CN104434930A - 包含24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B的组合物及其在调血脂、制备HMG-CoA抑制剂上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种由24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物，及其在调血脂和制备HMG-CoA还原酶抑制剂中的应用。24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B 组成的组合物的重量比为1:0.5~15，优选为1:3。此组合物比同等剂量下单一使用24-乙酰泽泻醇A或23-乙酰泽泻醇B或现有技术中披露的此两单体的组合物具更好的调血脂作用；且24-乙酰泽泻醇A或23-乙酰泽泻醇B均对脂代谢关键酶HMG-CoA还原酶具抑制作用，本发明首次披露此两者的组合物对该酶的抑制作用强于单体，故本发明同时提供包含此组合物的HMG-CoA还原酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药有效成分组合物，具体涉及23-乙酰泽泻醇B和24-乙酰泽泻醇A组合物在调血脂及制备三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂上的应用。
背景技术
脂质代谢紊乱包括胆固醇(TC)异常、富含甘油三脂(TG)的脂蛋白代谢异常、高密度脂蛋白代谢(HDL-C)异常。研究表明，脂蛋白代谢酶生物活性的改变会引起脂质代谢的变化，导致脂质代谢紊乱而引发高脂血症(HLP)。HLP与心脑血管疾病、肾脏疾病的发病率及死亡率之间存在着明显的相关性。如不有效干预，高脂血症及其相关疾病将会成为影响人们身体健康的一个重要危险因素。
通过调控脂代谢酶的生物活性，已成为目前调脂治疗的主要手段。影响脂质代谢的酶类主要有HMG-CoA(三羟基三甲基戊二酰辅酶A)还原酶等。HMG-CoA还原酶是体内催化TC源头合成的关键酶，催化HMG-CoA生成MVA(甲羟戊酸)，进一步经鲨烯生成胆固醇。细胞内过高的FC(游离脂肪酸)水平，激发微粒体ACAT，促进胆固醇酯化，以胆固醇酯(CE)形式贮存，反馈性抑制HMG-CoA还原酶合成，使胆固醇合成限速酶受抑，从而降低了细胞内胆固醇合成。因此其活性大小直接影响体内胆固醇含量的高低。
目前常用的调脂西药有他汀类药物，为HMG-CoA还原酶抑制剂，其调脂效果良好，但在经肝脏代谢过程中，可引起胆汁淤积和转氨酶升高等肝脏毒性。中药中含有多种活性成分作用于多个靶点经整合而产生综合疗效，作用温和而持久，且毒性相对要小。因此从传统中药寻找低毒高效调脂药物一直是药学工作者长期的目标。中药泽泻为泽泻科植物泽泻Alismaorientalis(Sam.)Juzep的干燥块茎，具利水、清湿热的功效。在临床和动物实验中已确切证实具有良好的调脂效果，常用于治疗HLP。药材含量最高的为四环三萜及其衍生物，即泽泻醇类化合物。大量研究证明，其为泽泻药材的调脂效应物质，24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B等为其主要成分。
传统中医认为，中药中所含成分往往通过多种作用机制对疾病起到治疗作用，泽泻中具有调血脂药理活性的成分有多种，系统研究泽泻中调脂效应物质的不同组合物在治疗HLP的过程中产生的协同增效作用，寻找调脂作用显著、质量稳定可控的新型药物，具有重大社会意义和经济价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种由23-乙酰泽泻醇B和24-乙酰泽泻醇A组成的组合物及其在调血脂及其在制备HMG-CoA还原酶抑制剂中的应用，以满足临床应用的需要，具体内容如下：
本发明所述的24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物，重量比为：
24-乙酰泽泻醇A：23-乙酰泽泻醇B＝1:0.5～15；
最佳的重量比为：24-乙酰泽泻醇A：23-乙酰泽泻醇B＝1:3；
同时本发明还提供一种含有上述24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物HMG-CoA还原酶抑制剂。
本发明还涉及含有上述24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物的混合物在调血脂中的应用及在制备HMG-CoA还原酶抑制剂中的应用。
本发明还涉及一种泽泻活性成分混合物，其中，包括上述24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物，其总含量大于70％，其余为除了23-乙酰泽泻醇B和24-乙酰泽泻醇A外的其他泽泻提取物。
本发明提供的药物组合物可与药学上可接受的载体制成汤剂、口服液、冲剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、滴丸剂、膏剂等剂型的药物。
在制成片剂时把该药物组合物和载体乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。在制成胶囊剂时，把该药物组合物和载体乳糖或玉米淀粉，混合均匀，整理，然后装胶囊制成胶囊剂。在制成颗粒剂时，把该药物组合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整理，干燥，制成颗粒剂。
本发明中23-乙酰泽泻醇B和24-乙酰泽泻醇A可从泽泻属植物中提取得到，本属植物在中国有6种，优选为泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.更优选为泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎。
