CN104428644B - 双功能热指示剂和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了监测两种或多种模式的热暴露的双功能热指示剂。还描述了所述双功能热指示剂的制造方法。本文所描述的双功能热指示剂可以用于监测与所述双功能热指示剂相连的主体产品暴露于累积的环境热暴露和峰环境热暴露，并且还可用于其他目的。

Description

双功能热指示剂和制备方法
技术领域
本发明一般涉及温度历史的视觉指示剂(indicator)，包括峰温度暴露指示剂、累积时间温度指示剂以及双重的峰和累积时间-温度指示剂。
优先权
本申请要求享有2012年5月11日提交的标题为“Dual-Function Heat Indicatorand Method of Manufacture”的美国专利申请No.61/645,889的优先权，该专利申请的内容通过引用全部包含于本文中。
背景技术
许多商业产品是热敏感的，如果它们在使用之前经历过多的环境热暴露，则会失效或品质降低。热敏感的商业产品的实例包括某些药物、医疗产品和食品以及一些工业产品。因此，已经提供了时间-温度指示剂，其可以监测主体产品的累积的环境热暴露并且当已经达到与主体产品的状态降低相关联的预定值时发出信号。信号可以是颜色变化例如指示剂区域变暗，并且可以通过热感试剂(heat-sensing agent)诸如二乙炔化合物来产生，或者可以通过整合随时间的热暴露(通过温度测得的)的其他技术来产生。热感二乙炔化合物的一些实例以及使用其的时间-温度指示剂的一些实例描述于Prusik等的美国专利No.8067483；Baughman等的美国专利申请No.2009/0131718；和Castillo Martinez等的美国专利申请No.2011/0086995中。描述各种时间-温度指示剂技术的其他专利和专利申请被引用于本文的其他地方。
一些主体产品还对短暂的峰或尖峰的热暴露敏感，这种短暂的峰或尖峰的热暴露并不会具有足够的累积热值以使所伴随的时间-温度指示剂发出已经达到热暴露限度的信号。这种产品的一些实例为疫苗和包含蛋白性活性成分的其他医疗产品。因此，需要一种双功能热指示剂，其可以有效地监测累积环境热暴露(cumulative ambient heat exposure)和峰环境热暴露(peak ambient heat exposure)，并对可能的过多热暴露提供明确的信号。
对于具有以下特征的指示剂的多种提案是已知的，上述特征为：可以发出曾经暴露于超过阈值的温度的信号。例如美国专利US 5709472及其分案专利US 6042264(发明人均为Prusik等)描述并要求保护时间-温度指示剂标记物，其用于测量产品已经暴露于预定温度以上的温度的时长。而且，Smith等的美国专利No.7517146描述了过量温度指示剂，其可以提供可视性指示曾经暴露于超过阈值温度的高温的易腐主体产品、老化主体产品和其他主体产品。
此外，Prusik等的美国专利No.5057434(本文中称为“Prusik等5057434”)涉及改进的时间-温度指示剂设备，其可用于监测在产品暴露于其中时会引起逐渐发生品质变化的产品的环境暴露。参见例如Prusik等5057434的第1栏第5-8行。如其所述，累积时间-温度指示剂和阈值指示剂可以被集成在单个设备中。而且，该设备可以逐渐地且不可逆地显色作为时间和温度的函数，并且可以比单独的指示剂更密切地监测变质产品的实际状况，参见Prusik等5057434的摘要。该体系的能力可以通过延迟显色作用的阻挡层来得到增强。参见例如第9栏第25-33行。
发明内容
虽然前面背景技术中所描述的热暴露指示剂可有效地实现其预期的目的，但仍然需要既可以监测累积环境热暴露又可以监测峰环境热暴露二者且具有增强的性质的双功能热指示剂。
一些商业产品对热特别敏感并且具有很小的热容，使得即使短暂峰的过热也会造成损害。例如，疫苗通常被包装在含有单个剂量的小瓶中，如果它们的免疫原性蛋白经受过热，疫苗就很容易失效。
因此，可以对累积环境热暴露和短暂环境热峰暴露发出信号的双功能热指示剂对于监测疫苗和其他产品潜在的破坏性热暴露来说会是有用的。
本发明的一个示例实施方式是用于监测累积环境热暴露和峰环境热暴露的双功能热指示剂。该双功能热指示剂可以包括基材、由基材支撑的累积暴露指示剂和由基材支撑的峰暴露指示剂。该累积暴露指示剂可以以可视的分层结构来得到支撑，并且在对累积环境热暴露响应时是可变色的。峰暴露指示剂也可以由基材以可视的分层结构来得到支撑。
峰暴露指示剂可以包含第一个反应物、第二反应物和可熔固体。第一反应物可以与第二反应物共同进行化学反应，来提供颜色变化，并且可熔固体可以使第一反应物与第二反应物物理地分离。在对环境热暴露峰响应时，可以诱发变色化学反应，其中环境热暴露峰可以是超过可熔固体的熔点的峰。例如，由环境热暴露峰引起的可熔固体的熔化会使第一反应物与第二反应物接触。这种双功能热指示剂可以通过改变颜色来指示累积环境热暴露和/或峰环境热暴露。一些实施方式可以在对任意如下情况响应时改变颜色：累积环境热暴露达到预定值；峰环境热暴露事件；上述两种事件的组合；以及具有足够的累加效应的两种部分事件的组合。使用化学反应物来提供颜色变化可以使峰暴露指示剂能够快速地对相对短暂的环境热暴露峰做出响应，适当选择反应物，具有强的颜色改变。
双功能热指示剂还可以包含可视的活性区域(active area)，其中累积暴露指示剂和峰暴露指示剂是可视的，其中所观察到指示剂的光学密度是组合在一起。因此，累积暴露指示剂和峰暴露指示剂的输出可以被集成到单个显示中。
在一些示例实施方式中，峰暴露指示剂可以包含双功能热指示剂的峰指示剂层，并且第一反应物和第二反应物可以是颗粒状的并分散于该峰指示剂层中。在双功能热指示剂的同一层中包含第一反应物和第二反应和任选地可熔固体，这样可以通过反应物的靠近来有助于提供快速响应。
在改变颜色之前，累积暴露指示剂可以是透明的，可以被配置在双功能热指示剂的第一层中，并且峰暴露指示剂可以被配置在双功能热指示剂的第二层中。第二层可以被布置在累积暴露指示剂与基材之间，并且当累积暴露指示剂是透明的时峰暴露指示剂可以是穿过累积暴露指示剂而可视的。
在双功能热指示剂的另一个示例实施方式中，累积暴露指示剂被配置在一个层中，并且峰暴露指示剂被布置在与累积暴露指示剂相同的层中。
在本发明的另一个示例实施方式中，可熔的带颜色的材料可以替代第一反应物和第二反应物，其中该可熔的带颜色的材料具有较小的颗粒尺寸，由于光散射而最初是浅色的，并且熔化后变暗。或者，该材料可以在熔化之前显露或遮挡背景色，导致指示剂的视觉外观改变。
本发明的另一个示例实施方式是用于监测环境热暴露超过阈值温度的热指示剂，其采用可聚结的颗粒状带着色材料，该材料具有较小的颗粒尺寸，由于光散射而最初是浅色的，并且在对超过阈值温度的环境热暴露事件响应时变暗。阈值温度可以是峰温度、冻结温度或其他合适温度。
本发明的另一个示例实施方式是制造用于监测累积环境热暴露和峰环境热暴露的双功能热指示剂的方法。任选地，该双功能热指示剂可以是本文中之前所描述的示例实施方式。该方法可以包括，将包含累积热感试剂的液体组合物涂覆于基材。累积热感试剂可以是在对累积环境热暴露做出响应时可变色的，并且在变色之前可以是透明的。此外，该方法可以包括，在不改变热感试剂颜色的情况下将基材上的液体组合物干燥，以提供干燥的组合物，并将峰暴露指示剂组合物掺入该液体组合物中。峰暴露指示剂组合物可以包含第一反应物、第二反应物和可熔固体。
干燥可以在相对低的温度下进行，例如小于可熔固体的熔点的温度，诸如小于约40℃或小于约30℃的温度。可以任选地采用强制对流、控制空气流或气流的湿度和/或限制干燥的持续时间，来辅助干燥并避免改变热感试剂的颜色。可以采用并可以在适当的低温下进行的其他有用的干燥技术包括辐射固化，例如使用紫外光或电子束能量。
作为将峰暴露指示剂掺入液体组合物的替代性方案，本发明方法可以包括：在涂覆液体组合物之前使包含第一反应物、第二反应和可熔固体的峰暴露指示剂支撑在基材上，并将液体组合物涂覆于在基材上的整个峰暴露指示剂上。
在该方法的一些示例实施方式中，第一反应物和第二反应物可以共同进行化学反应来提供颜色变化，可熔固体可以使第一反应物与第二反应物在干燥的组合物中或在基材支撑的峰暴露指示剂中物理地分离，和/或变色化学反应可在对环境热暴露峰响应时被诱发。
另一个示例实施方式可以包括，在涂覆液体组合物之前将峰暴露指示剂组合物涂覆于基材的分离区域，并且将液体组合物涂覆于峰暴露指示剂的整个区域。基材可以承载峰暴露指示剂组合物的涂层，并且该涂层可以任选地在基材的整个区域延伸。
另一种制造方法可以使累积和峰指示剂如上文所描述地分别制备，然后通过层压使它们结合。
在实施本发明的一些示例实施方式时，第一反应和第二反应物可以是颗粒状的，并且液体组合物可以包含第一反应物、第二反应物和可熔固体的水性分散体。
在用于监测累积环境热暴露和峰环境热暴露的双功能热指示剂的一个示例实施方式中，双功能热指示剂可以包含基材、以可视的层状构造由基材支撑的累积暴露指示剂、和以可视的层状构造由基材支撑的峰暴露指示剂，该累积暴露指示剂在对累积环境热暴露响应时是可变色的，该峰暴露指示剂可以包含第一反应物、第二反应物和可熔固体，该第一反应物可以与第二反应物共同进行化学反应来提供颜色变化，该可熔固体使第一反应物与第二反应物物理地分离，并且变色化学反应在对超过可熔固体熔点的环境热暴露峰温度响应时被诱发，其中该双功能热指示剂通过改变颜色来指示累积环境热暴露和峰环境热暴露中的至少一种。
任选地，双功能热指示剂的示例实施方式可以包含可视的活性区域，其中在活性区域中累积暴露指示剂和峰暴露指示剂是可视的，其中所观察到的指示剂的光学密度是组合在一起的。此外，在双功能热指示剂的示例实施方式中，峰暴露指示剂可以包含峰指示剂层，在峰指示剂层中第一反应物和第二反应物是颗粒状的并且是分散的。
或者，双功能热指示剂的示例实施方式可以包含累积暴露指示剂，该累积暴露指示剂在改变颜色之前可以是透明的，并且被配置于第一层中，而峰暴露指示剂被配置于第二层中，该第二层被布置于累积暴露指示剂与基材之间，并且当累积暴露指示剂透明时峰暴露指示剂可以是穿过该累积暴露指示剂而可视的。此外，任选地，在双功能热指示剂的示例实施方式中，累积暴露指示剂可以被配置在一层中，并且峰暴露指示剂可以被布置在与累积暴露指示剂相同的层中。
任选地，在双功能热指示剂的示例实施方式中，基材可以被配置以使其与主体产品相符，从而可以使得双功能热指示剂能够连接到主体产品上，任选地通过带有压敏粘附剂层。此外，任选地，在双功能热指示剂的示例实施方式中，第一反应和第二反应物可以是固体，并且可熔固体还可以包含热敏剂以改性峰可熔固体的熔点。此外，可熔固体可以包含粘结剂。或者，在双功能热指示剂的示例实施方式中，第一反应物可以包含成色剂，且第二反应物可以包含颜色显现剂，并且其中任选地，成色剂或颜色显现剂或者成色剂与颜色显现剂二者最初是无色的。
任选地，在双功能热指示剂的示例实施方式中，颜色显现剂可以选自由如下组成的组：油溶性还原剂，草酸，亚磷酸酯，羟基苯甲酸酯，氢氢醌(hydrohydroquinone)，氢醌衍生物诸如二甲基氢醌、二叔丁基氢醌、二烷基氢醌、3-乙氧基苯酚、1，2-二乙基-3-羟基苯、1，3-二乙基-2-羟基苯、2，2’-亚甲基双(3，4，6-三氯苯酚)；和具有低水溶性的可熔的或敏化剂可溶的伯胺和仲胺，例如4-丁基苯胺，苯酚衍生物，有机酸，酸性粘土，反应性酸水辉石(hectorite)粘土，酚醛树脂，苯酚-乙炔树脂，酚醛树脂的多价金属盐，含锌改性的烷基酚醛树脂，水杨酸锌，水杨酸锌树脂，4，4′-异亚丙基二苯酚(也称为双酚A)，1，7-双(羟苯硫基)-3，5-二氧杂庚烷，4-羟乙基苯甲酸盐/酯，4-羟基二甲基邻苯二甲酸盐/酯，邻苯二甲酸单苄酯，双-(4-羟基-2-甲基-5-乙基苯基)硫醚，4-羟基-4′-异丙氧基二苯砜，4-羟基苯基苯磺酸盐/酯，4-羟基苯甲酰氧基苄基苯甲酸盐/酯，双-(3-1-丁基-4-羟基-6-甲基苯基)砜，对-叔丁基苯酚，或基于双酚A的聚合物。
