CN104435658A - 一种用于缺血性脑中风预防和治疗的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药领域,具体涉及一种用于缺血性脑中风预防和治疗的药物及其制备方法。所述药物由灯盏细辛、人参和/或红参、麦冬组成,所述灯盏细辛、人参和/或红参、麦冬的重量分数比为1∶(0.08-10)∶(0.08-10),进一步的,所述药物由灯盏细辛提取物、人参和/或红参提取物、麦冬提取物组成,所述灯盏细辛提取物、人参和/或红参提取物、麦冬提取物的重量分数比为1∶(0.05-20)∶(0.05-20)。包括如下步骤:浸泡、回流提取、大孔吸附树脂柱吸附、干燥、混合。本药物成份简单、疗效显著、能够从根本上预防和治疗缺血性脑中风复发。此方法用较少的原料达到了较好的疗效,大大提高了灯盏细辛药材的利用率,且生产步骤简单、操作方便、易于产业化、生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域,具体涉及一种用于缺血性脑中风预防和治疗的药物及其制备方法。
背景技术
缺血性脑中风是指各种原因引起的脑部血液供应障碍,使局部脑组织发生不可逆性损害,导致脑组织缺血、缺氧性坏死而引起相应的神经系统症状和体征,具有高患病率、高病死率、高致残率和高复发率等特点,是导致人类死亡的三大疾病之一。MONICA调查资料显示,我国缺血性脑中风的复发率高达30%,居国际之首。由于复发性中风可导致更严重的致残和病死,防止具有中风病史的患者再次发作,即缺血性脑中风的“二级预防”在缺血性脑中风的预防和治疗中尤为重要。因此开发预防和治疗缺血性脑中风二级预防的药物具有重要的社会意义。
缺血性脑中风是一个多环节的损伤级联反应,由缺血引发兴奋性毒性、梗死周围去极化、炎症和程序性细胞死亡,导致神经元损害而引起神经功能障碍是脑缺血损伤的主要病理生理机制,目前临床用于防治缺血性脑中风的抗血小板药和抗凝剂等化学药物多作用于脑中风缺血级联反应的某个环节或某一靶点,难于从根本上预防和治疗中风的复发。
灯盏细辛来源于菊科(Compositae)飞蓬属(Erigeron L.)植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz.,始载于明代医学家蓝止庵所著《滇南本草》:“灯盏花,一名灯盏菊,细辛草。味苦、辛,性温”,能治“左瘫右痪,风湿疼痛”,“水煎,点酒服”等。《云南中草药选》则云灯盏花“辛,微温”,具有散寒、解表、活血舒筋、止痛消积之功效,可预防和治疗感冒头痛鼻塞、风湿痹痛、瘫痪、小儿疳疾、跌打损伤等。经现代药理和临床验证表明,灯盏细辛用于预防和治疗脑血管病疗效确切,以灯盏花素注射液、灯盏花素片、灯盏细辛胶囊、灯盏细辛注射液、灯盏生脉胶囊等灯盏细辛入药的制剂已广泛用于临床预防和治疗。到目前为止,已在灯盏细辛中分离鉴定出黄酮类、咖啡酸酯类、酚酸类、吡喃酮类及倍半萜类等50多种成分,其中以灯盏乙素(野黄芩苷)为主,含有少量灯盏甲素的灯盏花素类成分是灯盏细辛(breviscapin)主要有效成分,近几年来从灯盏细辛中发现另一类特征性活性成分咖啡酰类化合物,主要包括1,5-二咖啡酰氧基奎宁酸、4,5-二咖啡 酰氧基奎宁酸、咖啡酸乙酯、3,4-二咖啡酰氧基奎宁酸、咖啡酰氧基环已甲酸甲酯、1,3-二咖啡酰氧基奎宁酸、3,5-二咖啡酰氧基奎宁酸、咖啡酸甲酯、1-O-甲基-3,5-O-双咖啡酰基奎宁酸甲酯、5-O-咖啡酰基奎宁酸丁酯1-(2′-γ-吡喃酮)-6-咖啡酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷等。它们在对体外肝组织匀浆脂质过氧化生成、对ADP诱导大鼠的血小板聚集、对离体大鼠脑片缺氧复氧后脂质过氧化等方面均表现了与灯盏乙素相当的生物活性,是灯盏细辛中不可忽视的一类有效成分。
人参是五加科人参属植物人参(Panax ginseng C.A.Mey)的根。人参的根味甘、微苦、性温,具有调气养血、安神益智、生津止咳、滋补强身之功效。人参中主要含有皂苷、挥发油(人参炔醇、人参倍半萜烯、甾醇、脂肪酸)、糖、氨基酸、肽和维生素类等成分,到目前为止,已从红参、生晒参和白参中共分离得到40种人参皂苷,即人参皂苷R0、Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、20-glc-Rf、Rg1、Rg2、20(R)-人参皂苷-Rg2、Rg3、20(S)-人参皂苷-Rg3、Rg5、Rh1、20(R)-人参皂苷-Rh1、Rh2、20(S)-人参皂苷-Rh2、Rh4、Ri、Rs1、Rs2、丙二酰基人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、三七人参苷R1、西洋参皂苷R1、20(R)-人参皂苷-La、F4、25-hydroxy-ginsenoside-Rg2、25-hydroxy-ginsenoside-Rg2、Ia、Ib、koryoginsenoside-Rg1和-Rg2。人参的茎、叶和花也含有人参皂苷类成分,亦可代替人参入药。此外,将人参的根经过加工、炮制,制备成生晒参、红参,亦可入药。