有益效果
本发明的23-乙酰泽泻醇B和24-乙酰泽泻醇A组成的组合物，具显著调理血脂作用，且对HMG-CoA还原酶具显著抑制作用。该组合物比同等剂量下单一使用23-乙酰泽泻醇B或24-乙酰泽泻醇A调血脂作用更好，对HMG-CoA还原酶抑制作用更强。
具体实施方法
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1 24-乙酰泽泻醇A的制备
取泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎20kg，10倍量甲醇冷浸提取4次，低压浓缩，得浸膏1600g。用水分散后依次采用乙酸乙酯、正丁醇萃取，得乙酸乙酯部位785g，正丁醇部位531g。取乙酸乙酯部位450g，采用100-200目硅胶(2500g)、石油醚-乙酸乙酯体系进行粗分，得25个组分(Fr1-Fr25)。Fr20(2.9g)通过甲醇/二氯甲烷体系重结晶得到24-乙酰泽泻醇A 800mg，纯度为95％(重量)。
实施例2 23-乙酰泽泻醇B的制备
取泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎20kg，10倍量甲醇冷浸提取4次，低压浓缩，得药材浸膏1600g。用水分散后依次采用乙酸乙酯、正丁醇萃取，得乙酸乙酯部位785g，正丁醇部位531g。取乙酸乙酯部位450g，采用100-200目硅胶(2500g)、石油醚-乙酸乙酯体系进行粗分，得25个组分(Fr1-Fr25)。Fr12(3g)通过C18柱层析分离后，利用分析HPLC选择合适条件后，经半制备液相(95％甲醇溶液，等度洗脱)制备得23-乙酰泽泻醇B 770mg，纯度为95％(重量)。
实施例3 24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物的制备
方法1：将实施例1和实施例2得到的产品按照1:3混合，得到24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物；
方法2：将实施例1和实施例2得到的产品按照1:10混合，得到24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物；
方法3：将实施例1和实施例2得到的产品按照1:1混合，得到24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物；
方法4：将实施例1和实施例2得到的产品按照1:0.5混合，得到24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物；
方法5：将实施例1和实施例2得到的产品按照1:5混合，得到24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物；
方法6：将实施例1和实施例2得到的产品按照1:0.05混合，得到24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物；
方法7：将实施例1和实施例2得到的产品按照1:20混合，得到24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物；
方法8：将实施例1中的深褐色泽泻药材浸膏100g，上硅胶柱(500g)，以石油醚-乙酸乙酯(5:1)洗脱，每150ml为1个流份，以HPLC检测，收集目标流份，回收溶剂，得到固体2克。采用面积归一法计算含量，含24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B总重量为78％，两者重量比例为1:3.3。
实施例4 含有24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物的片剂、胶囊剂或颗粒剂的制备
称取实施例3的组合物20g，加淀粉20g，微晶纤维素5g，硬脂酸钠0.5g，混合均匀，采用本领域技术人员公知的方法，制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
实施例5 比较不同组合物对高脂血症小鼠的调血脂作用
制备脂肪乳：取2g丙硫氧嘧啶于乳钵中研细，备用。取25g猪油于40℃水浴加热融化，置乳钵中，加入15g胆固醇、2g丙硫氧嘧啶、1g糖，充分搅拌，溶解。再徐徐加入浓度为10％的胆酸钠水溶液20ml，并不断搅拌，然后加入吐温-8010ml、丙二醇30ml，研磨乳化均匀，最后加蒸馏水至100ml。装入密闭容器中，冷藏，使用时先于37℃水浴融化。取176只ICR小鼠，全部雄性，体重18～22g，依体重随机分为16组，随机选取1组设为正常对照组，正常喂养，每天上午蒸馏水(10mL·kg-1)灌胃；其余动物均用于造模，灌胃脂肪乳剂(10mL·kg-1)，连续五周，灌胃期间均自由摄取常规饲料，末次灌胃后禁食12h(不禁水)，小鼠眶静脉取血，分离血清，采用随机区组法按血清甘油三酯水平将造模动物均衡分为15组，分别为：模型组，辛伐他汀组(哈药集团三精制药股份有限公司)，23-乙酰泽泻醇B高、中、低剂量组，24-乙酰泽泻醇A高、中、低剂量组，24-乙酰泽泻醇A、23-乙酰泽泻醇混合组：1:10组，1:3组、1:1组，1:0.5组、1:5组、1:0.05组、1:20组。混合物制备方法按专利《泽泻活性成分组合物及其在医药上应用》(申请号：200510040387.4)中实施例4进行。