此外，或者，在双功能热指示剂的示例实施方式中，成色剂可以选自包含如下物质的组：3，3-双(对二甲基氨基苯基)苯酞，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-二甲基氨基苯酞(结晶紫内酯)，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-二乙基氨基苯酞，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-氯苯酞，3，3-双(对二丁基氨基苯基)-苯酞，3-(N-N-二乙基氨基)-5-甲基-7-(N，N-二苄氨基)荧烷，3-二甲基氨基-5，7-二甲基荧烷，3-二乙基氨基-7-甲基荧烷，3-(2′-羟基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′[-甲氧基-5′-氯苯基)苯酞，3-(2′-羟基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′-甲氧基-5′-硝基苯基-苯酞，3-(2′-羟基-4′-二乙基氨基苯基)-3-(2′-甲氧基-5′-甲基苯基)苯酞，3-(2′-甲氧基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′-羟基-4′-氯-5′-甲基苯基)-苯酞，苄酰基隐色(leuco)亚甲基蓝，孔雀绿内酯，N-2，4，5-三氯苯基隐色金胺，3-二乙基氨基-6-甲基-7-氯荧烷，3，6-双(二乙基氨基)荧烷-γ-(4′-硝基)-苯胺基内酰胺，3-二乙基氨基-6-甲基-7-苯胺基荧烷，3-(N-乙基-N-异戊基氨基)-6-甲基-7-苯胺基荧烷，3-环己基氨基-6-氯荧烷或3-二乙基氨基-6，8-二甲基荧烷。
而且，在双功能热指示剂的示例实施方式中，累积暴露指示剂可以包含至少一种热敏感的可聚合的二乙炔化合物，其包含至少两个共轭乙炔基团。此外，累积热暴露颜色变化可以是不可逆的并且在预定的累积热暴露后发生。任选地，双功能热指示剂的示例实施方式可以包含冷冻指示剂，其中冷冻指示剂由基材支撑，并且其中任选地，冷冻指示剂在被通过暴露于冻结温度活化之前是透明的，并且可以支撑于累积暴露指示剂上，并且累积暴露指示剂或可以是穿过冷冻指示剂而可视的。
任选地，在双功能热指示剂的示例实施方式中，基材可以包含经印刷的参考表面。基材是合成片材或膜，其可以进一步地由聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、纤维素衍生的材料、铝箔、纸或涂布纸构成。或者，基材可以是透明或白色的。任选地，在示例实施方式中，基材可以是透明的聚酯膜。在双功能热指示剂的示例实施方式中，峰指示剂可以包含具有大于60℃的正常变色活化温度的预制的热敏纸或膜。
双功能热指示剂的示例实施方式可以包含活化剂，其被涂覆于预制的热敏纸或膜，其被配置为用于降低预制的热敏纸或膜的变色活化温度到低于60℃。任选地，活化剂可以是选自由十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2，4-二-叔丁基苯酚或二苯甲酮组成的有机溶剂。
或者，在双功能指示剂的示例实施方式中，可以选择活化剂，以使其具有与峰暴露指示剂所指示的期望的预定峰环境温度阈值大约相同的熔点。双功能热指示剂的示例实施方式还可以任选地包含使活化剂与预制的热敏纸或膜分离的隔离物，该隔离物被配置成允许在对大于预定峰温度但小于热敏纸的正常活化温度的环境热暴露峰温度响应时活化剂与热敏纸接触。此外，隔离物可以是可熔固体。
任选地，在双功能热指示剂的示例实施方式中，峰暴露指示剂可以具有选自由如下组成的组的响应温度：在约30℃至约50℃范围内、在约40℃至约60℃范围内、在约30℃至约40℃范围内、在约40℃至约50℃范围内、在约50℃至约60℃范围内、在约30℃至约35℃范围内、在约35℃至约40℃范围内、在约40℃至约45℃范围内、在约45℃至约50℃范围内、在约50℃至约55℃范围内、在约55℃至约60℃范围内、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃以及约60℃。
在用于监测累积环境热暴露和峰环境热暴露的双功能热指示剂的另一个示例实施方式中，双功能热指示剂包含基材、在双功能热指示剂的一个可视层中由基材支撑的累积暴露指示剂和在双功能热指示剂的另一个可视层中由基材支撑的峰暴露指示剂，该累积暴露指示剂在对累积环境热暴露响应时是可变色的，该峰暴露指示剂包含可熔颗粒状带颜色材料，其中可熔颗粒状带颜色材料具有使得可熔颗粒状带颜色材料具有浅色(lightcolor)的平均颗粒尺寸，该浅色归因于可熔带颜色材料颗粒对可见光的散射，其中可熔颗粒状带颜色材料的熔化导致峰暴露指示剂改变其视觉外观，这种外观上的改变是由达到超过可熔颗粒状带颜色材料熔点的温度的环境热暴露峰所诱发的，并且其中双功能热指示剂通过改变颜色来指示累积环境热暴露或峰环境热暴露。
任选地，在双热指示剂的示例实施方式中，峰暴露指示剂在外观上的改变可以由可熔颗粒状带颜色材料在颜色上变暗来引起，或者可以由展示背景的可熔颗粒状材料的熔化来引起，或者可以由掩盖背景的可熔颗粒状材料的熔化来引起。或者，在双功能热指示剂的示例实施方式中，可熔颗粒状带颜色材料包含可熔固体或溶解于可熔固体中的颜料。
在另外一个示例实施方式中，用于监测对超过阈值温度的温度的环境热暴露的热事件指示剂包含，基材和由基材支撑的可聚结(coalesceable)颗粒状带颜色材料，其中可聚结颗粒状带颜色材料具有使得可聚结颗粒状带颜色材料具有浅色的平均颗粒尺寸，该浅色归因于可聚结带颜色材料颗粒对可见光的散射，其中可聚结颗粒状带颜色材料的聚结导致可聚结颗粒状带颜色材料在颜色上变暗，这种变暗是由达到超过阈值温度的温度的环境热暴露事件所诱发的，并且其中热事件指示剂通过改变颜色来指示环境热暴露事件的发生。或者在热事件指示剂的这种示例实施方式中，阈值温度可以是峰温度，并且可聚结颗粒状带颜色材料可以是可熔的并在对环境热暴露事件响应时熔化。任选地，在热事件指示剂的示例实施方式中，阈值温度可以是冻结温度，热事件指示剂包含可聚结颗粒状带颜色材料在水性液体介质中的分散体，其中在对环境热暴露事件响应时该分散体瓦解并且可聚结颗粒状带颜色材料聚结。
此外，在双功能热指示剂或热事件指示剂的另一个示例实施方式中，主体产品可以与双功能热指示剂或热事件指示剂相关联，来监测主体产品的热暴露；任选地，主体产品是包含热敏感蛋白质组分的医疗产品。
在双功能指示剂的另外一个示例实施方式中，制备用于监测累积环境热暴露和峰环境热暴露的双功能热指示剂的方法(即制备双功能热指示剂的方法)包括，将包含累积热感试剂的液体组合物涂覆于基材，该累积热感试剂在对累积环境热暴露响应时是可变色的并且在变色之前是透明的；并在不改变热感试剂颜色的情况下将基材上的液体组合物干燥，以提供干燥的组合物，并将峰暴露指示剂组合物掺入到液体组合物中，该峰暴露指示剂组合物包含第一反应物、第二反应物和可熔固体；或者在涂覆液体组合物之前将包含第一反应物、第二反应物和可熔固体的峰暴露指示剂支撑于基材上，并将液体组合物涂覆于在基材上的整个峰暴露指示剂上，其中第一反应物可以与第二反应物共同进行化学反应来提供颜色变化，可熔固体使干燥的组合物中或基材支撑的峰暴露指示剂中的第一反应物与第二反应物物理地分离，并且变色化学反应在对环境热暴露峰响应时被诱发。任选地，制备双热指示剂的方法的示例实施方式可以包括，在涂覆液体组合物之前将峰暴露指示剂组合物涂覆于基材的分离区域，并将液体组合物涂覆于峰暴露指示剂的整个区域。或者，制备双热指示剂的方法的示例实施方式可以包括，使基材承载峰暴露指示剂组合物的涂层，该涂层任选地在基材的整个区域上延伸。任选地，在制备双热指示剂的方法的示例实施方式中，第一反应物与第二反应物二者均为颗粒状的，并且液体组合物包含第一反应物、第二反应和可熔固体的水性分散体。
在另外一个示例实施方式中，用于处理热敏基材的方法，所述热敏基材被配置为通过改变颜色来对大于第一预定阈值的环境温度响应，该方法包括，将活化剂涂覆于热敏基材，该活化剂被配置以使热敏基材在大于第二预定阈值的环境温度时改变颜色，第二预定阈值大大(substantially)低于第一预定阈值。任选地，在示例实施方式中，该方法可以包括用活化剂涂布热敏基材的可印刷表面，其中活化剂包含可熔固体。或者，在本方法的示例实施方式中，热敏基材可以包含热敏涂层，该热敏涂层还包含第一反应物和第二反应物，第一反应与第二反应物可以共同进行化学反应来提供颜色变化，其中该颜色变化是在对超过活化剂熔点的峰温度响应时被诱发的化学反应。任选地，在本方法的示例实施方式中，第一反应物可以包含成色剂，并且第二反应物包含颜色显现剂，并且其中任选地，成色剂或颜色显现剂或者成色剂与颜色显现剂二者最初是无色的。颜色显现剂可以选自包含如下物质的组：油溶性还原剂，草酸，亚磷酸酯，羟基苯甲酸酯，氢氢醌(hydrohydroquinone)，氢醌衍生物诸如二甲基氢醌、二叔丁基氢醌、二烷基氢醌、3-乙氧基苯酚、1，2-二乙基-3-羟基苯、1，3-二乙基-2-羟基苯、2，2’-亚甲基双(3，4，6-三氯苯酚)；和具有低水溶性的可熔的或敏化剂可溶的伯胺和仲胺，例如4-丁基苯胺，苯酚衍生物，有机酸，酸性粘土，反应性酸水辉石(hectorite)粘土，酚醛树脂，苯酚-乙炔树脂，酚醛树脂的多价金属盐，含锌改性的烷基酚醛树脂，水杨酸锌，水杨酸锌树脂，4，4′-异亚丙基二苯酚(也称为双酚A)，1，7-双(羟苯硫基)-3，5-二氧杂庚烷，4-羟乙基苯甲酸盐/酯，4-羟基二甲基邻苯二甲酸盐/酯，邻苯二甲酸单苄酯，双-(4-羟基-2-甲基-5-乙基苯基)硫醚，4-羟基-4′-异丙氧基二苯砜，4-羟基苯基苯磺酸盐/酯，4-羟基苯甲酰氧基苄基苯甲酸盐/酯，双-(3-1-丁基-4-羟基-6-甲基苯基)砜，对-叔丁基苯酚，或基于双酚A的聚合物。成色剂可以选自包含如下物质的组：3，3-双(对二甲基氨基苯基)苯酞，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-二甲基氨基苯酞(结晶紫内酯)，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-二乙基氨基苯酞，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-氯苯酞，3，3-双(对二丁基氨基苯基)-苯酞，3-(N-N-二乙基氨基)-5-甲基-7-(N，N-二苄氨基)荧烷，3-二甲基氨基-5，7-二甲基荧烷，3-二乙基氨基-7-甲基荧烷，3-(2′-羟基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′[-甲氧基-5′-氯苯基)苯酞，3-(2′-羟基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′-甲氧基-5′-硝基苯基-苯酞，3-(2′-羟基-4′-二乙基氨基苯基)-3-(2′-甲氧基-5′-甲基苯基)苯酞，3-(2′-甲氧基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′-羟基-4′-氯-5′-甲基苯基)-苯酞，苄酰基隐色亚甲基蓝，孔雀绿内酯，N-2，4，5-三氯苯基隐色金胺，3-二乙基氨基-6-甲基-7-氯荧烷，3，6-双(二乙基氨基)荧烷-γ-(4′-硝基)-苯胺基内酰胺，3-二乙基氨基-6-甲基-7-苯胺基荧烷，3-(N-乙基-N-异戊基氨基)-6-甲基-7-苯胺基荧烷，3-环己基氨基-6-氯荧烷或3-二乙基氨基-6，8-二甲基荧烷。任选地，在本方法的示例实施方式中，还可以包含隔离物，其可以防止活化剂与热敏涂层之间的直接接触，并且隔离物是可熔固体，其具有大于第二阈值温度的熔点，其中大于第二预定阈值的环境温度导致隔离物熔化，引发第一反应物与第二反应物之间的反应，使其共同进行化学反应并提供颜色变化。任选地，在本方法的示例实施方式中，选择可熔固体使其具有与峰暴露指示剂所指示的期望的预定峰环境温度阈值大约相同的熔点。或者，在本方法的示例实施方式中，热敏基材可以是预制的热敏纸或预制的热敏膜。任选地，在本方法示例实施方式中，活化剂可以是有机溶剂，优选地选自包含十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2，4-二-叔丁基苯酚或二苯甲酮的组的有机溶剂，并且更优选地活化剂是二苯甲酮。或者，在本方法的示例实施方式中，大于第二预定阈值的环境温度可以导致活化剂的熔化，引发第一反应物与第二反应物之间的反应，使其共同进行化学反应并提供颜色变化。