麦冬为百合科沿阶草属多年生常绿草本植物麦冬Ophiopogon japonicus(L.f)Ker-Gawl.的干燥块根,在我国大部分地区均有野生分布和栽培,其著名产地有四川三台(川麦冬)和浙江杭州(杭麦冬)。麦冬以块根供药用,具有养阴生津、润肺清心功效,主治肺燥干咳,津伤口渴等症,该药为传统的滋阴中药,也是我国药典规定的药食同源品之一,具有养阴生津,润肺清心等功能。化学成分研究表明,麦冬含有异麦冬黄烷酮A、4-羟基茉莉酮、甲基麦冬黄烷酮A、甲基麦冬黄烷酮B、麦冬黄烷酮A、麦冬黄烷酮B/C/D/E/F、6-醛基异麦冬黄酮A/B、2,5,7-三羟基-6,8-二甲基-3-(4′-甲氧基苄基)苯并二氢呋喃-4-酮、2,5,7-三羟基-6,8-二甲基-3-(3′,4′-亚甲二氧基苄基)苯并二氢呋喃-4-酮以及5,7,2′-三羟基-6-甲基-3-(3′,4′-亚甲二氧基苯甲基)色酮等高异黄酮类和慈溪麦冬苷A、慈溪麦冬苷B、麦冬皂苷A、麦冬皂苷B、麦冬皂苷C′、麦冬皂苷D、麦冬皂苷D′、麦冬黄酮A、麦冬黄酮C、罗斯考皂苷元等甾体皂苷类成分,现 代药理学研究表明麦冬具有抗氧化、抗衰老及抗心肌缺血等作用。目前,麦冬皂苷类成分是麦冬的药效物质基础,对其制备工艺和药理作用的研究较多;麦冬多糖类成分的降血糖作用引起越来越多的重视,同时也有研究表明麦冬中高异黄酮类成分具有良好的自由基清除作用,可显著改善小鼠的氧化损伤,也是麦冬中不可忽视的有效成分。
发明内容
针对上述问题中存在的不足之处,本发明提供一种成份简单、疗效显著、能够从根本上预防和治疗缺血性脑中风复发的一种中药及其制备方法。
中医理论认为,缺血性脑中风急性期多见风火相煽、痰热奎盛、瘀血阻络、气血逆乱等实证,随着病情发展,邪实未除,而气虚已现。气虚加重血瘀,血瘀又可阻碍气机,耗伤气血,二者互为因果。同时由于急性期大量使用清热、化痰、活血之品,这些药物在达到抢救目的的同时,也能造成人体正气的耗伤,使得恢复期气阴两虚的症状突出表现,同时由于中风患者多年过花甲,有肝肾阴虚之病理基础,而气虚、阴虚均可导致瘀血阻络,因此在缺血性脑中风的恢复期常表现出气阴两虚、瘀血阻络的主要病机,中医临床通常采用益气养阴,活血通络的治则,使正气得复,气血旺盛,经脉得以通畅,筋肉得以濡养,预防中风复发。
为实现上述目的,本发明提供一种用于缺血性脑中风预防和治疗的药物,所述药物由灯盏细辛、人参和/或红参、麦冬组成,所述灯盏细辛、人参、麦冬的重量分数比为1∶(0.08-10)∶(0.08-10);所述灯盏细辛为植物短葶飞蓬的全草、花、茎、叶和根中的至少一种,所述人参和/或红参为植物人参和/或红参的根、茎、叶和花中的至少一种,所述麦冬为百合科植物麦冬、湖北麦冬或短葶山麦冬中至少一种的块根;所述灯盏细辛、人参和/或红参、麦冬为炮制后灯盏细辛、人参和/或红参、麦冬或者为灯盏细辛、人参和/或红参、麦冬的鲜药材。
所述药物也可以由灯盏细辛提取物、人参和/或红参总提取物、麦冬提取物组成,所述灯盏细辛提取物、人参和/或红参总提取物、麦冬提取物的重量分数比为1∶(0.05-20)∶(0.05-20)。
其中,所述灯盏细辛提取物为灯盏细辛总多酚,所述灯盏细辛总多酚的质量百分含量大于50%,优选为大于等于80%,如80-83%,灯盏细辛总多酚包括灯盏乙素、灯盏甲素、绿原酸、1,3-O-双咖啡酰基奎宁酸、1,5-O-双咖 啡酰基奎宁酸、4,5-O-双咖啡酰基奎宁酸、3,5-O-双咖啡酰基奎宁酸和飞蓬酯乙;所述灯盏乙素在灯盏细辛总多酚提取物中的质量百分含量大于等于5%,所述绿原酸在灯盏细辛总多酚提取物中的质量百分含量大于等于0.8%,所述4,5-O-双咖啡酰基奎宁酸在灯盏细辛总多酚提取物中的质量百分含量大于等于1.5%;
人参提取物为人参总皂苷,其质量百分含量大于50%,优选为大于等于80%,如80-83%;其中,人参总皂苷包括人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rf,所述人参皂苷Rg1在人参总皂苷中的质量百分含量大于等于2%,人参皂苷Re在人参总皂苷中的质量百分含量大于等于2.5%,人参皂苷Rb1在人参总皂苷中的质量百分含量大于等于2%;
所述麦冬提取物为麦冬总黄酮和麦冬总皂苷,麦冬总黄酮的质量百分含量大于30%,优选为大于等于50%,麦冬总皂苷的质量百分含量大于20%,优选为大于等于50%,如89-95%。
本发明的药物,在需要时,可加入药学上可接受的载体,制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、口腔崩解片、注射剂、输液剂、缓控释片剂、缓控释微丸、气雾剂或吸入剂等;所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂等,还可以加入香味剂或甜味剂等。
制备如上所述的用于缺血性脑中风预防和治疗的药物的方法,包括如下步骤:
1)对灯盏细辛、人参和/或红参、麦冬进行浸泡,然后用乙醇水溶液或水对至少一种成份进行回流提取,将得到的提取液离心,取上清液,得到含有至少一种成份的总提取液;
2)采用大孔吸附树脂柱对上述步骤1)获得的总提取液进行吸附,先用水洗脱水溶性杂质,然后再用乙醇水溶液洗脱大孔吸附树脂柱,收集洗脱液,得到含有灯盏细辛总多酚、人参总皂苷、麦冬总皂苷、麦冬黄烷酮中至少一种的洗脱液;
3)对上述步骤2)获得的洗脱液进行干燥,得到灯盏细辛提取物、人参和/或红参/西洋参总提取物、麦冬提取物中的至少一种;
4)重复以上1)至3)的步骤,直到得到所有总提取物;
5)根据需要将上述三种粉末状总提取物按照重量分数比1∶(0.05-20)∶ (0.05-20)混合,制得所需要的药物。
进一步的,所述步骤1)中浸泡时间为0-90min,优选30min;回流时间为30-150min,优选90-120min;回流次数为1-3次,优选3次;乙醇水溶液中乙醇的体积百分含量为50-95%,优选体积百分含量为75-80%;灯盏细辛和乙醇水溶液的重量份数比为1∶(6-15),优选1∶8;人参和/或红参/西洋参和乙醇水溶液的重量份数比为1∶(6-15),优选1∶8;麦冬和乙醇水溶液的重量份数比为1∶(6-15),优选1∶8。
进一步的,所述步骤2)中洗脱水溶性杂质时,乙醇水溶液中乙醇的体积百分含量小于10%;洗脱大孔吸附树脂柱时,乙醇水溶液中乙醇的体积百分含量为30-90%,优选40-85%。
优选的,所述步骤2)大孔吸附树脂柱中的树脂填料为下述五种树脂中的任意一种:HPD600型树脂、HPD300型树脂、HPD100型树脂、D101型树脂及AB-8型树脂。
进一步的,所述步骤3)中的干燥温度为50-60℃。
本发明的有益效果为:
1、本发明所用原料较少,包括配伍比例明确的灯盏细辛总多酚、人参总皂苷、麦冬总黄酮、麦冬总皂苷;通过大鼠中动脉栓塞实验,结果表明,采用灯盏细辛总多酚、人参总皂苷、麦冬总黄酮、麦冬总皂苷相配伍具有最佳的药效作用,通过神经肌肉功能及前庭运动功能等行为学评价、脑水肿及梗死面积的测定、脑组织匀浆和血清中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)等活性和水平的测定,可有效改善模型大鼠神经肌肉功能及前庭运动功能,改善脑水肿,减小梗死面积,降低动物血清及脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)等活性和水平,而且保持了与原药材配伍方相同的疗效,本发明的药物组分较少,药效成分明确,质量容易控制。
2、在步骤2)中,通过大孔吸附树脂富集,水-醇溶液洗脱,克服了现有技术中需要碱溶酸沉或有机溶剂萃取等缺陷,减少了有机溶剂残留、简化了生产步骤,优化了生产条件,降低了环境负荷,具有步骤简单、操作方便、易于产业化等优点;
3、本发明方法避免了现有技术中因醇沉造成灯盏细辛多酚酸类有效组分损失的问题,具有有效组分损失少、成品产率高的优点;
4、采用本发明方法得到的灯盏细辛提取物中的灯盏细辛总酚酸含量高,避免了现有技术中大多仅针对灯盏乙素等黄酮类成分,而忽视了双咖啡酰基奎宁酸类成分等问题,大大提高了灯盏细辛药材的利用率;
5、采用本发明方法制备预防和治疗心脑血管疾病的药物进行产业化生产时,较目前采用的其它方法可以使生产成本大大降低;
6、本发明方法工艺稳定,所制备出的药物各批次之间质量差异小,同时可通过色谱指纹图谱,对药物中的灯盏细辛总多酚、人参总皂苷、麦冬总黄酮、麦冬总皂苷的组分进行含量测定,能有效控制本发明药物的质量。
附图说明
图1A为对中动脉栓塞大鼠脑组织中GSH-PX含量影响;
图1B为对中动脉栓塞大鼠脑组织中NO含量影响;
图1C为对中动脉栓塞大鼠脑组织中SOD含量影响;
图1D为对中动脉栓塞大鼠脑组织中MDA含量影响;
图2A为对中动脉栓塞大鼠血清中GSH-PX含量的影响;
图2B为对中动脉栓塞大鼠血清中NO含量的影响;
图2C为对中动脉栓塞大鼠血清中SOD含量的影响;
图2D为对中动脉栓塞大鼠血清中MDA含量的影响;
图3为对大鼠大脑中动脉阻塞模型的代谢轮廓分析图(OPLS-DA)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
在本说明书中,除非特别指明,否则所用技术术语为本领域中的普通技术人员常用术语;本说明书中未注明具体条件的实验方法是按常规实验方法;本说明书中所用的试验材料如无特别说明均为市售购买产品。
实施例1:
本实施例的预防和治疗缺血性脑中风的药物由灯盏细辛提取物、人参提取物和麦冬提取物组成,其中,灯盏细辛提取物、人参提取物和麦冬提取物的制备方法如下:
一、灯盏细辛提取物的制备
准确称取灯盏细辛粗粉10kg,加入80L,体积百分含量为75%的乙醇浸泡30分钟后进行回流提取,提取时间为60分钟;收集提取液,然后再向残渣中加入80L,体积百分含量为75%的乙醇进行回流提取,提取时间为60分钟;再重复上述提取过程一次。将三次的提取液混合,冷却至室温,过滤,取滤液减压浓缩(60℃,真空度0.08Mpa)至无醇味,得到2.3kg提取物浸膏;取2.3kg提取物浸膏加入14L水稀释至20℃时溶液的密度为1.06g/ml,得到15L灯盏细辛提取液。