灌胃给药，阳性组辛伐他汀组每天灌饲0.64mg·kg-1；24-乙酰泽泻醇A低剂量组每天灌饲0.64mg·kg-1，中剂量组每天灌饲1.28mg·kg-1，高剂量组每天灌饲2.56mg·kg-1；23-乙酰泽泻醇B低剂量组每天灌饲为0.64mg·kg-1，中剂量组每天灌饲为1.28mg·kg-1，高剂量组每天灌饲为2.56mg·kg-1；混和组：1:10组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.06mg·kg- 1、23-乙酰泽泻醇B 0.58mg·kg-1，1:3组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.15mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.49mg·kg-1，1:1组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A、23-乙酰泽泻醇B各0.32mg·kg- 1，1:0.5组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.42mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.22mg·kg-1，1:5组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.11mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.53mg·kg-1，1:0.05组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.61mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.03mg·kg-1，1:20组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.03mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.61mg·kg-1。
各造模组每日上午继续以10mL·kg-1灌胃给予脂肪乳剂，下午各给药组给予相应药物治疗，连续给药3周。末次给药后禁食12h(不禁水)，小鼠眼眶静脉取血，静置放置20～30min，全血离心取血清，称取肝脏重量，试剂盒法测定TG、HDL-C、TC。
造模五周后检测小鼠血清中TG，TC，HDL-C的浓度，比较模型组与空白组小鼠血脂水平。结果见表1。
实验进行了空白组，阳性组，模型组，23-乙酰泽泻醇B高、中、低剂量组，24-乙酰泽泻醇A高、中、低剂量组，混合物组1:10组，1:3组、1:1组，1:0.5组、1:5组、1:0.05组、1:20组的体重、肝重比较，称量数据见表2，结果表明，23-乙酰泽泻醇B、24-乙酰泽泻醇A及两者混合物均能降低高脂小鼠肝重。
空白组，阳性组，模型组，23-乙酰泽泻醇B高、中、低剂量组，24-乙酰泽泻醇A高、中、低剂量组，混合物组1:10组，1:3组、1:1组，1:0.5组、1:5组、1:0.05组、1:20组的血脂水平比较见表3。
表1空白组与模型组血脂水平比较
| 组别 | 动物数/只 | TC(ng/ml) | TG(ng/ml) | HDL-C(ng/ml) |
| 空白组 | 11 | 8.94±1.37 | 9.51±1.52 | 68.93±7.91 |
| 模型组 | 11 | 29.05±1.49▲▲ | 30.59±3.02▲▲ | 17.86±5.59▲▲ |
注：与空白组比较，▲▲P<0.01，▲P<0.05
表2各组小鼠肝重、体重比较
注：24A、A即24-乙酰泽泻醇A，23B、B即23-乙酰泽泻醇B；
与空白组比较，▲▲P<0.01，▲P<0.05，与模型组比较，**P<0.01，*P<0.05
表3各组小鼠血脂水平比较
注：24A、A即24-乙酰泽泻醇A，23B、B即23-乙酰泽泻醇B；
与模型组比较，**P<0.01，*P<0.05
结论：表1结果表明模型组TG、TC升高、HDL-C降低，说明高脂饲料喂养5周以上能够成功建立高血脂模型。表2表明给药各组在一定程度上是可以减小脂肪肝的形状，在一定程度上减缓了小鼠体内脂肪堆积，使肝重减低，达到调血脂的效果。表3表明24-乙酰泽泻醇A高中低剂量组、23-乙酰泽泻醇B高中低剂量组，混合物组与模型组比较均有显著性差异(P<0.05，P<0.01)，说明各给药组都降低了TG、TC水平，升高了HDL-C水平，起到了调血脂的作用。
混合物对三个指标的影响均强于24-乙酰泽泻醇A、23-乙酰泽泻醇B单独对三指标的作用，说明将两者混合后调血脂作用要强于单体。比较各混合物组，1:10组、1:3组调血脂作用强于1:1、1:20、1:5、1:0.5、1:0.05组，说明本专利中的组合比例效果优于《专利泽泻活性成分组合物及其在医药上应用》(申请号：200510040387.4)中的组合配比，发现1:3组对三个指标的影响最强，调血脂作用最好，该结果可为泽泻的临床用药提供参考。
实施例6 比较不同组合物对高脂血症小鼠的HMG-CoA还原酶的抑制作用
按实施例5中方法制备脂肪乳。
取176只ICR小鼠，全部雄性，体重18～22g，依体重随机分为16组，随机选取1组设为正常对照组，正常喂养，每天上午蒸馏水(10mL·kg-1)灌胃；其余动物均用于造模，灌胃脂肪乳剂(10mL·kg-1)，连续五周，灌胃期间均自由摄取常规饲料，末次灌胃后禁食12h(不禁水)，小鼠眶静脉取血，分离血清，采用随机区组法按血清甘油三酯水平将造模动物均衡分为15组，分别为：模型组，辛伐他汀组(哈药集团三精制药股份有限公司)，23-乙酰泽泻醇B高、中、低剂量组，24-乙酰泽泻醇A高、中、低剂量组，24-乙酰泽泻醇A、23-乙酰泽泻醇混合组：1:10组，1:3组、1:1组，1:0.5组、1:5组、1:0.05组、1:20组。混合物的制备方法按专利《泽泻活性成分组合物及其在医药上应用》(申请号：200510040387.4)中实施例4进行。