在另外一个示例实施方式中，峰热指示剂包含预制的热敏基材和涂覆于热敏基材的活化剂，该热敏基材通常被配置为通过改变颜色来对大于第一预定阈值的环境温度响应，并且活化剂被配置为与预制的热敏基材相互作用以使预制基材通过改变颜色来对大于第二预定阈值的环境温度响应，第二预定阈值大大低于第一预定阈值。任选地，在峰热指示剂的示例实施方式中，活化剂可以包含具有与第二预定温度大约相同的熔点的可熔固体，其中大于第二预定阈值的环境温度导致活化剂的熔化，引发第一反应物与第二反应物之间的反应，使其共同进行化学反应并提供颜色变化。或者，在峰指示剂的示例实施方式中，可以选择可熔固体使其具有与峰暴露指示剂所指示的期望的预定峰环境温度阈值大约相同的熔点。任选地，在峰指示剂的示例实施方式中，热敏基材可以包含热敏涂层，该热敏涂层还包含第一反应物和第二反应物，第一反应与第二反应物可以共同进行化学反应来提供颜色变化，其中该颜色变化是在对超过活化剂熔点的峰温度响应时被诱发的化学反应。或者，在峰指示剂的示例实施方式中，第一反应物包含成色剂，并且第二反应物包含颜色显现剂，并且其中任选地，成色剂或颜色显现剂或者成色剂与颜色显现剂二者最初是无色的。任选地，在峰指示剂的示例实施方式中，颜色显现剂可选自包含如下物质的组：油溶性还原剂，草酸，亚磷酸酯，羟基苯甲酸酯，氢氢醌，氢醌衍生物诸如二甲基氢醌、二叔丁基氢醌、二烷基氢醌、3-乙氧基苯酚、1，2-二乙基-3-羟基苯、1，3-二乙基-2-羟基苯、2，2’-亚甲基双(3，4，6-三氯苯酚)；具有低水溶性的可熔的或敏化剂可溶的伯胺和仲胺，例如4-丁基苯胺，苯酚衍生物，有机酸，酸性粘土，反应性酸水辉石(hectorite)粘土，酚醛树脂，苯酚-乙炔树脂，酚醛树脂的多价金属盐，含锌改性的烷基酚醛树脂，水杨酸锌，水杨酸锌树脂，4，4′-异亚丙基二苯酚(也称为双酚A)，1，7-双(羟苯硫基)-3，5-二氧杂庚烷，4-羟乙基苯甲酸盐/酯，4-羟基二甲基邻苯二甲酸盐/酯，邻苯二甲酸单苄酯，双-(4-羟基-2-甲基-5-乙基苯基)硫醚，4-羟基-4′-异丙氧基二苯砜，4-羟基苯基苯磺酸盐/酯，4-羟基苯甲酰氧基苄基苯甲酸盐/酯，双-(3-1-丁基-4-羟基-6-甲基苯基)砜，对-叔丁基苯酚，或基于双酚A的聚合物。
任选地，在峰指示剂的示例实施方式中，成色剂选自包含如下物质的组：3，3-双(对二甲基氨基苯基)苯酞，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-二甲基氨基苯酞(结晶紫内酯)，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-二乙基氨基苯酞，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-氯苯酞，3，3-双(对二丁基氨基苯基)-苯酞，3-(N-N-二乙基氨基)-5-甲基-7-(N，N-二苄氨基)荧烷，3-二甲基氨基-5，7-二甲基荧烷，3-二乙基氨基-7-甲基荧烷，3-(2′-羟基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′[-甲氧基-5′-氯苯基)苯酞，3-(2′-羟基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′-甲氧基-5′-硝基苯基-苯酞，3-(2′-羟基-4′-二乙基氨基苯基)-3-(2′-甲氧基-5′-甲基苯基)苯酞，3-(2′-甲氧基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′-羟基-4′-氯-5′-甲基苯基)-苯酞，苄酰基隐色亚甲基蓝，孔雀绿内酯，N-2，4，5-三氯苯基隐色金胺，3-二乙基氨基-6-甲基-7-氯荧烷，3，6-双(二乙基氨基)荧烷-γ-(4′-硝基)-苯胺基内酰胺，3-二乙基氨基-6-甲基-7-苯胺基荧烷，3-(N-乙基-N-异戊基氨基)-6-甲基-7-苯胺基荧烷，3-环己基氨基-6-氯荧烷或3-二乙基氨基-6，8-二甲基荧烷。或者，在峰指示剂的示例实施方式中，峰指示剂还可以包含隔离物，其被配置以防止活化剂与热敏涂层之间的直接接触，并且隔离物是可熔固体。任选地，在峰指示剂的示例实施方式中，热敏基材是预制的热敏纸或预制的热敏膜。或者，在峰指示剂的示例实施方式中，活化剂可以是有机溶剂，优选地选自包含十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2，4-二-叔丁基苯酚或二苯甲酮的组的有机溶剂，且更优选地是二苯甲酮。
附图说明
下面结合附图(关于所示出的任何内部或外部结构，附图并不是按比例绘制的)，通过实例，详细描述了本发明的一些示例装置实施方案以及制备和使用本发明的一些实施方案，以及制备和使用一个或多个示例实施方式的步骤，并且其中在几个视图中相似的参照字符指相似的元件，其中：
图1是根据本发明的一个示例实施方式的两个示例双功能热指示剂的俯视图，其并列排布在支撑衬件(liner)上；
图1A是根据本发明的示例实施方式的具有可印刷的边缘(margin)的双功能热指示剂的俯视图，其并列排布在支撑衬件上；
图2是图1中所示的其中一个示例双功能热指示剂的一个示例实施方式的沿2-2线的剖视图；
图2A是图1A中所示的其中一个具有可印刷的边缘的示例双功能热指示剂的一个示例实施方式的沿2A-2A线的剖视图；和
图3是图1中所示的示例双功能热指示剂的另一个示例实施方式的与图2类似的视图；和
图4是图1中所示的示例双功能热指示剂的另一个示例实施方式的与图2类似的视图；和
图5是图1中所示的示例双功能热指示剂的另一个示例实施方式的与图2类似的视图；和
图6是图1中所示的示例双功能热指示剂的另一个示例实施方式的与图2类似的视图；和
图7是图1中所示的示例双功能热指示剂的另一个示例实施方式的与图2类似的视图；和
图8是图1中所示的示例双功能热指示剂的另一个示例实施方式的与图2类似的视图。
图9是本文中实施例1中所讨论的示例制造的双热指示剂原型的横截面视图。
图10是涉及本文中实施例1的表，其示出了以不同的时间间隔在90℃下仅累积指示剂中、双指示剂中、仅热敏纸构造中活性区域的光学密度测量。
图11是涉及本文中实施例1的表，其示出了以不同的时间间隔在80℃下仅累积指示剂中、双指示剂中、仅热敏纸构造中活性区域的光学密度测量。
图12是涉及本文中实施例1的表，其示出了以不同的时间间隔在50℃下仅累积指示剂中、双指示剂中、仅热敏纸构造中活性区域的光学密度测量。
图13是涉及本文中实施例1的表，示出了以不同的时间间隔在37℃下仅累积指示剂中、双指示剂中、仅热敏纸构造中活性区域的光学密度测量。
图14是涉及本文中实施例2的表，其示出了在25-45℃下累积指示剂(与HEATmarker VVM14类似)中、双热指示剂中、峰指示剂(DEGmarker 40)中活性区域的光学密度测量。
图15是涉及本文中实施例2的测试卡，其示出了在未受热和加热到45℃下时累积指示剂(与HEATmarker VVM14类似)、双热指示剂、峰指示剂(DEGmarker 40)的外观。
图16是涉及本文中实施例2的表，其示出了双热指示剂(具有DEGmarker40的VVM14)与双热指示剂(具有DEGmarker45的VVM14)之间做比较时区域的颜色外观。
图17是涉及实施例4的表，其列出了样品、供应商、产品、类型、初始静态灵敏度和在43℃下40分钟后样品活性区域的外观。
具体实施方式
疫苗是可以拯救全球数百万生命的经济有效的健康干预。然而，在保护疫苗供应避免储存和分配时温度过高方面、尤其但不限于在炎热气候区中低收入和中等收入国家中储存和分配时温度过高方面，存在困难。除采用监测设备外，想要施用疫苗的本领域医疗技术人员无法区分含仍然有效疫苗剂的小瓶和由于热暴露已经失效的那些小瓶。
通常作为疫苗的活性成分的蛋白质是可具有复杂三维构象的复杂分子，它的存在对于在施用疫苗的人受试者中引起有效的免疫应答来说是必不可少的。受热后，蛋白质通常会变性并快速失去其三维构象。少量疫苗剂的变性可足以损害剂型的效力。变性可以由于低水平热暴露的逐渐积累而引起缓慢发生，或者由于更强烈的热暴露峰而引起快速发生。类似的考虑也适用于其他免疫分子、复杂生物制品，无论是天然的还是合成的。
通常已经将累积时间-温度指示剂应用于疫苗小瓶，以监测疫苗所经历的历史性累积热暴露，并向医疗技术人员或其他使用者提供警示信号：疫苗已经经历过可对其新鲜度或效力产生影响的热暴露。如前文中所提到的，累积时间-温度指示剂不能对也会影响新鲜度或效力的相对短暂的热暴露峰进行有效的响应。
因此，可以在单个设备中发出累积环境热暴露和峰环境热暴露的双功能热指示剂可以有用地用于监测热敏感产品诸如疫苗的热暴露，或者用于其他目的。此外，小的低成本指示剂对于典型的单剂量疫苗小瓶的应用来说是期望的，这种单剂量疫苗小瓶具有5mL那么小的容量并且在某些情况下其散装成本在2012年时可小于每剂0.25美元。
本文中使用时，术语“双”是指至少两个并且可以包括大于两个。本文中使用时，术语“颜色”包括非彩色的视觉外观诸如黑色、灰色和白色，以及具有原色调(primary colorhues)、二次色调(secondary color hues)和其他色调的彩色外观，诸如但不限于红色、黄色、绿色、蓝色、紫色、橙色、棕色和其他色调。术语“颜色变化”、“变色”及其语言变体用来指色调、强度或亮度(或暗度)上的变化或视觉外观上的其他变化。
Prusik等5057434中所描述的时间-温度指示剂可以用于发出产品寿命实际结束而非产品寿命表面上结束的信号，参见Prusik等5057434的摘要。时间-温度指示剂设备可以采用含二乙炔单体的组合物或者其他已知的时间-温度指示剂，作为产品长期储存的初级指示剂。参见Prusik等5057434的第4栏第23-238行。如所描述，在颜色显示方面初级指示剂是由二级指示剂辅助，二级指示剂在预定的温度范围上引发例如熔化。在大于熔点的温度下，材料变得可以流动且会扩散穿过各层，并给指示剂添加颜色。参见Prusik等5057434的第6栏第26-29行。随着达到或超过预定的温度范围，其引发由染料组合物溶解导致的颜色形成改变。参见Prusik等5057434的第6栏第40-55行。Prusik等5057434中描述了三种实施的实例，实施例I-III，每个都采用可熔材料和当熔化时显然溶解于可熔材料中的染料。
根据Prusik等5057434，由所描述的时间-温度指示剂的二级指示剂提供的二级标记可以使得快速改变。显然，根据Prusik等5057434，这种体系可以用来检测冻结产品的解冻或巧克力糖果的熔化。参见第4栏第50-52行。
虽然相对于冻结食品的解冻或巧克力的熔化来说显然快速地发生，但是当为了指示疫苗或类似产品所可能的状态而需要监测蛋白质的潜在变性时可熔材料的扩散和染料的溶解会过于耗时。
类似的考虑可适用于施用给动物的疫苗、包含蛋白质活性组分的其他医疗产品、类似的生物制品以及其他类似的热敏感产品。
而且，Prusik等5057434中所描述的可熔材料的扩散和染料的溶解需要显著的环境热能量输入，这会延迟过度温度暴露峰发作后颜色改变的外观
因此，需要双功能热指示剂，其可以在单个设备中监测累积环境热暴露和峰环境热暴露，并且在热暴露峰发作后提供快速响应和潜在过量热暴露的明确信号。如果双功能热指示剂的峰暴露指示剂组分对热暴露峰响应过慢，那么相关联的疫苗或其他热敏感产品在展现出颜色变化之前会变性并失效，或者恶化。
根据本发明的一些示例实施方式的双功能热指示剂可以通过采用可熔固体来解决这种需要，该可熔固体使第一反应物与第二反应物物理地分离，其中第一反应物与第二反应物可以共同进行反应以提供颜色变化，并且该变色化学反应是对环境热暴露峰响应而被诱发的。随着其对达到超过可熔固体熔点的温度的热暴露峰响应，由可熔固体熔化所诱发的变色化学反应会快速进行，提供迅速的颜色变化。可以通过适当选择可熔固体的一种或多种组分、可熔固体的所获得的熔点和/或可熔固体的玻璃化转变温度(如果相关的话)，来预定温度，高于该预定温度时这种峰暴露指示剂会响应。在某些情况下，一种或多种可熔固体组分可以包含第一反应物或第二反应物或者第一反应物与第二反应物二者。
迅速的颜色变化诸如变暗至不同的暗终点(dark end point)可帮助确保潜在地损害预期的主体产品诸如疫苗的热暴露峰会被恰当地指示，例如通过暗终点，并降低热暴露峰具有足够足以损害主体产品(例如通过使疫苗的蛋白质变性)但不会引发累积暴露指示剂的热量的风险。
本发明的双功能热指示剂示例实施方式的峰暴露指示剂组分可以通过如下与双功能热指示剂要监测的主体产品相关联，或者被校准到双功能热指示剂要监测的主体产品：选择材料来配置峰暴露指示剂的熔点不高于阈值温度或者对主体产品有害的过高的温度。阈值温度的实例为约40℃至约60℃范围内的温度，其可以适用于监测疫苗或包含活性蛋白质的其他主体产品或其他敏感生物材料或类似物。也可以采用其他阈值温度，例如约20℃至约70℃范围内的阈值温度，来用于这些应用或其他应用。
本发明的双功能热指示剂示例实施方式的累积暴露指示剂组分可以与目标主体产品的热响应特征相关联，以跟踪所相关联的主体产品经受的连续和/或分散的较低水平暴露。在合适的预定累积热值下，累积暴露指示剂还可以提供不同的(distinct)颜色改变，例如到暗终点的变暗，来指示主体产品的可能的状况。在本发明的一些示例实施方式中，如果峰暴露指示剂具有暗终点的话，累积暴露指示剂可以具有与峰暴露指示剂相类似的暗终点。在这种示例实施方式中，两种指示剂的外观可以在单个区域中在视觉上组合，以提供整合的信号，该整合的信号可以将两种部分热暴露报道为潜在地表示组合的不利的热暴露。本文中描述时，“累积暴露指示剂”有时也被称为“时间-温度指示剂”。
可以以本领域中已知的各种方式来选择预定的累积热值，例如使其与主体产品的效力或品质的潜在的即将发生的损失相一致。通过本领域中已知的适当选择累积暴露指示剂所包含的热感试剂或者其他合适方式，累积暴露指示剂可被配置成提供所期望的终点。