采用预处理好的弱极性大孔吸附树脂柱(在树脂柱中填充以聚苯乙烯或聚二乙烯苯为骨架的型号为AB-8的树脂填料,该弱极性大孔吸附树脂柱和AB-8树脂填料购自河北沧州宝恩化工有限公司),对上述获得的15L人参皂苷提取液进行分离纯化,填料后柱床体积为21L。人参皂苷提取液经色谱柱吸附后,用3倍于树脂柱床体积的水以2bv/h(1bv/h即每小时按1倍柱床体积的流量)的流速冲洗树脂柱,除去多糖等水溶性杂质,弃去洗脱液;再用4倍于树脂柱床体积的体积百分含量为70%的乙醇以1bv/h的流速洗脱树脂柱,收集洗脱液,得到灯盏细辛总多酚洗脱液;将灯盏细辛总多酚洗脱液减压浓缩为稠清膏,将稠清膏再经60℃恒温常压干燥,得到240g灯盏细辛提取物粉末。
此制备方法克服了现有技术中因醇沉造成灯盏细辛多酚酸类有效组分的损失,避免了现有技术中大多仅针对灯盏乙素等黄酮类成分的提取,而忽视了双咖啡酰基奎宁酸类成分等问题,得到的灯盏细辛提取物中的灯盏细辛总酚酸含量高,大大提高了灯盏细辛药材的利用率,采用HPLC法检测灯盏细辛提取物粉末中灯盏乙素及咖啡酰基奎宁酸的含量,结果表明,上述得到的灯盏细辛提取物粉末中,灯盏多酚的质量百分含量为80%,较传统方法含量提高了49%,灯盏乙素的质量百分含量为5%,绿原酸的质量百分含量为0.8%,4,5-O-双咖啡酰基奎宁酸的质量百分含量为1.5%。
二、人参提取物的制备
准确称取人参粗粉10kg,加入80L,体积百分含量为80%的乙醇浸泡30分钟后进行回流提取,提取时间为120分钟;收集提取液,然后再向残渣中加入80L,体积百分含量为80%的乙醇进行回流提取,提取时间为120分钟;再重复上述提取过程一次。将三次的提取液混合,冷却至室温,过滤,取滤液减压浓缩至无醇味,得到1.9kg提取物浸膏;取1.9kg提取物浸膏加入14L 水稀释,得到15L人参提取液。
采用预处理好的弱极性大孔吸附树脂柱(在树脂柱中填充以聚苯乙烯或聚二乙烯苯为骨架的型号为HPD100的树脂填料,该弱极性大孔吸附树脂柱和HPD100树脂填料购自河北沧州宝恩化工有限公司),对上述获得的15L人参皂苷提取液进行分离纯化,填料后柱床体积为21L。人参皂苷提取液经色谱柱吸附后,用3倍于树脂柱床体积的水以2bv/h(1bv/h即每小时按1倍柱床体积的流量)的流速冲洗树脂柱,除去多糖等水溶性杂质,弃去洗脱液;再用4倍于树脂柱床体积的体积百分含量为75%的乙醇以1bv/h的流速洗脱树脂柱,收集洗脱液,得到人参总皂苷洗脱液;将人参总皂苷洗脱液减压浓缩(60℃,真空度0.08Mpa)为稠清膏,将稠清膏再经60℃恒温常压干燥,得到230g人参提取物粉末。
采用HPLC法检测人参提取物粉末中人参总皂苷的含量。结果表明,上述得到的人参提取物粉末中,人参总皂苷的质量百分含量为80%,人参皂苷Rg1在人参总皂苷中的质量百分含量为3.4%,人参皂苷Re在人参总皂苷中的质量百分含量为3.7%,人参皂苷Rb1在人参总皂苷中的质量百分含量为4.1%。
同时,此制备方法通过大孔吸附树脂富集,水-醇溶液洗脱,克服了现有技术中需要碱溶酸沉或有机溶剂萃取等缺陷,减少了有机溶剂残留、简化了生产步骤,优化了生产条件,降低了环境负荷,步骤简单、操作方便、易于产业化。
三、麦冬提取物的制备
准确称取麦冬(Ophiopogon japonicus)粗粉10kg,加入80L,体积百分含量为80%的乙醇浸泡30分钟后进行回流提取,提取时间为120分钟;收集提取液,然后再向残渣中加入80L,体积百分含量为80%的乙醇进行回流提取,提取时间为120分钟;再重复上述提取过程一次。将三次的提取液混合,冷却至室温,过滤,取滤液减压浓缩至无醇味,得到1.9kg提取物浸膏;取1.9kg提取物浸膏加入14L水稀释,得到15L麦冬提取液。
采用预处理好的弱极性大孔吸附树脂柱(在树脂柱中填充以聚苯乙烯或聚二乙烯苯为骨架的型号为HPD-100的树脂填料,该弱极性大孔吸附树脂柱和HPD-100树脂填料购自河北沧州宝恩化工有限公司),对上述获得的15L麦冬提取液进行分离纯化,填料后柱床体积为21L。麦冬提取液经色谱柱吸附 后,用3倍于树脂柱床体积的水以2bv/h(1bv/h即每小时按1倍柱床体积的流量)的流速冲洗树脂柱,除去多糖等水溶性杂质,弃去洗脱液;再用4倍于树脂柱床体积的体积百分含量为40%的乙醇以1bv/h的流速洗脱树脂柱,收集洗脱液,得到麦冬总皂苷洗脱液;再用4倍于树脂柱床体积的体积百分含量为80%的乙醇以1bv/h的流速洗脱树脂柱,收集洗脱液,得到麦冬总黄酮洗脱液;将麦冬总黄酮和麦冬总皂苷洗脱液减压浓缩为稠清膏,将稠清膏再经60℃恒温常压干燥,分别得到麦冬总黄酮提取物20.3g和麦冬总皂苷提取物100g,合并后作为麦冬提取物(120.3g)。结果表明,上述得到的麦冬提取物粉末中,麦冬总黄酮的质量百分含量为8%,麦冬总皂苷的质量百分含量为76%。