阳性组辛伐他汀组每天灌饲0.64mg·kg-1；24-乙酰泽泻醇A低剂量组每天灌饲0.64mg·kg-1，中剂量组每天灌饲1.28mg·kg-1，高剂量组每天灌饲2.56mg·kg-1；23-乙酰泽泻醇B低剂量组每天灌饲为0.64mg·kg-1，中剂量组每天灌饲为1.28mg·kg-1，高剂量组每天灌饲为2.56mg·kg-1；混和组：1:10组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.06mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.58mg·kg-1，1:3组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.15mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.49mg·kg-1，1:1组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A、23-乙酰泽泻醇B各0.32mg·kg-1，1:0.5组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.42mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.22mg·kg-1，1:5组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.11mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.53mg·kg-1，1:0.05组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.61mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.03mg·kg-1，1:20组每天灌饲24-乙酰泽泻醇A 0.03mg·kg-1、23-乙酰泽泻醇B 0.61mg·kg-1。
各造模组每日上午继续以10mL·kg-1灌胃给予脂肪乳剂，下午各给药组给予相应药物治疗，连续给药3周。末次给药后禁食12h(不禁水)，小鼠眼眶静脉取血，静置20～30min，全血离心取血清，测定HMG-CoA还原酶活性，结果见表4。
HMG-CoA还原酶活性的测定：末次给药后12h眼眶取血，室温血液自然凝固10～20分钟，离心20分钟左右(2000～3000转/分)，取血清按照HMG-CoA还原酶试剂盒的说明书操作。在酶标仪上测定样品的吸光值(OD)。以标准物的浓度为横坐标，OD值为纵坐标，绘出标准曲线，根据样品的OD值由标准曲线查出相应的浓度；再乘以稀释倍数，即为样品的浓度。
表4HMG-CoA还原酶活性测定结果
| 组别 | HMG-CoA还原酶(U/L) |
| 空白组 | 113.69±22.34 |
| 阳性组 | 207.77±30.14** |
| 模型组 | 487.52±50.17▲▲ |
| 24A高组 | 287.13±30.15** |
| A中组 | 355.54±39.34** |
| A低组 | 414.27±51.21** |
| 23B高组 | 277.03±33.31** |
| B中组 | 303.54±31.18** |
| B低组 | 405.85±40.23** |
| 1:10组 | 340.74±75.74** |
| 1:3组 | 226.64±63.63** |
| 1:1组 | 380.19±98.87** |
| 1:20组 | 400.85±40.23** |
| 1:5组 | 385.11±96.86** |
| 1:0.5组 | 390.11±83.21** |
| 1:0.05组 | 398.85±56.67** |
注：24A、A即24-乙酰泽泻醇A，23B、B即23-乙酰泽泻醇B；
与空白组比较，▲▲P<0.01，▲P<0.05，与模型组比较，**P<0.01，*P<0.05
结果：乙酰泽泻醇单体对HMG-CoA还原酶活性影响呈现出一定的量效关系。与模型组对比，24-乙酰泽泻醇A、23-乙酰泽泻醇B及两者混合物均能一定程度降低HMG-CoA还原酶。23-乙酰泽泻醇B对两种酶的降低程度高于24-乙酰泽泻醇A。混合物组对该酶的抑制作用较单体强，1:3组、1:10组均强于1:1、1:20、1:5、1:0.5、1:0.05组，说明本专利中的组合比例效果优于专利《泽泻活性成分组合物及其在医药上应用》(申请号：200510040387.4)中的组合配比，其中1:3组作用对HMG-CoA还原酶活性的抑制作用最强，应为最佳配比。该结果可为泽泻的临床用药提供参考。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物，其特征在于，重量比为：24-乙酰泽泻醇A：23-乙酰泽泻醇B =1:0.5~15。
2.如权利要求1所述的24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物，其特征在于，重量比为：24-乙酰泽泻醇A：23-乙酰泽泻醇B =1:3。
3.一种HMG-CoA还原酶抑制剂，其特征在于：含有如权利要求1或2所述的24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物。
4.含有权利要求1或2所述的24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物的混合物在调血脂中的应用。
5.含有权利要求1或2所述的24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物的混合物在制备HMG-CoA还原酶抑制剂中的应用。