此外，双功能热指示剂的一个示例实施方式中所采用的累积暴露指示剂可以最初(即受热活化之前)具有无色外观或者浅色外观。在本发明的一些示例实施方式中，累积暴露指示剂的外观是透明或半透明的，至少在最初阶段是如此，从而使得峰暴露指示剂的外观可以是穿过累积暴露指示剂而被看到的或光学显示的。因此，累积暴露指示剂的初始外观主要是基材支撑的累积暴露指示剂的初始外观，例如是白色的。随着累积暴露指示剂经受热暴露，活性表面变得逐渐变暗。但是，累积暴露指示剂可以保留一些透明度，可能直至达到了累积暴露指示剂终点。
本文中使用时，术语“透明”包括“半透明”并且是指可以透过一些或所有入射光的材料，使本体例如该材料之外带颜色的表面是可见的，但其可以在有限的范围内漫散、散射或阻挡一些入射光。
累积热指示剂可以采用热感试剂，该热感试剂提供所描述的初始透明、随后变暗的外观。在本发明的一些示例实施方式中，热感试剂可以以颗粒形式存在，以与峰暴露指示剂组合物的颗粒的混合物存在。在这种示例实施方式中，热感试剂和峰暴露指示剂二者可以有助于混合物初始透明外观并有助于热暴露后变暗的外观。
除上下文中另有说明外，本发明的双功能热指示剂示例实施方式中或者本方法的示例实施方式中所采用的颗粒状材料可以具有各种颗粒尺寸，
如根据本文公开的内容对本领域普通技术人员来说已知或显而易见的颗粒尺寸。例如，这种颗粒状材料可以具有不超过约10μm、或者约0.5μm至约5μm的平均颗粒尺寸。本发明的示例实施方式的一些方面采用能够散射光且可以具有不同的平均颗粒尺寸的材料
峰暴露指示剂所展现的颜色变化可以是不可逆的，并且可以在发生预定的环境热暴露峰后发生。峰暴露指示剂的响应还通过如下被进一步强化，例如使得变快：采用颗粒状第一反应物和第二反应物并将第一反应物和第二反应物颗粒分散于双功能热指示剂的示例实施方式的相同层中。可熔固体可以部分或完全包封第一反应物的颗粒或者第二反应物的颗粒或者这两种颗粒，以提供两种颗粒之间的物理分离并阻止它们过早反应。第一反应物的颗粒可以紧密地与第二反应物的颗粒混合，并通过可熔固体薄层来物理地分离。对于制造或其他目的来说，第一反应物、第二反应物和/或可熔材料的水不溶性可以是有用的。
此外，第一反应物和第二反应物中的一个或者二者可以溶于可熔固体中。另外，第一反应和第二反应物中的一个可以溶解于固体材料、或与固体材料共混。另外，可熔材料可以是第一可熔材料和第二可熔材料，并且可以部分或完全包封第一反应物在第一可熔材料中的溶液或第二反应物在第一可熔材料中的溶液。可以使用这些措施中的一种或多种以增强峰暴露指示剂的响应或用于其他目的。这些措施可以使峰暴露指示剂能够在被环境热暴露峰活化后快速响应，极少(如果存在的话)延迟一种或多种活性材料的扩散。
在根据本发明的示例实施方式的双功能热指示剂的一些示例实施方式中，第一反应物和第二反应物可以是固体。可熔固体可以包含热敏剂，以改性峰暴露指示剂的熔点。无论可熔固体是否包含热敏剂，可熔固体可以包含粘结剂。
为了与包含活性蛋白质的主体产品一起使用，以及为了其他目的，峰暴露指示剂可以具有约40℃至约60℃范围内的响应温度。出于此目的，峰暴露指示剂在其响应温度下或接近其响应温度的温度下或者更低的温度下例如至多2℃或者更低可以是可熔的。因此可以选择峰暴露指示剂的可熔成分的熔点或者熔点范围。
在双功能热指示剂的示例实施方式中所采用的第一反应物可以是成色剂或者可以包含成色剂。第二反应物可以是颜色显现剂或者可以包含颜色显现剂。任选地，成色剂或颜色显现剂或者成色剂与颜色显现剂二者可以是最初无色的。成色剂可以通过与颜色显现剂反应来显色。
在双功能热指示剂的示例实施方式中所采用的累积暴露指示剂可以包含至少一种热敏感的、可聚合的二乙炔化合物，其包含至少两个共轭的乙炔基团，例如己二炔双(烷基脲)化合物。
由累积暴露指示剂所展现的颜色变化可以是不可逆的，并且可以在发生预定的累积环境热暴露之后发生。累积暴露指示剂可以采用各种热感试剂，例如各种可聚合二乙炔化合物或其他热感试剂，以改变引起颜色变化的热暴露的量。
本发明的双功能热指示剂示例实施方式可以展现出活化后不同的颜色变化，这提供与活化前双功能热指示剂的外观良好的对照，并提供已经发生不利的热暴露的明确、不可逆的信号，例如指示剂显著变暗。
颜色变化可以根据光学密度变化来描述。本文中使用时。光学密度“OD”是样品所反射的入射光的倒数(inverse)以10为基底的对数。OD可以由下式表示：
ODλ＝log10(I0/I)
其中I是被样品反射的特定波长λ处光的强度，并且I0是进入样品前的光的强度。双功能热指示剂的一些示例实施方式可以在指示剂的活化前和活化后外观之间展现出0.4OD的光学密度差，这提供可不同的颜色变化和良好的对照。也可以展现出较高的光学差异，例如0.5OD或0.6OD或者更高。双功能热指示剂的一些示例实施方式也可以在指示剂的活化前和活化后外观之间展现出0.2OD或0.3OD的光学密度差异，同样提供了不同的颜色变化。颜色变化可以由累积暴露指示剂的颜色变化来提供，或者由峰暴露指示剂的颜色变化来提供，或者由两种指示剂的颜色变化的组合来提供。
双功能热指示剂的一个示例实施方式可以包含用于查看累积暴露指示剂和/或峰暴露指示剂的可视的活性区域，并且还可以包含与活性区域相邻的带颜色的参考区域，该参考区域可被着色来表示出活性区域的终点外观。终点外观可以是指示相关的主体产品的可能状况例如主体产品已经失效或品质受损且不应当被使用的外观诸如暗外观。
本发明的双功能热指示剂示例实施方式可以提供对一个或多个历史性环境热暴露事件的不可逆的、基本上永久的、非短暂的记录。
一种或多种其他指示剂例如冷冻指示剂可以与本发明的双功能热指示剂示例实施方式组合。可以将冷冻指示剂支撑在具有双功能热指示剂的普通基材上。例如，冷冻指示剂可以在暴露于冻结温度之前是透明的，并且可以被支撑于双功能热指示剂上，并且双功能热指示剂可以是穿过冷冻指示剂而可视的。为了方便理解，这种构造可以提供简单、紧凑的指示剂，该指示剂可以将对三种不同环境输入的响应：冷冻、累积热、热峰，整合到单个信号中。合适的冷冻指示剂以及在具有一个或多个其他环境条件指示剂的基材上支撑冷冻指示剂的方式描述于Taylor等的美国专利No.7490575中。其他合适的冷冻指示剂描述于Taylor等的美国专利Nos.7891310和Smith等的8122844中。
双功能热指示剂示例实施方式中所采用的基材可被配置成与主体产品相符，或者与主体产品的包装相符，例如含疫苗的疫苗小瓶。基材可以是平的，以符合主体产品(或者含主体产品的包装)的平表面。或者，基材可以在一个维度上或者在两个维度上是曲线的，以符合主体产品(或者含主体产品的包装)的曲线表面，例如圆柱形疫苗小瓶的曲线表面。同样，基材还可以使双功能热指示剂能够附到主体产品上，例如通过承载压敏粘附剂层。粘附剂连接是双功能热指示剂与主体产品连接的用于监测主体产品热暴露的多种方式中的一种。连接的不同方式包括，例如粘合、捆绑、套环和装订到直接主体产品上或到包含主体产品的包装上或包含多个主体产品物品的包装体、纸盒、箱或其他容器。此外，包含双功能热指示剂的标签或标记可以被插入主体产品包装体、纸盒或用于一个或多个主体产品物品的其他容器中。
双功能热指示剂的一些示例实施方式可以采用热敏纸，即带有热敏涂层的纸，其中纸起到基材的作用，并且热敏涂层起到峰暴露指示剂的作用。可以选择、改性热敏涂层的特性，以提供具有峰暴露指示剂特性的热敏纸，这些特性使得热敏纸适合用于双功能热指示剂的示例实施方式中与累积暴露指示剂组合使用。
可以采用的热敏纸的一个示例是重量轻、结构良好、光滑的纸，其经过热响应性表面处理或者具有包含形成颜色的反应物的涂层。合适的颜色形成反应物的一些实例是作为第一反应物的隐色染料前体和作为第二反应物的隐色染料的显影剂。隐色染料前体和显影剂可以是固体颗粒。颜色形成反应物可以被包含于构成可熔固体的基质中。所获得的基质可以被涂覆于纸片材或者连续的纸幅(paper web)或其他合适基材。例如，基质可以分散于液体介质中，并且所得到的液体分散休可以被涂布到基材上并干燥。干燥可以在比基质材料熔点低至少2℃的温度下进行，从而避免基质材料熔化，其中干燥可以在采用强制对流、低湿度例如相对湿度小于约50％或小于约40％和/或延长干燥时间下进行。熔化后，基质可以使隐色染料前体和显影剂合并而且显色。
热响应性涂层还可以包含热敏剂。热敏剂可以具有相对低的熔点，以使热响应性涂层的熔点不超过主体产品的所期望的阈值温度。同样，热敏剂可以是颜色形成反应物的其中一种或者二者的溶剂，以使热暴露后在热敏剂熔化后颜色形成反应物的其中一种或者二者溶解于热敏剂。在某些情况下，热敏剂和反应物所获得的溶液的熔点可以小于热敏剂的熔点，从而降低了峰暴露指示剂的响应温度。
在本发明的示例实施方式的实践中所采用的热敏纸的任选的额外成分包括：用于增强图像耐久性(指由热暴露所产生的颜色图像)的稳定剂，；用于使涂层延展和/或不透明的填料或颜料；用于将涂料组分保持在一起且用于使反应性组分分离或帮助分离的粘结剂；帮助纸在印刷机或其他制造装置上更稳定地且更流畅地移动的润滑剂；分散剂；消泡剂；粘度控制剂；和/或抗静电剂。可以根据具体应用的要求，使用这些任选的额外成分中的一种或多种。如果期望的话，可以在整个热敏涂层上涂覆一薄层涂料诸如聚氨酯或其他合适的合成聚合物的涂料，来增加耐久性并改变可写性(writability)。
在制造合适的热敏纸的一个示例性方法中，隐性染料前体或其他颜色形成反应物可以与热敏剂混合，并研磨成合适的颗粒尺寸。任选地，所得到的颗粒可以用具有合适的熔点的可熔包封材料包封，例如缩聚的聚合物诸如交联的氨基-甲醛树脂，得到具有颜色形成反应物的胶囊或微胶囊。另外，颜色显现剂也可以与热敏剂混合并且可以被添加到其他同样在室温下为固体涂层成分中。根据峰暴露指示剂的预期的响应温度，可以选择一种或多种热敏剂和可熔胶囊材料的熔点。如果期望颜色反应物更加分离，可以将颜色显现剂包封在热敏剂中。如果有的话，颜色显现剂所采用的热敏剂材料可以与颜色形成反应物所采用的热敏剂材料相同，或者可以是不同的但相容的热敏剂材料。
在暴露于高于阈值的温度时，包封材料可以变软并变得可渗透。如果热敏剂已经变软或熔化，则颜色形成反应物可以混合并反应，以形成颜色变化。在本发明的这种示例实施方式中，热敏剂和/或包封材料可以提供颜色形成反应物与颜色显现剂之间的物理分离，以防止两种颜色反应物之间的接触。通常可以一直保持物理分离，只要热敏纸没有暴露在高于阈值温度的温度下例如在热敏纸的制造中、双功能热指示剂的制造中、储存、运输、显示和/或使用中即可。
本发明的双功能热指示剂示例实施方式可以以各种方式制造。合适的制造方法的一个实例包括，制备用于合并到双功能热指示剂中的峰暴露指示剂组合物。可以通过将室温下固体的隐性染料前体与室温下同样为固体的热敏剂混合，来制备峰暴露指示剂组合物。将混合的成分研磨，然后用合适的可熔包封材料包封，例如缩聚的聚合物诸如交联的氨基-甲醛树脂。隐性染料显影剂可以通过如下步骤包含于峰暴露指示剂组合物中：将隐性染料显影剂与热敏剂材料混合，隐性染料显影剂与热敏剂这两种材料任选地在室温下为固体颗粒，并向峰暴露指示剂组合物中添加显影剂混合物。
现参照所附的图1和2，图1和2中标号10所示的双功能热指示剂的两个示例实施方式可以在单个设备中监测累积环境热暴露和峰环境热暴露。多个双功能热指示剂10可以表现为标签，并且为了大量生产可以支撑于衬件12上。双功能热指示剂10的各种其他构造也是可以的。图1示出了衬件12的一部分，使用印刷行业技术或包装行业技术或者其他技术可以在衬件12上连续地并列放置许多双功能热指示剂10，用于大量生产双功能热指示剂。这种标签示例实施方式可以以低成本以自身粘附的构造来生产，并且可以适用于附到大量生产的主体产品的外表面，或者附到主体产品的包装或容器。
图2是沿图1中2-2虚线的横截面视图，其表明了，双功能热指示剂10可以包含带有粘附剂层16的基材14，粘附剂层16可以是压敏的并且以可拆卸方式(removably)将基材14粘附于衬件12，使得双功能热指示剂可以应用于主体产品或包装或纸盒。出于该目的，衬件12可以是离型衬件(release liner)，其被合适的低表面能材料涂布，以促进粘附剂涂布的基材14的去除。基材14具有中央活性区域，其带有变色组合物18。变色组合物18相对于基材14显示出向上的活性表面20，用于在外部光学读取双功能热指示剂10。活性表面20显示变色组合物18的峰组分和累积组分的累加响应。透明或不透明参考材料22可以被配置为变色组合物18周围延伸的环或者在变色组合物18旁边或者靠近变色组合物18以其他合适的构造(未示出)。参考材料22显示了相对于基材14的向上的静态表面24，用于外部光学读取双功能热指示剂10。活性表面20和静态表面24可以被任选地被人类观察者读取或者通过合适的图像处理设备诸如摄像机读取。