四、药物的制备
将72g上述步骤一制备的灯盏细辛提取物粉末,15g上述步骤二制备的人参提取物粉末与33g上述步骤三制备的麦冬提取物粉末混合,得到本发明的药物。
采用本发明方法制备预防和治疗心脑血管疾病的药物进行产业化生产时,较目前采用的其它方法可以使生产成本大大降低,较之前相比生产成本降低了50%。
实施例2:
灯盏细辛提取物、人参提取物、麦冬提取物的制备方法同实施例1。将1g上述步骤一制备的灯盏细辛提取物粉末,20g上述步骤二制备的人参提取物粉末与20g上述步骤三制备的麦冬总总皂苷提取物粉末混合,得到本发明的药物。
实施例3:
灯盏细辛提取物、人参提取物、麦冬提取物的制备方法同实施例1。将200g上述步骤一制备的灯盏细辛提取物粉末,10g上述步骤二制备的人参提取物粉末与10g上述步骤三制备的麦冬提取物粉末混合,得到本发明的药物。
实施例4:
预防和治疗缺血性脑中风的药效实验。分别取上述实施例1、2和3制备的药物,用生理盐水配制为1g/ml的药液进行药效实验。
基于经典的线栓法,制备大鼠大脑中动脉阻塞(Middle cerebral artery occlusion,MACO)模型,大鼠随机分为正常组,假手术组,模型对照组,灯盏乙素组,尼莫地平组,实施例1、2和3制备的预防和治疗缺血性脑中风疾 病的药物提取物;本实验采用Zea Longa线栓法制作大鼠大脑中动脉阻塞模型,造模前,连续给药6天,每天灌胃给药1次;第6天给药1h后开始造模,造模22h后再灌胃给药1次。各组大鼠均在最后一次给药2h后处死。缺血前后灌胃给予实施例1、2和3制备的预防和治疗缺血性脑中风疾病的药物提取物,进行神经功能评分,测量脑梗死率和脑组织含水量,以及测定脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)的活性或水平。
通过神经肌肉功能及前庭运动功能等行为学评价、脑水肿及梗死面积的测定、脑组织匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)等活性和水平的测定,评价采用本发明工艺制备样品对缺血性脑中风动物的预防和治疗作用,如图1A、图1B、图1C、图1D、图2A、图2B、图2C和图2D(与正常组相比较,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比较,#P<0.05,##P<0.01)所示。
一、脑组织匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)等活性和水平的测定
假手术组和正常组大鼠脑匀浆中四种指标均存在差异,其中SOD、MDA及NO三种指标在两组之间存在显著性差异(P<0.05、0.01),说明虽然假手术组大鼠没有进行结扎,但是手术过程也造成了大鼠机体的损伤,产生了一定的氧化应激反应导致假手术组中的以上指标与正常组产生差异。大鼠脑缺血-再灌注后,模型组大鼠脑组织中MDA和NO含量明显升高,SOD和GSH-Px活力明显降低,与假手术组大鼠比较有显著性差异(P<0.01)。与模型组比较,灯盏乙素组大鼠脑组织中GSH-Px和SOD活性明显升高(P<0.05、0.01),MDA和NO含量明显降低(P<0.05、0.01);尼莫地平组大鼠脑组织中GSH-Px和SOD活性明显升高(P<0.01),同时NO含量明显降低(P<0.01),MDA含量有降低趋势,但差异不显著;实施例1、2和3制备的预防和治疗缺血性脑中风疾病的药物提取物预防给药各组动物脑组织中GSH-Px和SOD活性明显升高(P<0.01),NO含量明显降低(P<0.01);实施例1和2制备的预防和治疗缺血性脑中风疾病的药物提取物预防给药各组动物脑组织中MDA含量明显降低(P<0.01),实施例3给药组有降低趋势但不显著。与阳性药灯盏乙素组和尼莫地平组相比,实施例1、2和3均显示了优于阳性药的药效,证实复方配伍的合理性和优效性。
二、血清中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)等活性和水平的测定
大鼠脑缺血-再灌注后,模型组大鼠血清中MDA和NO含量明显升高,SOD和GSH-Px活力明显降低,与假手术组大鼠比较有显著性差异(P<0.01)。与模型组比较,DZX组大鼠血清中GSH-Px活性有升高的趋势,但差异不显著,SOD活性明显升高(P<0.01),MDA和NO含量明显降低(P<0.01);尼莫地平组大鼠血清中GSH-Px和SOD活性明显升高(P<0.05、0.01),同时明显降低NO含量(P<0.01),MDA含量有降低趋势,但差异不显著;CIS提取物各剂量组血清中SOD活性明显升高(P<0.01),NO含量明显降低(P<0.01、0.05);实施例1、2和3制备的预防和治疗缺血性脑中风疾病的药物提取物预防给药各组动物脑组织中SOD活性明显升高(P<0.01),NO含量明显降低(P<0.01);实施例1和2制备的预防和治疗缺血性脑中风疾病的药物提取物预防给药各组动物脑组织中GSH-Px活性明显升高(P<0.01),实施例3给药组有升高趋势但不显著;实施例1和2制备的预防和治疗缺血性脑中风疾病的药物提取物预防给药各组动物脑组织中MDA含量明显降低(P<0.01),实施例3给药组有降低趋势但不显著。与阳性药灯盏乙素组和尼莫地平组相比,实施例1、2和3均显示了优于阳性药的药效,证实复方配伍的合理性和优效性。
