'),108.757(CH,C-5,5'),107.612(CH,C-5″),103.965(CH,C-3″),103.628(CH,C-3,3'),43.227(CH,C-9),33.856(CH2,C-8,8')。
ESI-MS:m/z423.1[M-H]-(C23H20O8)。结合二维谱HSQC，HMBC和1H-1HCOSY解析表明该化合物为1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione。
实施例2酪氨酸酶抑制活性评价方法
将1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione用DMSO溶解分别配成50、10、5、2.5、0.5μg/mL。阳性对照曲酸配成50、25、10、5、2.5μg/mL浓度的溶液。取五种浓度的溶液各300μL，用700μLpH6.8的磷酸盐缓冲溶液配成1mL，加进0.1mg/mL的酪氨酸1mL，然后加入由pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液配成的1mL酪氨酸酶(400U/mL)，在37℃下孵育20min，于492nm处测定吸光值。
酶活性抑制率＝[(A2-A1)-(B2-B1)]/(A2-A1)×100％
A1为0min时候未加抑制剂的吸收值；A2为20min后未加抑制剂的吸收值；
B1为0min时候加抑制剂的吸收值；B2为20min后加了抑制剂的吸收值。
实施例3化合物酪氨酸酶抑制活性评价
1,3,5-Tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione抑制酪氨酸酶的IC50为5.66μM，曲酸的IC50为67.6μM，2,4-二羟基苯甲醛的IC50>200μM，2,4-二羟基苯乙酮的IC50>300μM。化合物1,3,5-tris-(2,4-dihydroxy-phenyl)-pentane-1,5-dione的酪氨酸酶抑制活性远远大于阳性对照物曲酸，以及反应原料2,4-羟基苯乙酮和2,4-二羟基苯甲醛。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (8)

1.一种具有酪氨酸酶抑制活性的化合物，其特征在于，其结构式为：
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
(1)2,4-二羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮在硼酸和维生素C的催化下，以PEG400、乙二醇、乙醇或甲醇为溶剂，于100～120℃反应3～6小时；2,4-二羟基苯甲醛与2,4-二羟基苯乙酮的摩尔比为2:1；
(2)反应液用乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚或三氯甲烷萃取3-5次，有机相浓缩得干燥样品；
(3)干燥样品上硅胶柱，洗脱剂是以体积比20:1混合的二氯甲烷：甲醇；
(4)步骤(3)收集的洗脱液样品浓缩得到干燥样品，再经SephadexLH-20凝胶柱层析、制备型高效液相色谱分离得到所述化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
(1)2,4-二羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮在硼酸和维生素C的催化下，以PEG400为溶剂120℃反应6小时；2,4-二羟基苯甲醛与2,4-二羟基苯乙酮的摩尔比为2:1；
(2)反应液用乙酸乙酯萃取3次，有机相减压浓缩至干燥，得干燥样品；
(3)干燥样品上硅胶柱，洗脱剂是以体积比20:1混合的二氯甲烷：甲醇；
(4)步骤(3)收集的洗脱液样品经浓缩干燥得干燥样品，经SephadexLH-20凝胶柱层析，洗脱剂是以体积比1:1混合的甲醇-水，收集洗脱液用制备型高效液相色谱分离得到产物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述硅胶柱是颗粒度为10～40μ的硅胶柱。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述制备型高效液相色谱是Waters制备型高效液相色谱仪，双波长检测器，制备柱为YMC，检测波长254nm，50％～80％的甲醇水溶液进行梯度洗脱。
6.权利要求1所述化合物在果蔬的抗酶促褐变、制备化妆品，及制备用于预防和治疗黑色素过多导致的需要抑制酪氨酸酶活性的病症药物中的应用方法。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，不加抗酶促褐变辅料、化妆品配方、药物制剂辅料。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，加入抗酶促褐变辅料、化妆品配方、药物制剂辅料中的一种或多种。
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