透明膜26可以覆盖变色组合物18和参考材料22，以提供保护防止物理磨损或腐蚀。可以通过一层粘附剂(未示出)或者以任何合适方式，将透明膜26固定于变色组合物18和参考材料22。透明膜26可以带有提供识别或指导或其他与双功能热指示剂和/或相关主体产品有关的信息的印刷的标记。透明膜26可以是带颜色的，以滤除对变色组合物18产生不利影响的波长的入射环境光，并且可以是基本上惰性的。例如透明膜26可以带橙色或红色。任选地，透明膜26可以包含紫外过滤材料，以过滤或阻挡入射的紫外辐射。透明膜26可以基本上是透明的，以使活性表面20和静态表面24可以被观察到，并且使得活性表面20和静态表面24上的颜色或至少光学密度以及活性表面20和静态表面24上的颜色或光学密度的变化可以被观察到和/或被光学读取。
双功能热指示剂10、变色组合物18和参考材料22可以具有任意期望的形状。其形状独立地为圆形、方形、矩形、三角形、六角形、多角形、长圆形、卵形、椭圆形、带形、其他规则形状、不规则形状、表示可识别图像(诸如复选标记)的形状或者其他合适的形状。如图1中所示，以示例的方式，双功能热指示剂10是圆形的，参考材料22占据较小环，并且变色组合物18被配置为参考材料22的环内的正方形。
在图2中所示的横断维度中，双功能热指示剂10具有多层结构。各种层的形状和相对尺寸可以显著地改变。双功能热指示剂10的一个示例实施方式具有薄的、层状的多个层，以提供低剖面(low-profile)的设备，其可以具有紧凑的构造并且可以被应用于小主体产品诸如疫苗小瓶等。
根据预期的应用或者其他目的，可以改变双功能热指示剂诸如双功能热指示剂10的尺寸。这种双功能热指示剂的一些示例实施方式可以具有约5mm至约30mm、例如约10mm至约15mm范围内的最大横断尺寸，其可以是图1A的面中的尺寸。在这种实施方式中，活性表面20可以具有约1mm至约10mm、例如约2mm至约6mm的最大横断尺寸。
变色组合物18可以包含起到累积热指示剂作用的热感试剂和起到峰暴露指示剂作用的峰暴露指示剂组合物。合适的热感试剂和峰暴露指示剂组合物描述于本文的其他地方。因此，变色组合物18可以在对累积热暴露响应时改变颜色，也可以在对峰热暴露响应时改变颜色。以这种方式，累积暴露指示剂和峰暴露指示剂可以被整合到单层的双功能热指示剂10中。
热感试剂和峰暴露指示剂组合物可以被配置在基材14上，以使它们在活性表面20上的单个颜色响应的外观累加混合，即使得累积暴露指示剂的任何变暗与峰暴露指示剂的任何变暗相加，以在活性表面20上提供更暗的外观。根据光学密度，考虑单个外观的单个光学密度。可以通过以各种方式混合或共混颗粒，来配置热感试剂和峰暴露指示剂组合物。例如，热感试剂的颗粒和峰暴露指示剂组合物的颗粒可以被分散于同一液体载剂中，所得到的分散体分散于基材14上，然后可以将液体载剂蒸发，或者可以将颗粒以可辐射固化涂层涂覆于基材14，然后可以用合适的辐射使其固化。
参考材料22通过具有与变色组合物18外观相似的外观可以帮助观察者或观察设备判断变色组合物18的状态，其中变色组合物18的外观在指示终点的预定累积热暴露之后发生变化。
在图1A中所表示的另一个示例实施方式中，双功能热指示剂10可以具有带基材可印刷的边缘14A的基材14，在基材可印刷的边缘上可印有印刷的标记。图2A示出了沿图1A中2A-2A虚线的横截面视图。图2A表示，基材可印刷的边缘14A以外部环的方式围绕/位于变色组合物18和参考材料22周围。除此之外，图1A和2A中所示的双功能热指示剂10与图1和2中所示的非常相似，其中图1A和2A中的双功能热指示剂还可以包含衬件12、基材14、粘附剂层16、活性表面20、参考材料22、静态表面24和任选地透明膜26。同样，这些给分均以相同的标号数字给出于图1A和2A中，并且此处不再描述。
参考图3，图3中标号30所示出的双功能热指示剂一般性地与双功能热指示剂10相似，区别在于累积暴露指示剂和峰暴露指示剂被配置在分离、单层中，而不是双功能热指示剂10中所示的整合在设备的单个层中。累积暴露指示剂和峰暴露指示剂分别制备并印刷。在平面图中，双功能热指示剂30与双功能热指示剂10相似，因此，未示出双功能热指示剂30的平面图。
与双功能热指示剂10类似，双功能热指示剂30可以包含衬件12、基材14、粘附剂层16、活性层20、参考材料22、静态表面24、任选地透明膜26和任选地印刷的标记28(横截面中未求出)。因此，在图3中这些组分以相同的标号数字给出，在此不再描述。
双功能热指示剂30还包含支撑于基材的中央区域的峰暴露指示剂32和覆盖峰暴露指示剂32的累积暴露指示剂34。累积暴露指示剂34可以在热暴露之前最初是透明的，以使峰暴露指示剂32的外观是穿过累积暴露指示剂34而光学可读的或可见的。因此，双功能热指示剂30组合了累积暴露指示剂和峰暴露指示剂的外观。采用这种配置，终点可以单独地由累积暴露指示剂指示、由峰暴露指示剂指示或者由每个指示剂的部分暴露的组合来指示。
在双功能热指示剂30的用途的一个示例实施方式中，在对大于预定峰温度的温度的短暂暴露响应时，累积暴露指示剂34保持本质上是透明的，并且在颜色上比参考表面22更浅。同时，组合的累积暴露指示剂34与峰暴露指示剂32的活性表面20快速变暗，达到了双功能热指示剂30的终点。变暗是由如下造成的：蜡基质或其他可熔固体的熔化，并且染料前体与染料显影剂的化学反应或者其他变色反应物的化学反应。
双功能热指示剂30可以提供由如下引起的制造或生产益处：将累积暴露指示剂34中所采用的热感试剂(如果采用热感试剂)分离成一个层，而峰暴露指示剂32中所采用的颜色形成反应物在另一个层中。
在双功能热指示剂30的改性的示例实施方式(未求出)中，峰暴露指示剂32被布置于累积暴露指示剂34的顶部。在这种情况下，峰暴露指示剂32可以是透明的，以允许在活性表面20上累积暴露指示剂34的外观被看到或光学读取，而此时累积暴露指示剂34可以是透明的或者不透明的。活性表面20显示出对峰和累积组分的累加响应。
参考图4，图4中标号40的所示双功能热指示剂也与双功能热指示剂10一般性地相似。与图3示例实施方式中双功能热指示剂30相似，双功能热指示剂40与双功能热指示剂10区别在于，具有被配置在分离的单个层中的累积暴露指示剂和峰暴露指示剂。然而，与图3示例相反，在双功能热指示剂40中，峰暴露指示剂与基材被整合成单个层中。
再次，双功能热指示剂40具有与双功能热指示剂10相似的平面图，因此未示出双功能热指示剂40的额外的平面图。
与双功能热指示剂10相似，双功能热指示剂40可以包含衬件12、粘附剂层、粘附剂层16、活性表面20、参考材料22、静态表面24、任选地透明膜26和任选地印刷的标记28(在横断面中未求出)。因此，这些组分以图4中相同的标号数字给出，并且此处不再描述。
双功能热指示剂40还包含活性基材42和由活性基材42支撑的累积暴露指示剂44。活性基材42提供与双功能热指示剂10的基材相似的基材功能，并且可以由相似的基材材料制成，例如纸或合成聚合材料。此外，活性基材42包含峰暴露指示剂。所提供的峰暴露指示剂可以作为峰暴露指示剂组合物的沉积物，位于活性基材42的上表面上。这种沉积物或涂层未在图4中分别引用。如本文中其他地方详细描述，峰暴露指示剂组合物可以包含第一反应物和第二反应物。第二反应物可以与第一反应物共同进行化学反应，以提供颜色改变，并且峰暴露指示剂组合物可以是可熔的，以诱发颜色变化。在双功能热指示剂的这个示例实施方式中，活性基材42中所包含的峰暴露指示剂延伸到参考材料22下面。因此，参考材料22可以是不透明的，并且可以缺乏透明度，以使活性基材42的上表面是不能穿过参考材料22观察到的，因为当活性基材42由于热暴露峰而变暗时这种观察会令人困惑。
累积暴露指示剂44可以与已经描述的双功能热指示剂的图3示例实施方式中的累积暴露指示剂34相似。因此，累积暴露指示剂44可以是最初透明的，并且被应用于活性基材42的上表面的峰暴露指示剂的外观可以是穿过累积暴露指示剂44光学可读的或可见的。与双功能热指示剂30相似，双功能热指示剂40组合了累积暴露指示剂和峰暴露指示剂的外观。采用图4中所示的双功能热指示剂40的配置，也可以由累积暴露指示剂或峰暴露指示剂或每种指示的部分暴露的组合，来单独地指示终点。
双功能热指示剂40表示本发明的一个示例实施方式，其中活性基材42在被组装到双功能指示剂40之前是可以自身支撑的，并且可以是由散存料(诸如片材、带材或连续材料板)供应到制造点。这种能力可有助于制造过程。而且，峰暴露指示剂组合物在合适的基材材料上的沉积可以在制造双功能热指示剂40之前进行，这可以简化制造过程。
在双功能热指示剂40的一个改性示例实施方式(未示出)中，活性基材42被布置于累积暴露指示剂44的顶层。在这种情况下，活性基材42可以是透明的，以允许的活性表面20上累积暴露指示剂44的外观被观察到或光学读取，而累积暴露指示剂44可以是透明的或不透明的。在该改性的示例实施方式中，与图2和3中所示的基材14相似，活性基材层也可以用于粘附剂层16与累积暴露指示剂44之间，如图4中所示，来提供支撑。
参考图5，图5中标号50所示双功能热指示剂一般性地与双功能热指示剂10相似。与图4示例实施方式中的双功能热指示剂40相似，双功能热指示剂50与双功能热指示剂10的区别在于：具有被配置在分离的单个层中的累积暴露指示剂和峰暴露指示剂。累积暴露指示剂44和峰暴露指示剂52被配置在分离的各层中。然而，与图4示例实施方式相反，在双功能热指示剂50中，峰暴露指示剂可以包含三个层，即活化剂54、变色组合物56和隔离层58。活化剂54可以是可熔固体，当其为液体时为两种共反应物中的一种或二者的溶剂或者其可以是反应物。筛查(screened)活化剂，并且发现可以选择具有不同有效温度的可熔活化剂，以使具有正常高热响应温度和温度相关的颜色显示的热敏涂层可以用于本文中具有合适用于双指示剂的较低活化温度的峰指示剂的家族中。一些活化剂包括但不限于十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2，4-二-叔丁基苯酚或二苯甲酮。可以对现成的商品或预制的纸进行各种处理，来降低它们的活化温度。变色组合物56可以包含第一反应物和第二反应物，它们可以共同进行化学反应，以提供颜色变化。变色组合物56可以是基材14上的层或涂层。隔离物58可以是在变色组合物56的表面上的薄的透明涂层，以防止固态的活化剂54与变色组合物56直接接触，并提供耐久性。
与双功能热指示剂10相似，双功能热指示剂50可以包含衬件12、基材14、粘附剂层16、活性表面20、参考材料22、静态表面24、任选地透明膜26和任选地印刷的标记(未求出)，如图5中所示。因此，这些组分以图4中相同的标号数字给出，并且此处不再描述。
在双功能热指示剂50的另一个示例实施方式中，双功能热指示剂50可以省略累积暴露指示剂44，使得包含活化剂54、变色组合物56和隔离物58的峰暴露指示剂52被用作独立的峰指示剂(standalone peak indicator)。
参考图6，图6中标号60所示的双功能热指示剂也一般性地与双功能热指示剂10相似。与图4示例实施方式中的双功能热指示剂40相似，双功能热指示剂60与双功能热指示剂10的区别在于：具有被配置在分离的单个层中的累积暴露指示剂和峰暴露指示剂。累积暴露指示剂44和峰暴露指示剂62可以被配置在分离的层中。然而，与图4示例实施方式相反，在双功能热指示剂60中，峰暴露指示剂可以包含三个层，即反应物B 64、反应物A 66和可熔隔离物68。反应物B 64可以是包含之前描述的共同反应物中的一个的层，或者其可以是基材14上的涂层。此外，反应物B 64可以是包含粘结剂的混合物。反应物A 66可以包含与反应物B 64互补的颜色产生共同反应物的层。此外，反应物A 66可以是包含粘结剂的混合物。可熔隔离物68可以是可熔固体的连续层，其使反应物A 66与反应物B 64分离。当隔离物68是固体时，反应物A 66与反应物B 64均不能穿过隔离物68。一旦可熔隔离物68熔化成液体形式，反应物A 66与反应物B64可以共同进行化学反应，以提供颜色变化。
与双功能热指示剂10相似，双功能热指示剂60可以包含衬件12、基材14、粘附剂层16、活性表面20、参考材料22、静态表面24、任选地透明膜26和任选地印刷的标记(未示出)，如图6中所示。因此，这些组分以图4中相同的标号数字给出，并且此处不再描述。
在双功能热指示剂60的另一个示例实施方式中，双功能热指示剂60可以省略累积暴露指示剂44，使得包含反应物B 64、反应物A 66和可熔隔离物68的峰暴露指示剂62被用作独立的峰指示剂。