三、干预中动脉栓塞模型大鼠的代谢组学研究
基于对采用本发明工艺制备样品干预中动脉阻塞模型大鼠生物样本(血清)的代谢轮廓分析,根据内源性生物标志物的变化,从整体效应角度证实了采用本发明工艺制备样品对缺血性脑中风模型动物的预防和治疗作用,结果如图3所示。其机制与一碳代谢、脂肪酸代谢以及甾体激素代谢循环紊乱等有关,并发现和筛选了叶酸、半胱氨酸、四氢叶酸、腺苷同型半胱氨酸、氧化型谷胱甘肽、羟基二十碳四烯酸、腺苷、去氧皮质酮、羟基亚油酸、醛固酮、甜菜苷和蔗糖6-磷酸等12个与预防和治疗作用相关的潜在生物标志物。
实施例5:预防和治疗缺血性脑中风药物颗粒剂的制备
一、预防和治疗缺血性脑中风的药物颗粒剂的制备
取上述实施例1步骤一制备的灯盏细辛提取物粉末100g,上述实施例1步骤二制备的人参提取物粉末10g,麦冬提取物20g,将三者混合均匀,再加 入390g糊精(加入糊精的重量是灯盏细辛提取物、人参提取物和麦冬提取物质量之和的3倍)和260g蔗糖粉(加入蔗糖粉的重量是灯盏细辛提取物、人参提取物和麦冬提取物质量之和的2倍),混合均匀,制成为粒度为16目的药物颗粒,60℃条件下对药物颗粒进行干燥,得到缺血性脑中风的药物颗粒剂。
二、动物实验
具体实验方法同实施例4。结果表明,本实施例的药物颗粒剂对大鼠中动脉栓塞模型的预防和治疗效果与实施例1、2和3的药物的效果相同。
实施例6:预防和治疗缺血性脑中风的药物注射剂的制备
一、红参提取物的制备
准确称取红参粗粉150g,加入1500ml,体积百分含量为70%的乙醇浸泡30分钟后进行回流提取,提取时间为90min;收集提取液,然后再向残渣中加入1500ml,体积百分含量为70%的乙醇进行回流提取,提取时间为90min;再重复上述提取过程一次。将三次提取液混合,冷却至室温,过滤,取滤液减压浓缩(60℃,真空度0.08Mpa)至无醇味,得到32g提取物浸膏;取32g提取物浸膏加入90ml水稀释至20℃时溶液的密度为1.06g/ml,得到96ml红参提取液。
采用预处理好的弱极性大孔吸附树脂柱(在树脂柱中填充以聚苯乙烯或聚二乙烯苯为骨架型号为HPD700的树脂填料,该弱极性大孔吸附树脂柱和HPD700树脂填料购自河北沧州宝恩化工有限公司),对上述获得的96ml红参提取液进行分离纯化,填料后柱床体积为117ml。人参皂苷提取液经色谱柱吸附后,用3倍于树脂柱床体积的水以2bv/h(1bv/h即每小时按1倍柱床体积的流量)的流速冲洗树脂柱,除去多糖等水溶性杂质,弃去洗脱液;再用4倍于树脂柱床体积的体积百分含量为60%的乙醇以1bv/h的流速洗脱树脂柱,收集洗脱液,得到人参总皂苷洗脱液;将人参总皂苷洗脱液减压浓缩为稠清膏,将稠清膏再经60℃恒温常压干燥,得到9g红参提取物粉末(其中人参总皂苷的含量达83%(测定方法同实施例1)),人参皂苷Rg1在人参总皂苷中的质量百分含量为2.3%,人参皂苷Re在人参总皂苷中的质量百分含量为2.6%,人参皂苷Rb1在人参总皂苷中的质量百分含量为3.1%;人参皂苷Rf在人参总皂苷中的质量百分含量为0.015%。
二、灯盏细辛提取物的制备
准确称取灯盏细辛粗粉10kg,加入80L,体积百分含量为75%的乙醇浸泡30分钟后进行回流提取,提取时间为60分钟;收集提取液,然后再向残渣中加入80升,体积百分含量为75%的乙醇进行回流提取,提取时间为60分钟;再重复上述提取过程一次。将三次的提取液混合,冷却至室温,过滤,取滤液减压浓缩至无醇味,得到2.3kg提取物浸膏;取2.3kg提取物浸膏加入14L水稀释至20℃时溶液的密度为1.06g/ml,得到15L灯盏细辛提取液。
采用大孔吸附树脂柱(以型号为HPD300的苯乙烯型树脂为填料,购自河北沧州宝恩化工有限公司),对上述获得的15L灯盏细辛提取液进行分离纯化,填料后柱床体积为65L。灯盏细辛提取液经色谱柱吸附后,用3倍于树脂柱床体积的水以2bv/h(1bv/h即每小时按1倍柱床体积的流量)的流速冲洗树脂柱,弃去洗脱液,然后再用3倍于树脂柱床体积的体积百分含量为50%的乙醇以1bv/h的流速洗脱树脂柱,收集洗脱液,得到灯盏细辛总多酚洗脱液;将灯盏细辛总多酚洗脱液进行减压浓缩(60℃,真空度0.08Mpa),得到820g比重为1.2(60℃)的稠清膏;对稠清膏再经60℃恒温常压干燥,得到660g灯盏细辛提取物粉末(其中灯盏细辛总多酚的产率为6.6%)。经检测,灯盏细辛提取物粉末中,丹参总酚酸的含量为82%(测定方法同实施例1)。
三、短葶山麦冬提取物的制备