6.一种泽泻活性成分混合物，包含权利要求1或2所述的24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物，此组合物的总质量含量大于70%。
7.一种药物组合物，其特征在于：含有如权利要求1或2所述的24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B组成的组合物或权利要求6所述的泽泻活性成分组合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成的临床上任何可接受的剂型形式，包括片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂。
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Cited By (4)
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| CN108164517A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-06-15 | 李化绪 | (2-甲基环己烷-1-基)亚氨基类化合物及其在高脂血症药物中的应用 |
| CN108250194A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-06 | 李化绪 | 一种二氟苯并噻唑类化合物及其在降血脂药物中的应用 |
| CN108299405A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-20 | 李化绪 | 3-对n,n二乙基氨基苯基亚氨基类化合物及其在高脂血症药物中的应用 |
| CN108299406A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-20 | 李化绪 | HMG-CoA还原酶抑制剂 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1247203A (en) * | 1967-09-25 | 1971-09-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Alisol compounds |
| CN1872252A (zh) * | 2005-06-03 | 2006-12-06 | 江苏省药物研究所 | 泽泻活性成分组合物及其在医药上应用 |
| CN103845340A (zh) * | 2012-12-07 | 2014-06-11 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 泽泻醇a 24-乙酸酯在制备防治动脉疾病药物中的应用 |
-
2014
- 2014-11-14 CN CN201410650790.8A patent/CN104434930B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1247203A (en) * | 1967-09-25 | 1971-09-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Alisol compounds |
| CN1872252A (zh) * | 2005-06-03 | 2006-12-06 | 江苏省药物研究所 | 泽泻活性成分组合物及其在医药上应用 |
| CN103845340A (zh) * | 2012-12-07 | 2014-06-11 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 泽泻醇a 24-乙酸酯在制备防治动脉疾病药物中的应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| HONG DAN等: "Hypolipidemic effects of Alismatis rhizome on lipid profile in mice fed high-fat diet", 《SAUDI MED J》 * |
| 么厉等: "《中药材规范化种植（养殖）技术指南》", 31 May 2006, 中国农业出版社 * |
| 曹晓钢: "山楂及降血脂活性部位的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
| 辛丹丹等: "国内外降脂药物的研究进展", 《内蒙古中医药》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108164517A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-06-15 | 李化绪 | (2-甲基环己烷-1-基)亚氨基类化合物及其在高脂血症药物中的应用 |
| CN108250194A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-06 | 李化绪 | 一种二氟苯并噻唑类化合物及其在降血脂药物中的应用 |
| CN108299405A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-20 | 李化绪 | 3-对n,n二乙基氨基苯基亚氨基类化合物及其在高脂血症药物中的应用 |
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| Publication number | Publication date |
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