参考图7，图7中标号70所示双功能热指示剂也一般性地与双功能热指示剂10相似。与图4示例实施方式中的双功能热指示剂40相似，双功能热指示剂70与双功能热指示剂10的区别在于：具有被配置在分离的单个层中的累积暴露指示剂与峰暴露指示剂。累积暴露指示剂44与峰暴露指示剂72被配置在分离的层中。然而，与图4示例实施方式相反，在双功能热指示剂70中，峰暴露指示剂可以包含两个层，即颜色层74和不透明层76。颜色层74可以具有强烈的颜色，例如黑色或红色，并且可以被配置为基材14的顶部上的层。不透明层76可以是被涂布于颜色层74上作为涂层或墨的可熔固体，或者可以是散射光使得该层不透明的小颗粒。熔化后，不透明层76变得透明，并且穿过其可以看到颜色层74。不透明层76可以是蜡。
与双功能热指示剂10相似，双功能热指示剂70可以包含衬件12、基材14、粘附剂层16、活性表面20、参考材料22、静态表面24、任选地透明膜26和任选地印刷的标记(未示出)，如图7中所示。因此，这些组分以图4中相同的标号数字给出，并且此处不再描述。
在另外一个示例实施方式中，用于监测累积环境热暴露和峰环境热暴露的双功能热指示剂80包含基材14、由基材支持的在一个可见的层44中累积暴露指示剂和由基材14支持的在另一个可见的层中的峰暴露指示剂82，其可以包含可熔颗粒状带颜色材料84，如图8中所示。双功能热指示剂80还可以包含衬件12、粘附剂层16、活性表面20、参考材料22、静态表面24、任选地透明膜26和任选地印刷的标记(未示出)。累积暴露指示剂44是在对累积环境热暴露响应时可以变色的，并且峰暴露指示剂82可以包含可熔颗粒状带颜色材料84。在这种示例实施方式，可熔颗粒状带颜色材料84可以具有使可熔颗粒状带颜色材料84具有浅颜色的平均颗粒尺寸，该浅颜色归因于可熔颗粒状带颜色材料84对可见光的散射。任选地，可熔颗粒状带颜色材料84可以包含可熔固体和溶解于可熔固体中的染料。
可熔颗粒状带颜色材料84的熔化会导致可熔颗粒状带颜色材料84在颜色上变暗，并且该变暗可以是不可逆的，使得峰暴露指示剂82提供不可逆的信号。该变暗可以由达到了超过可熔颗粒状带颜色材料84熔点的温度的环境热暴露峰诱发。因此，双功能热指示剂80可以通过改变颜色指示累积环境热暴露或峰环境热暴露。
在活化之前，由于光散射，可熔颗粒状带颜色材料84可以赋予峰暴露指示剂82浅的颜色。当可熔颗粒状带颜色材料84对环境热暴露峰响应而变软或熔化时，小的带颜色颗粒可以聚结、混合和/或融合，以提供可以展现出带颜色材料的固有颜色的一个或多个较大的聚结的物质或团块。固有颜色可以是带颜色的材料成块(诸如连续膜)时所展现的暗色或深色外观。固有颜色也可以是不透明的。可熔颗粒状带颜色材料84可以使可熔颗粒状带颜色材料84后的任何背景变得模糊，以使不能穿过可熔颗粒状带颜色材料84精确地观察到该背景。采用染料或其他着色剂或者通过使用具有固有颜色的可熔固体，可以显示暗色或深色，诸如强烈的红色或黑色，从而使峰暴露指示剂82展现出活化前和活化后其外观之间良好的对比，例如本文中其他地方所描述。
可熔颗粒状带颜色材料84可以提供颜色改变，而没有显著的可熔颗粒状带颜色材料84或其可熔组分的迁移。例如，可熔颗粒状带颜色材料84可以在双功能热指示剂80的一层内保持不动。然而，随着颗粒熔化并与相邻颗粒聚结或混合，可以发生可熔颗粒状带颜色材料84的小尺寸迁移，从而可以形成膜或带颜色材料的一个或多个相干区域或者仅仅形成可见的较大颗粒。此外，可熔颗粒状带颜色材料84可以提供非化学性的颜色变化，而不与颜色显现剂反应或者不进行化学反应。
各种可熔固体可以被用作可熔颗粒状带颜色材料84的一个组分，鉴于该公开内容，这是本领域普通技术人员已知或根据本发明而显而易见的，或者在未来会变得已知或显而易见的。合适的可熔固体的一些实例包括烷烃，烷基酯，十一烷，十二烷，十三烷，十四烷，十五烷，十六烷，十七烷，十八烷，十九烷，二十烷，二十一烷，己酸，十六烷和乳酸乙酯，蜡，蜡材料诸如石蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、中国蜡、紫胶蜡、鲸蜡、牛脂、棕榈蜡、大豆蜡，羊毛酯，羊毛脂，蜡质聚合物，蜡状共聚物，聚烯烃，聚乙烯，聚丙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯丙烯酸共聚物，以及上述蜡材料中任意两个或多个的混合物。在本发明的示例实施方式的这个方面中可用作可熔固体的一些其他材料包括本文中所描述的热敏剂。可以选择熔点相当于峰暴露指示剂的期望的阈值温度的可熔固体。如果期望的话，可熔颗粒状带颜色材料84可以在不采用固体可侧链结晶的聚合物的情况下配制。如果适当的话，可以根据可熔固体的玻璃化转变温度如何与所期望的阈值温度有关，来选择一些可熔固体。因此，如果有的话，适当地考虑染料对可熔固体熔点的影响，可以通过适当选择可熔固体来改变峰暴露指示剂的阈值温度。
如果期望的话，本发明的其他示例实施方式可以包括，对紫外辐射的防护。在某些情况下，紫外辐射可以与双功能热指示剂的响应产生干扰，并且可以使多种材料降解。在各种方式中的任意一种或多种中提供紫外防护。例如，可以将一种或多种紫外过滤材料包含于透明膜26中。在另一个示例实施方式中，可以将明显透明的紫外过滤层诸如印刷的吸收紫外的墨直接布置于整个活性表面20上。这种构造描述于Prusik等的美国专利7682830。提供对紫外辐射防护的另一种方式是，如果采用透明膜和粘附剂的话，对于用于附到外部保护性透明膜诸如透明膜26的粘附剂来说，可以包含一种或多种紫外过滤物。这种构造描述于Smith等的美国临时专利申请61/611319。在双功能热指示剂的一个示例实施方式中，可以采用专利7682830和申请61/611319中所描述的紫外保护描述，其对本领域普通技术人员来说将是显而易见的。
可以将各种染料或其他着色剂或光学区别性(distinctive)材料溶解于或者以其它方式包含于本发明的示例实施方式的实际中采用的可熔固体中，以给可熔固体提供区别性固有外观，根据本发明其对于本领域普通技术人员来说是已知的或显而易见的，或者在未来会变得已知或显而易见的。合适的染料的实例包括Oil Black BS(与硬脂酸混合的C.I.Solvent Black 7，Orient Corporation of America，Kenilworth，New Jersey)和OilRed O染料(Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)。任选地，染料或其他着色剂或者光学区别性材料和/或可熔固体可以是不透明的，以使峰暴露指示剂在活化后具有不透明的外观。可以采用的一些其他光学区别性材料包括颜料、荧光材料、珠光材料、虹彩材料以及前面光学区别性材料中的两种或多种的混合物。
现将描述包含于双功能热指示剂的一个示例实施方式中的峰暴露指示剂的制备方法的示例实施方式，其中采用被配置成光散射颗粒的可熔颗粒状带颜色材料84。该方法包括将相对少量染料溶解于由有机材料诸如蜡形成的可熔固体中，例如基于所得到的可熔的带颜色材料的重量的约0.001重量％至约1重量％的染料。可熔固体在颜色上是浅的，例如白色或浅黄色，并且任选地可以是透明或半透明的。可以采用足够的染料来使可熔固体带颜色，同时避免过量例如0.02重量％的Oil Black BS(与硬脂酸混合的C.I.SolventBlack 7)，其是一种深黑色粉末，可溶解于二十一烷中。二十一烷是可从Sigma-Aldrich(St.Louis，Missouri)获得的具有约40℃的熔点的直链C21浅色或白色的烷烃。
该方法还可以包括，制备具有给染色的蜡提供浅色外观的平均颗粒尺寸的可熔的带颜色材料的精细颗粒，其可以通过任何合适的尺寸减小程序来制备。合适的尺寸减小程序的一些实例包括，当材料熔融时在大于其熔点的温度下使可熔的带颜色材料乳化，然后使所得到的乳液冷却或者使熔融的带颜色的材料沉淀在冷水中或者其他非溶剂中，同时剧烈混合。根据本发明的，其他合适的尺寸减小程序对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的，或者在未来会变得已知或显而易见。可以进行分选程序(sizing procedure)来获得约50nm至约5μm范围内、约100nm至约2tm范围内、约200nm至约700nh范围内或者约200nm至约350nm范围内的平均颗粒尺寸。可以改变分选程序的参数，以提供所期望的光散射，其可以任选地由所制备的可熔颗粒状带颜色材料的所期望的亮度来确定。所得到的颗粒可以具有至少约50nm、10nh或200nm的平均颗粒尺寸且不超过约350nm、700nm、2μm或5μm的平均颗粒尺寸。
本方法还可以包含配制包含可熔颗粒状带颜色材料的涂料组合物，并且将涂料组合物涂覆于基材。任选地在涂料组合物中也可以使用其他成分，诸如热敏剂、粘结剂、颜料、润滑剂、分散剂、消泡剂等，包括本文中所描述的材料。如果使用的话，这种其他成分应当具有与峰暴露指示器的目标光学性能相容的光学性质。
可以通过例如本文中所描述的制备峰指示剂组合物的方法，来制备涂料组合物，除了不含第一反应物和第二反应物。因此，第一反应物和第二反应物的颜色形成功能可以被可熔颗粒状带颜色材料所替代。使用之前描述的黑色染色的二十一烷蜡的示例时，在峰暴露指示剂活化之前，染色的蜡颗粒可以由于光散射而具有浅色例如白色。然而，在对暴露于约40℃或大于40℃(二十一烷蜡的熔点)的环境温度响应时二十一烷蜡熔化后，染色的蜡颗粒的固有的黑色快速变得显而易见。熔化后，小的染色的蜡颗粒聚结并终止散射光，从而显示出它们的固有颜色。
在另一个方面，本发明的示例实施方式提供了用于监测环境热暴露于超过阈值温度的温度的热事件指示剂。热事件指示剂可以包含基材和由基材支撑的可聚结颗粒状带颜色材料。可聚结颗粒状带颜色材料可以具有使得可聚结颗粒状带颜色材料具有浅的颜色的颗粒尺寸，该浅颜色归因于可聚结带颜色材料颗粒对可见光的散射。可聚结颗粒状带颜色材料的聚结可以导致该材料在颜色上变暗，并且该变暗可以由达到超过阈值温度的温度的环境热暴露事件诱发。因此，热事件指示剂可以通过改变颜色来指示环境热暴露事件的发生。
在这种热事件指示剂中，阈值温度可以是峰温度并且可聚结颗粒状带颜色材料可以是可熔的，并且在对环境热暴露事件响应时可以熔化。热事件指示剂的这种实施方式与本文中所描述的双功能热指示剂相类似，其中双功能热指示剂的峰暴露指示剂采用光散射的可熔颗粒状带颜色材料并且不存在累积暴露指示剂。可聚结颗粒状带颜色材料可以与可熔颗粒状带颜色材料相似，并且可以具有对可熔颗粒状带颜色材料所描述的平均颗粒尺寸。此外，在对合适的热事件响应时，可聚结颗粒状带颜色材料可以提供颜色变化，而不与颜色显现剂或其他化学反应物反应，并且熔化后没有显著的迁移。这种热事件指示剂可以起到峰暴露指示剂的作用。
或者，对于峰温度，阈值温度可以是冻结温度，热事件指示剂可以包含可聚结颗粒状带颜色材料在水性液体介质中的分散体，其中在对环境热暴露事件响应时该分散体瓦解并且可聚结颗粒状带颜色材料聚结。这种热事件指示剂可以包含透明层、基材、粘附剂层和衬件，均作为本文中所描述的一种或多种任选组件。
最初，可聚结颗粒状带颜色材料的固有颜色可以通过归因于可聚结颗粒状带颜色材料的平均颗粒尺寸的光散射来掩盖，从而给分散的材料提供较浅色外观，例如白、发白的，或者在固有黑色可聚结颗粒状带颜色材料的情况下可以是浅灰色。而且，光散射引起的外观可以是不透明的。水性液体介质的冻结和/或解冻可以诱发聚结，导致带颜色材料的颗粒展现出它们的固有颜色，该颜色可以比初始颜色更暗或更深。冻结后，带颜色的材料还可以使带颜色的材料后的任何背景变得模糊，以使不能穿过带颜色的材料精确地被观察到背景。如对可熔颗粒状带颜色材料所描述，可聚结颗粒状带颜色材料可以在不采用颜色显现剂或可侧链结晶的聚合物或参加化学反应的情况下改变颜色。这种热事件指示剂可以起到冷冻指示剂的作用。
分散的可聚结颗粒状带颜色材料可以具有各种组分，如根据本发明，本领域普通技术人员已知或显而易的，或者在未来会变得已知或显而易见的。在一个示例性实施方式中，带颜色的材料可以包含染料或由染料组成，例如本文中所描述的，所述染料溶解于合适的疏水性液体诸如油中，并且油可以以适当尺寸的液滴而被分散在水性液体介质中，从而提供乳液。合适的油以及本文中所描述的热事件指示剂的这种冻结指示实施方式的其他有用特性描述于Taylor等的美国专利US8430053B2中。
在另一个示例实施方式中，带颜色的材料可以包含分散于油滴中的精细分散的颜料，以替代溶解的染料或者与溶解的染料一起使用的。在另一个示例中，具有引起光散射的合适尺寸的颜料颗粒可以提供带颜色的材料，并且不需要采用油或染料。
材料
现将描述在上文详细描述的本发明的示例实施方式实施中可以采用的各种材料。根据本申请，对于本领域普通技术人员来已知或显而易见的其他材料也可以是适合的。
衬件。用于本发明的示例实施方式的双功能热指示剂实施方式的合适的衬件材料包括各种纸和合成的聚合材料，其中任意一种可以被涂布来促进从衬件移除具有粘附剂涂布基材的双功能热指示剂。其他合适的衬件材料对本领域普通技术人员来说将是已知的或显而易见的。一些合适的纸包括牛皮纸、压延牛皮纸、机器蜡光纸和粘土涂布纸。一些合适的合成聚合材料包括对苯二甲酸聚乙二醇酯、双轴取向的聚丙烯和聚烯烃。一些合适的涂布材料包括聚乙烯醇、硅酮和具有低表面能的其他材料。