准确称取短葶山麦冬(Liriope muscari(Decne.)Bailey)粗粉10kg,加入80L,体积百分含量为80%的乙醇浸泡30分钟后进行回流提取,提取时间为120分钟;收集提取液,然后再向残渣中加入80L,体积百分含量为80%的乙醇进行回流提取,提取时间为120分钟;再重复上述提取过程一次。将三次的提取液混合,冷却至室温,过滤,取滤液减压浓缩(60℃,真空度0.08Mpa)至无醇味,得到1.9kg提取物浸膏;取1.9kg提取物浸膏加入14L水稀释,得到15L短葶山麦冬提取液。
采用预处理好的弱极性大孔吸附树脂柱(在树脂柱中填充以聚苯乙烯或聚二乙烯苯为骨架的型号为HPD-100的树脂填料,该弱极性大孔吸附树脂柱和HPD-100树脂填料购自河北沧州宝恩化工有限公司),对上述获得的15L麦冬提取液进行分离纯化,填料后柱床体积为21L。麦冬提取液经色谱柱吸附后,用3倍于树脂柱床体积的水以2bv/h(1bv/h即每小时按1倍柱床体积的流量)的流速冲洗树脂柱,除去多糖等水溶性杂质,弃去洗脱液;再用4倍于树脂柱床体积的体积百分含量为70%的乙醇以1bv/h的流速洗脱树脂柱,收 集洗脱液,将麦冬总黄酮和麦冬总皂苷洗脱液减压浓缩为稠清膏,将稠清膏再经60℃恒温常压干燥,分别得到短葶山麦冬提取物100g。结果表明,上述得到的短葶山麦冬提取物粉末中,麦冬总黄酮的质量百分含量为5%,麦冬总皂苷的质量百分含量为75%。
四、预防和治疗缺血性脑中风的药物注射剂的制备
取上述步骤一制备的红参提取物粉末9g,上述步骤二制备的灯盏细辛总多酚提取物粉末180g和上述短葶山麦冬提取物9g,再加入630ml注射用水,搅拌均匀,于4℃条件下静置24h。吸取上清液,按0.05g注射剂用活性炭/100ml上清液的比例在上清液中加入注射剂用活性炭,40℃条件下保温30min,用0.22μm微孔滤膜过滤;取滤液,再加入注射用水使混合液的总重量为840g,搅拌均匀,安瓿灌封,115℃条件下热压灭菌30分钟,包装,得到治缺血性脑中风的药物注射剂。
五、动物实验
具体实验方法同实施例4。结果表明,本实施例的药物注射剂对大鼠中动脉栓塞模型的预防和治疗效果与实施例1、2和3的药物的效果相同。
实施例7:预防和治疗缺血性脑中风的药物片剂的制备
一、灯盏细辛、人参和麦冬混合提取物的制备
将300g灯盏细辛全草与60g红参饮片与150g麦冬饮片混合,加入4000ml,体积百分含量为60%的乙醇进行回流提取,提取时间为90min,收集提取液,然后再向残渣中加入3500ml体积百分含量为60%的乙醇进行回流提取,提取时间为90min;再重复上述提取过程一次。将三次的提取液混合,冷却至室温,过滤,取滤液减压浓缩(60℃,真空度0.08Mpa)至无醇味,得到127g提取物浸膏;取127g提取物浸膏加入600ml水进行稀释,得到640ml混合提取液。
采用预处理好的弱极性大孔吸附树脂柱(在树脂柱中填充以聚苯乙烯或聚二乙烯苯为骨架的型号为HPD100的树脂填料,购自河北沧州宝恩化工有限公司),对上述获得的640ml混合提取液进行分离纯化,填料后柱床体积为790ml。混合提取液经色谱柱吸附后,用7倍于树脂柱床体积的水以2bv/h(1bv/h即每小时按1倍柱床体积的流量)的流速冲洗树脂柱,除去水溶性杂质,弃去洗脱液;再用3倍于树脂柱床体积的体积百分含量为50%的乙醇以2bv/h的流速洗脱树脂柱一次,用3倍于树脂柱床体积的体积百分含量为80% 的乙醇以2bv/h的流速洗脱树脂柱一次,收集两次的洗脱液并将其合并,得到含有灯盏细辛总多酚、人参总皂苷、麦冬总皂苷和麦冬总黄酮的混合洗脱液;将灯盏细辛总多酚、人参总皂苷、麦冬总皂苷和麦冬总黄酮的混合洗脱液进行干燥,得到22g灯盏细辛、红参和麦冬的混合提取物粉末。
二、预防和治疗缺血性脑中风的药物片剂的制备
称取22g上述步骤一制备的灯盏细辛、红参和麦冬的混合提取物粉末,加入22g淀粉(加入淀粉的重量和混合提取物粉末的重量相等)和11g乳糖(加入乳糖的重量是混合提取物粉末重量的一半),混合均匀,制成粒度为16目的颗粒,经干燥,压片,得到预防和治疗缺血性脑中风的药物片剂。
三、动物实验
具体实验方法同实施例4。结果表明,本实施例的药物片剂对大鼠缺血性脑中风的预防和治疗效果与实施例1、2和3的药物的效果相同。
实施例8:预防和治疗缺血性脑中风的药物汤剂的制备及其药效实验
一、预防和治疗缺血性脑中风的药物汤剂的制备
取人参花与灯盏细辛全草和麦冬按照1∶2∶1的重量比混合,在得到的100g混合物中加入800ml水煎煮1小时,过滤,分别取煎煮液和滤渣,在滤渣中再加入600ml水煎煮1小时,将两次的煎煮液合并,过滤、浓缩,得到1100ml滤液,该滤液即为预防和治疗缺血性脑中风的药物汤剂。该汤剂中,人参总皂苷的含量为3.4mg/ml,人参皂苷Rg1的含量为0.18mg/ml,人参皂苷Re在人参总皂苷中的含量为0.23mg/ml,人参皂苷Rb1在人参总皂苷中的含量为0.14mg/ml;灯盏细辛总酚酸的含量为1.1mg/ml(测定方法同实施例1)。
二、预防和治疗缺血性脑中风的药物汤剂的药效实验
按照上述实施例4的方法构建大脑中动脉栓塞大鼠模型,并分为模型组和给药组,给药组大鼠按照5.0ml/kg体重的剂量灌胃给予上述步骤一制备的预防和治疗缺血性脑中风的药物汤剂,模型组给予相同剂量的生理盐水,考察该药物对大鼠中动脉栓塞大鼠脑梗死面积的影响(x±s,n=9)。结果如表1所示。
表1预防和治疗缺血性脑中风的药物汤剂对大鼠中动脉栓塞大鼠脑梗死面积的影响
组别 | 动物数 | 剂量/g·kg-1 | 梗死面积% |
模型组 | 9 | - | 18.24±0.53 |
正常组 | 9 | - | 1.03±0.79** |
给药组 | 12 | 5 | 8.66±1.06* |
与模型组比较,*P<0.05**P<0.01
表1中的结果表明,给药组在一定程度上可以有效抑制脑梗死。
以上所述,仅为本发明的优选实施例,应当指出,对于本技术中的普通技术人员来说,在不脱离本发明的核心技术特征的前提下,还可以做出若干改进,这些改进也应属于本发明的专利保护范围。
Claims (10)
1.一种用于缺血性脑中风预防和治疗的药物,其特征在于:所述药物由灯盏细辛、人参和/或红参、麦冬组成,所述灯盏细辛、人参和/或红参、麦冬的重量分数比为1∶(0.08-10)∶(0.08-10)。
2.如权利要求1所述的用于缺血性脑中风预防和治疗的药物,其特征在于:所述药物由灯盏细辛提取物、人参和/或红参提取物、麦冬提取物组成,所述灯盏细辛提取物、人参和/或红参提取物、麦冬提取物的重量分数比为1∶(0.05-20)∶(0.05-20)。
3.如权利要求2所述的用于缺血性脑中风预防和治疗的药物,其特征在于:所述灯盏细辛提取物为灯盏细辛总多酚,所述灯盏细辛总多酚的质量百分含量大于50%。
4.如权利要求3所述的用于缺血性脑中风预防和治疗的药物,其特征在于:所述灯盏细辛总多酚包括灯盏乙素、灯盏甲素、绿原酸、1,3-O-双咖啡酰基奎宁酸、1,5-O-双咖啡酰基奎宁酸、4,5-O-双咖啡酰基奎宁酸、3,5-O-双咖啡酰基奎宁酸和飞蓬酯乙;
所述灯盏乙素在灯盏细辛总多酚提取物中的质量百分含量大于等于5%,所述绿原酸在灯盏细辛总多酚提取物中的质量百分含量大于等于0.8%,所述4,5-O-双咖啡酰基奎宁酸在灯盏细辛总多酚提取物中的质量百分含量大于等于1.5%。
5.如权利要求2所述的用于缺血性脑中风预防和治疗的药物,其特征在于:所述人参和/或红参提取物为人参总皂苷,所述人参总皂苷的质量百分含量大于50%。
6.如权利要求5所述的用于缺血性脑中风预防和治疗的药物,其特征在于:所述人参总皂苷包括人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rf,所述人参皂苷Rg1在人参总皂苷中的质量百分含量大于等于2%,人参皂苷Re在人参总皂苷中的质量百分含量大于等于2.5%,人参皂苷Rb1在人参总皂苷中的质量百分含量大于等于2%。
7.如权利要求2所述的用于缺血性脑中风预防和治疗的药物,其特征在于:所述麦冬提取物为麦冬总黄烷酮、麦冬总皂苷,麦冬总黄酮的质量百分含量大于30%,麦冬总皂苷的质量百分含量大于20%。
8.制备如权利要求2所述的用于缺血性脑中风预防和治疗的药物的方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)对灯盏细辛、人参和/或红参、麦冬进行浸泡,然后用乙醇水溶液或水对至少一种成份进行回流提取,将得到的提取液离心,取上清液,得到含有至少一种成份的总提取液,其中,浸泡时间为0-90min,回流时间为30-150min,回流次数为1-3次,乙醇水溶液中乙醇的体积百分含量为50-95%,灯盏细辛和乙醇水溶液的重量份数比为1∶(6-15),人参和/或红参和乙醇水溶液的重量份数比为1∶(6-15),麦冬和乙醇水溶液的重量份数比为1∶(6-15)
2)采用大孔吸附树脂柱对上述步骤1)获得的总提取液进行吸附,先用水洗脱水溶性杂质,然后再用乙醇水溶液洗脱大孔吸附树脂柱,收集洗脱液,得到含有灯盏细辛总多酚、人参总皂苷、麦冬总皂苷、麦冬黄烷酮中至少一种的洗脱液;其中,洗脱水溶性杂质时,乙醇水溶液中乙醇的体积百分含量小于10%;洗脱大孔吸附树脂柱时,乙醇水溶液中乙醇的体积百分含量为30-90%;
3)对上述步骤2)获得的洗脱液50-60℃进行干燥,得到灯盏细辛提取物、人参和/或红参总提取物、麦冬提取物中的至少一种;
4)重复以上1)至3)的步骤,直到得到所有总提取物;
5)根据需要将上述三种粉末状总提取物按照重量分数比1∶(0.05-20)∶(0.05-20)混合,制得所需要的药物。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)洗脱大孔吸附树脂柱时,乙醇水溶液中乙醇的体积百分含量为40-85%。
10.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)大孔吸附树脂柱中的树脂填料为下述五种树脂中的任意一种:HPD600型树脂、HPD300型树脂、HPD100型树脂、D101型树脂及AB-8型树脂。
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