基材。双功能热指示剂的示例实施方式中所采用基材可以由各种材料制造，包括可压印或可涂布的材料，例如合成的塑料片或膜。其他合适的基材材料对本领域普通技术人员来说将是已知的或显而易见的。合适的基材可以是柔性的或刚性的、透明的或不透明的，任选地可以是带颜色的，并且可以是片材(lamina)形式或者片状的。如果累积热指示剂和峰暴露指示剂最初为透明的话，白色基材可以有助于为终点外观提供对比度。而且，当指示剂最初是透明的时，区别性标记或图形例如复选标记或其他合适的人可读或机器可读的标记可以被包含于基材上，并且在双功能热指示剂转变到终点外观后可以是模糊的。对于大规模生产来说，用于单个指示剂的基材可以由片材料、带材或连续板材切割而成。有用的基材材料的一些实例包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、纤维素衍生的材料、铝箔、纸、涂布纸和包含前述材料的任意一个或多个的一层或多层的层状结构。
合适的基材材料的另一个实例是经电晕处理的尺寸稳定的柔性白色不黎明聚烯烃膜，例如由Avery Dennison Corporation，Pasadena，California在商标下产品编号250供应的。
任选地，在本发明的基材与粘附剂材料接触的示例实施方式中，基材表面可以是被密封的或者可以被处理以抑制粘附剂穿过基材材料迁移或粘附剂组分穿过基材材料迁移。替换性地或者补充性的，可以采用阻止这种迁移的基材材料或额外的材料层。
累积暴露指示剂。双功能热指示剂的一个示例实施方式中所采用的累积暴露指示剂可以是或者可以包含热感试剂，其可以在对热响应时改变外观。热感试剂可以随着连续的热暴露而在颜色上变暗，并且变暗的程序可以提供累积热暴露的量度。或者，热感试剂可以展现出另一种外观变化，例如变亮或色调变化或者其他可光学读取的指示。热感试剂可以包含一个或多个热敏感化合物，其中的一些在本文的其他地方描述。
累积暴露指示剂可以通过如下来制造：将包含热感试剂的合适的指示剂墨涂覆于基材，然后使指示剂墨在基材上干燥，如本文中其他地方所描述。累积暴露指示剂可以包含墨的干燥残留部分和支撑该墨残留部分的基材。指示剂墨可以包含液体载剂、溶解于液体载剂中的成膜试剂、分散于液体载剂中的不溶性热感试剂和各种任选成分，例如一种或多种分散剂、抗光化学试剂、着色剂、防腐剂、香料或其他添加剂。合适的液体载剂的实例为有机溶剂，例如异丙醇或3-乙氧基丙酸乙酯。合适的成膜剂的实例是硝化纤维素。可用于本发明的示例实施方式的双功能热指示剂实施方式中的合适的指示剂墨的一些实例以及它们制造方法描述于美国专利8067483和本文中所引用的专利文件中。
一些有用的热感试剂可以提供累积热暴露随时间的不可逆的指示，并且可以提供对热暴露的持续长时间的记录。热感试剂的累积热响应可以使得热感试剂可以监测热暴露作为温度随时间的积分。此外，热感试剂可以是热敏感的，并且在很可能由被监测的主体产品遇到的环境温度例如在约0℃至约60℃范围内的温度下可具有有用的指示剂反应性。
热感试剂可以包含各种化学组分中任意组分或者由各种化学组分中任意组分组成。热感试剂的一个有用的示例实施方式包括一个或多个热敏感的二乙炔化合物，例如单个的二乙炔化合物或两个二乙炔化合物的共结晶的混合物。
一种或多种乙炔化合物可以聚合，以提供颜色变化或另一种可光学读取的指示。在本发明的示例实施方式的实施中可用的二乙炔化合物包括可聚合的二乙炔化合物，其具有至少两个共轭乙炔基团，即具有式-C≡C-的基团。可以采用的一些示例性可聚合二乙炔化合物包括取代的2，4-己二炔-1，6-双(烷基脲)化合物，其中烷基具有1至20个碳原子；前述二乙炔双(烷基脲)化合物，其中烷基取代基是直链；以及前述双(烷基脲)化合物的任意两个或多个的共结晶混合物。在前述二乙炔双(烷基脲)化合物的任意一个中两个烷基基团可以是相同的，并且双(烷基脲)化合物可以是对称取代的。前述二乙炔双(烷基脲)化合物的一些具体实例包括乙基、丙基、丁基、辛基、十二烷基和辛基十二烷基-取代的2，4-己二炔-1，6-双(烷基脲)化合物，这些化合物直链异构体和两种或多种直链异构体的共结晶的混合物。
在双功能热指示剂的示例实施方式中可以采用的有用的二乙炔化合物的一些其他示例实施方式公开于Patel的美国专利3999946、4189399和4384980；Preziosi等的美国专利4789637和4788151；Prusik等或Prusik的美国专利6924148、7019171、7161023和8067483；Baughman等的美国专利申请2009/0131718和Castillo Martinez等的美国专利申请2011/0086995，这些几篇文件中，后三篇在上文中已经引用。一些有用的热感试剂可以包含一个或多个二乙炔化合物和反应性增强助剂，例如US 8067483中所描述的。可用的二乙炔化合物也描述于2012年3月15日提交的临时专利申请61/611319第36页第10行到第39页第4行。
可以用作双功能热指示剂的示例实施方式的累积暴露指示剂组分的热感试剂或用于双功能热指示剂的示例实施方式的累积暴露指示剂组分的热感试剂中的其他化学品和技术包括：
热敏感染料，其可通过暴露于紫外辐射而活化或去活化，从而提供或去除颜色；
染料，其通过pH改变来触发展现颜色或者改变颜色，例如Bhattacharjee的美国专利4917503；
可逆的光致变色化合物，例如可以通过使用光或紫外辐射照射进行光致变色，随后进行时间相关或温度相关脱色的化合物，例如螺环芳族化合物，其一些实例描述于Tenetov等的美国专利申请2010/0034961(“US 2010/0034961”)中；和
酶基传感器，诸如Sjoholm等美国专利6642016或Agerhem等的美国专利4284719中所描述的。
可以在本发明的示例实施方式的实施中采用的有用的累积暴露指示剂的一些其他示例实施方式描述于Lupton等的美国专利5622137、Yanagi等的美国专利5756356、Manico等的美国专利6043021和Haarer等的国际申请WO 99/39197中。根据本发明，可以在本发明的示例实施方式的实施中采用的另外一些合适的累积暴露指示剂对于本领域普通技术人员来说将是已知的或显而易见的，或者在未来将变得已知或显而易见。
峰暴露指示剂。峰暴露指示剂可以是可熔固体，并且可以包含第一反应物和第二反应物，第一反应物与第二反应可以共同进行化学反应，以提供颜色变化。此外，峰暴露指示剂可以是反应物，其可以包含一个或多个反应物，其可以使反应物分离，或者其可以是在熔化后使得反应物能够反应的试剂。任选地，也可以包含热敏剂。第一反应物和第二反应物可以存在于双功能热指示剂的示例实施方式的相同的层中。或者，第一反应物和第二反应物可以存在于双功能热指示剂的示例实施方式的不同的层中。变色化学反应可以在对环境热暴露峰响应时被诱发并且可以是不可逆的。任选地，单个反应物可以提供合适的峰暴露指示功能。
峰暴露指示剂可以包含有助于双功能热指示剂的示例实施方式的有用功能的额外成分。可单独使用或组合使用的可能的额外成分的一些实例包括颜料、粘结剂、润滑剂、分散剂、消泡剂和可以改性峰暴露指示剂的一个或多个特性而不损害其性能的其他添加剂，根据本发明对于本领域普通技术人员来说将是已知的或显而易见的，或者在未来将变得已知或显而易见。如果存在的话，这种额外成分也可以包含于具有第一反应物和第二反应物的单层中。
通过示例的方式，第一反应物可以是颜色前体或成色剂，并且第二反应物可以是颜色显现剂。许多合适的颜色前体和颜色显现剂是已知的，它们可以单独使用或以两种多种相容化合物的组合使用。一些合适的颜色形成反应物(包括颜色前体和颜色显现剂)描述于Taylor等的美国专利8430053，例如第[0199]至[0248]段。合适的颜色形成反应物也描述于Lewis等的美国专利5741592和Ward-Askey等的美国专利申请2008/0233290。
有用的颜色前体的一些具体实例包括：专业红(specialty magenta)20、ODB-1和ODB-2(可从Emerald Hilton Davis，Cincinnati，Ohio购得)和Red16B(可从BASF，Charlotte，N.C.购得)。显影后，专业红20和Red 16B产生深紫红色，颜色前体ODB-1和ODB-2变黑。
有用的颜色前体的一些其他实例包括：苄酰基隐色亚甲基蓝；孔雀绿内酯；N-2，4，5-三氯苯基隐色金胺；当显影时为红色的额外化合物，其包括3-二乙基氨基-6-甲基-7-氯荧烷，和3，6-双(二乙基氨基)荧烷-γ-(4′-硝基)-苯胺基内酰胺；当显影时为黑色的额外化合物，其包括3-二乙基氨基-6-甲基-7-苯胺基荧烷和3-(N-乙基-N-异戊基氨基)-6-甲基-7-苯胺基荧烷；以及当显影时为橙色的化合物，其包括3-环己基氨基-6-氯荧烷或3-二乙基氨基-6，8-二甲基荧烷。
有用的颜色前体的另外一些实例包括：3，3-双(对二甲基氨基苯基)苯酞，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-二甲基氨基苯酞(结晶紫内酯)，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-二乙基氨基苯酞，3，3-双(对二甲基氨基苯基)-6-氯苯酞，3，3-双(对二丁基氨基苯基)-苯酞，3-(N-N-二乙基氨基)-5-甲基-7-(N，N-二苄氨基)荧烷，3-二甲基氨基-5，7-二甲基荧烷，3-二乙基氨基-7-甲基荧烷，3-(2′-羟基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′[-甲氧基-5′-氯苯基)苯酞，3-(2′-羟基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′-甲氧基-5′-硝基苯基-苯酞，3-(2′-羟基-4′-二乙基氨基苯基)-3-(2′-甲氧基-5′-甲基苯基)苯酞和3-(2′-甲氧基-4′-二甲基氨基苯基)-3-(2′-羟基-4′-氯-5′-甲基苯基)-苯酞。
有用的颜色显现剂的一些具体实例包括油溶性还原剂；草酸；亚磷酸酯；羟基苯甲酸酯；氢氢醌(hydrohydroquinone)，氢醌衍生物诸如二甲基氢醌、二叔丁基氢醌，其它二烷基氢醌以及类似物，3-乙氧基苯酚；1，2-二乙基-3-羟基苯；1，3-二乙基-2-羟基苯；2，2’-亚甲基双(3，4，6-三氯苯酚)；具有低水溶性的可熔的或敏化剂可溶的伯胺和仲胺，例如4-丁基苯胺；苯酚衍生物；有机酸；酸性粘土，FULACOLORTM XW反应性酸水辉石粘土(可从Rockwood Additives，Widnes，UK获得)；酚醛树脂；苯酚-乙炔树脂；酚醛树脂的多价金属盐；HRJ 2053含锌改性的烷基酚醛树脂(可从SI Group，Schenectady，NY获得)；水杨酸锌，水杨酸锌树脂；4，4′-异亚丙基二苯酚(也称为双酚A)；1，7-双(羟苯硫基)-3，5-二氧杂庚烷，4-羟乙基苯甲酸盐/酯；4-羟基二甲基邻苯二甲酸盐/酯；邻苯二甲酸单苄酯；双-(4-羟基-2-甲基-5-乙基苯基)硫醚，4-羟基-4′-异丙氧基二苯砜；4-羟基苯基苯磺酸盐/酯；4-羟基苯甲酰氧基苄基苯甲酸盐/酯；双-(3-1-丁基-4-羟基-6-甲基苯基)砜；对-叔丁基苯酚；或基于双酚A的聚合物。
热敏剂。热敏剂可以任选地用于峰暴露指示剂的一个示例实施方式中。可以选择热敏剂，来使其具有引起峰暴露指示剂在期望的响应温度下至少开始熔化从而引发变色反应的熔点。
热敏剂可以与第一反应物和第二反应物混合，并且所得到混合物可以具有与所期望的响应温度相同的熔点或者在峰暴露指示剂的所期望的响应温度的约2℃或约5℃内的熔点。混合物可以是以颗粒形式的成分的紧密混合物。或者，热敏剂的熔点可以与所期望的响应温度相同或者可以在所期望的响应温度的约2℃或约5℃内。当不使用热敏剂时，第一反应物和第二反应物中至少一个可以具有与所期望的响应温度相同的熔点或者在所期望的响应温度的约2℃或约5℃内的熔点。
如果使用的话，热敏剂可以帮助控制峰暴露指示剂的熔点，例如通过降低熔点，并且可以引发或加速颜色形成反应。
在本发明的示例实施方式的实施中可用作热敏剂的一些材料可以包括脂肪酸酰胺化合物、乙酰胺、硬脂酰胺、亚麻酸酰胺、月桂酸酰胺、肉豆蔻酰胺、羟甲基化合物、亚甲基-双(硬脂酰胺)、亚乙基-双(硬脂酰胺)、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸正丙酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸苄基酯、二苯氧基乙烷、芳基取代的联苯、烷基取代的联苯、对苄基联苯、甲苯胺苯基(toluidide phenyl)、十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2，4-二叔丁基苯酚、二苯甲酮、对苯二甲酸二乙酯羟萘酸酯(diethylterephthalate hydroxynaphthoate)、烷基醇和草酸二苄酯，其中任何材料可以单独或组合使用。有用的热敏剂任选地可以包含蜡和/或脂肪酸。
在本发明的示例实施方式的实施中可用作粘结剂的一些材料包括淀粉、纤维素、天然和合成的明胶、甲氧基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸丁酯和聚苯乙烯的水乳液。可以使用两种或多种粘结剂材料。如果使用的话，粘结剂可以是水不溶的、水溶的或者一种或多种水不溶的粘结剂材料与一种或多种水溶性粘结剂材料的混合物。
在本发明的示例实施方式的实施中可用作颜料的一些材料包括碳酸钙、二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化镁、滑石、硫酸钡和硬脂酸铝。
在本发明的示例实施方式的实施中可用作润滑剂的一些材料包括亚麻子油、桐油、蜡、石蜡和聚乙烯蜡。
根据本发明，其他合适的材料对于本领域普通技术人员来说将是已知的或显而易见的，或者在未来将变得已知或显而易见的。
根据本发明的示例实施方式的双功能暴露指示剂通常可以用于监测宽范围的任意热敏感主体产品的状态。除了疫苗外，可以被监测的主体产品包括：温度敏感的健康护理产品，例如药品，药剂，医药用品，包含多肽、核酸或细胞材料的医药用品，温度敏感的医疗设备，温度敏感的预防等；用于工业用途或治疗用途的生物材料，例如培养基、器官和其他人或动物体部位、血液和易腐血液制品；诊断设备，含易腐产品的诊断试剂盒和含易腐诊断成分的诊断试剂盒；电池，含电池设备，含电池器械；新鲜食品或新制备的食品，包括鱼、内、乳制品、水果、蔬菜、烘焙物品、点心等；食物服务产品，包括餐饮服务食品；美味食品；易腐动物食品；切花或未切的花；植物；化妆品，例如包含生物制剂或其他不稳定或易腐成分的化妆品；美容用品；易腐工业产品；漆料；焊料；易腐军需品和军用品；以及易腐的净化包装和产品。
根据本发明的示例实施方式的双功能暴露指示剂可以以各种方式与主体产品相连，例如通过将双功能暴露指示剂或包含双功能暴露指示剂的标签或标记粘合、捆绑、套环、装订或其他方式粘贴到所期望的主体产品，与主体产品直接连接或与包含主体产品的包装连接或者与包含多个主体产品物品的包装体、纸盒、箱或其他容器连接。而且，双功能热指示剂、标签或标记可以被插入主体产品包装体、纸盒或用于一个或多个主体产品物品的其他容器中。
实施例
实施例1：制造双热指示剂原型
通过将印在透明膜上的VVM14-类累积热指示剂层压到市售热敏纸或预制的热敏纸，来制造原型指示剂。VVM14-类累积热指示剂是被配制来对大约14天37℃响应的原型累积热指示剂，并且预期与市售HEATmarker VVM14(可从Temptime Corporation获得)类似。VVM14具有良好的温度特征响应特征，并且被制造以满足2011年7月26日的在PQSPerformance Specification，Vaccine Vial Monitor WHO/PQS/E06/IN05.2中的世界卫生组织要求。其在37℃下14天响应、25℃下90天响应并且5℃下超过3年响应。在Gallus 250I印刷机上制造原型指示剂。进行两次试验，后一次用来评价作为改善的较簿的透明聚酯膜。两组原型在Gallus印刷机均未进行裁切(die-cut)，以避免获得获得裁切工具(die too1)的成本，但是它们都被手动裁切来生产用于演示的样品。试验表示该方法和该原型构造是可行的。这些原型能够检测过量热暴露且仍然能够监测小于阈值限度的热和时间的累积影响。
第一次试验使用DuPont Teijin FilmsTM 561，一种0.005英寸厚的透明聚酯膜。这种膜在两侧被化学处理，以接受溶剂基的墨，并在裁切时提供整齐的切口。第二原型试验采用Transilwrap Company通用取向聚酯，一种0.00092英寸厚的透明聚酯膜，其在一侧被处理用于溶剂基的印刷。使用Gotham Ink′s″Gotham baseline lavender"作为参考环形墨，其是一种通过添加合适量的Gotham系列不透明白、Gotham系列红和Gotham系列青色的墨来调节以获得与指示剂墨相吻合的精确颜色匹配的溶剂基的柔性墨。根据美国专利8067483的程序，指示剂″活性"墨是通过将“KE”(2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲))粉末分散于溶剂基硝化纤维素墨中来内部制造的。选择KE在墨中的量和应用于聚酯膜的墨的量，从而实现在37℃下约14天后温度敏感活性墨与温度不敏感参考墨之间的颜色匹配。
使用FLEXcon′s FLX055158FLEXmount DFM-100Clear V-224 150Poly H-9V-224150Poly H-9层压板。该层压板由两侧涂布有水基永久性压敏粘附剂的透明聚酯载体膜构成。其用于将热敏纸层压到印刷的透明聚酯膜。提供的层压板在两侧具有离型衬，离型衬在原型制造中被去除。早期筛查表明，溶剂基粘附剂可以影响热敏纸本身变暗的能力，因此选择这种水基粘附剂是因为它没有表现出这种影响。然而，可以存在不表现出这种影响的溶剂基粘附剂与热敏纸的合适组合。聚酯载体膜和两层粘附剂使层压结构厚度增加0.003mm。在0.001mm PET载体膜上，每个粘附剂层为0.001mm厚。如果在产品中需要进一步降低刚度和厚度，那么该层压膜可以被用作转移胶带产品的未支撑的粘附剂层替代。
所采用的热敏纸是Mactac DTR 9902热敏标签纸，其由具有高粘性永久丙烯酸乳液粘附剂的高敏感度面涂IR可扫描的直接热敏纸组成，其与半漂白的压延牛皮纸衬件一起供应。热敏纸厚度描述为典型地0.0034英寸，并且粘附剂将其厚度再增加0.0007英寸。粘附剂被设计用于在医疗小瓶上使用，并且具有2.41bs/in的平均剥离强度。粘附剂被设计为可粘附金属、
塑料和玻璃。
制备方法由如下组成：首先第一次通过Gallus印刷机以在热敏纸和两侧涂布粘附剂的层压膜之间形成层压结构。将热敏纸放置于具有朝上的活性表面的展开的滚筒上。关闭电晕处理器和干燥器，并为了该步骤冷却(cold)。如果其中一个处理打开状态，就会使得热敏纸变暗。在层压站，固定Flexmount DFM，以使一个衬件被去除，并放置新露出的粘附剂使其与热敏纸的活性表面的接触。所得到的层压产品重新绕一次(rewound)，以使其可以在第二次通过时在层压站上使用。
在印刷机上第二次通过由如下组成：以展开状态放置透明聚酯膜。在第一次试验中，不需要特别小心哪一侧会被印刷，因为两侧均被化学处理用于接受溶剂墨。然而，在第二次试验中，透明聚酯膜仅在辊的外表面上一次受到化学处理，因此需要小心地安装辊，以使外侧被印刷。
为了制造双指示剂的累积指示剂部分，先将参考环印刷到透明聚酯上，然后是两个印刷的活性墨层。
将在第一次通过印刷机中所制造的辊安装在层压站上，以使从双侧粘附剂涂布的层压膜的另一个粘附剂表面去除离型衬。新露出的粘附剂与透明聚酯膜上的印刷的累积指示剂接触。整个层压结构翻转，以使透明聚酯膜在上部。然后使这种构造准备被裁切穿过透明聚酯往下穿过热敏纸的离型衬。在这些试验中没有进行裁切。
图10-13中可以看出使用DuPont Teijin FilmsTM 561的来自第一原型试验的样品的结果。获得了三种类型的样品：双指示剂构造，仅具有层压膜和顶部透明膜的热敏纸，和仅双指示剂的累积指示剂部分(即透明膜上所印的活性墨和参考墨)。使用X-Rite 504光密度计进行光学密度测量，并且记录青色、红色、黄色和黑色测量。只有青色光学密度测量被记录并用于进行与累积指示剂的活性墨部分的评估可比较的性能分析。参考环具有约0.50的青色OD值，其未受环境暴露影响。三个样品类型受到温度影响，并且在每种情况下，对于任意给定温度的指示剂“终点”可以由指示剂达到约0.50的OD的时间的量来表示。
在能够控制温度至±0.1℃的等温水浴中测试每个阶段的10个样品。将样品安装在白色卡片上并用铝和塑料小袋双重密封，并保持在各种温度下一系列的特定时间，周期性地将它们从水浴移除来测量OD随时间的变化。在较高的温度下，样品被双重包装在透明塑料中，使得可以直接观察到响应。
在90℃下，通过热敏纸控制指示剂响应，该热敏纸在浸入水浴1秒内变黑。在该时间范围内，指示剂中的VVM14-类部分没有变化。终点被定义为当青色绝对OD达到0.50的时间点，而累积指示剂直到至多40分钟才达到终点。
在80℃下，结果与90℃下所呈现的结果类似，除了热敏纸变黑花费稍长的时间，10秒，并且最大OD稍微变低。累积指示剂直到接近3个小时才达到0.5OD。通常，在50℃或更小的温度下，热敏纸表现出非常少的响应，因此，双热指示剂本质上是作为累积指示剂响应的。
实施例2：用于说明图7中所示示例实施方式的双热指示剂原型
手工制作的原型双热指示剂是通过将印于透明膜上的VVM14-类累积热指示剂层压到市售的或可预制得到的阈值指示剂。累积指示剂组分是通过使用Gallus 250I印刷机将变色“活性”二乙炔墨和静态“参考墨”印到DuPont Teijin FilmsTM 561上来制得的，DuPont Teijin FilmsTM 561是一种0.005英寸厚的透明聚酯膜。根据美国专利8067483的程序，“活性”墨是通过将“KE”(2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲))粉末分散于溶剂基硝化纤维素墨中来内部制造的。选择KE在墨中的量和应用于聚酯膜的墨的量，从而实现在37℃下约14天后温度敏感活性墨与温度不敏感参考墨之间的颜色匹配。“参考”墨是Gotham Ink′s″Gotham baseline lavender"，一种通过添加合适量的Gotham系列不透明白、红和青色的墨来调节以获得与指示剂墨相吻合的精确的颜色匹配的溶剂基的柔性墨。预期这种累积热指示剂具有与Temptime′sVVM14指示剂相类似的外观和时间/温度响应。
将被印于透明膜上的VVM14-类指示剂放置于整个Temptime′s40指示剂的样品上，并捆绑在白色卡片(176g/m2，8.5×1英寸Staples White Card Stockacid free code#733350)的边缘上。由于当印于透明膜上时活性墨几乎透明，因此可以容易地穿过VVM14-类指示剂的活性墨方形区域看到DEGmarker 40指示剂的灰色中心点。为了比较，也将VVM14-类指示剂和DEGmarker指示剂包含于卡上。
将带有指示剂的测试卡放置于烘箱(Boekel Scientific CCC 1.4d热恒温箱)内，在25℃、35℃、45℃下每个温度下保持5分钟。每5分钟时间后使用X-rite 504光密度计测量每个指示剂的活性部分的光学密度(0D)，并记录青色光学密度。在25℃和35℃下指示剂没有变化。在45℃下，双热指示剂和DEGmarker指示剂的颜色变化非常快速并且可以是观察到的，在2分钟内发生。图14中可以看出测得的光学密度。图15示出了在未加热和加热至45℃时具有指示剂的测试卡。
进行第二组实验，其中制备双热指示剂原型，并将其置于热封的透明塑料袋中，以使可以在循环水浴中(含60/40的水/丙二醇的Thermo Scientific AC 150)以1℃变化的增量观察它们。在指示的温度下将每个样品放置于该浴中5分钟。通过查看浴中透明塑料袋中的样品，以约2分钟的时间间隔进行观察。未进行OD测量。一组样品使用DEGmarker 40阈值指示剂制得，并且另一组以相同方式使用VVM14制得。使用VVM14和DEGmarker 40或DEGmarker 45制得的双热指示剂原型在40℃和45℃中的一个温度或两个温度分别给出响应。当看到颜色变化时，它们都在2分钟的暴露时间内。当制成双热指示剂构造时，由于DEGmarker的响应是穿过在透明膜上印的VVM的活性墨“窗口”看到的，所以这种构造可以用作根据图7的双热指示剂。图16中可以看出，在多种温度下用VVM 14与DEGmarker 40或DEGmarker 45制造的双指示剂原型之间活性区域的颜色外观的比较。结果表明了，在较低的温度下与仅累积指示剂或仅峰指示剂相比，双热指示剂原型多么有效。
实施例3：演示在大于活化剂熔点的温度下图5中所表明的具有可熔活化剂的峰指示剂
Ultratherm产品编号004188是来自Wausau Paper，Wausau WI的白色热敏标签纸，其具有75℃的初始静态热敏感度。静态敏感度是温度的量度，在该温度下其中所设置的热敏层反应。初始静态热温度是当热敏涂层显示出0.2OD单位的光学密度时的温度。如果使用热敏纸来提供双指示剂的峰指示剂组件，那么初始静态敏感度温度表示峰指示剂响应温度范围的下限。
为了说明双功能热指示剂构造中使用的峰指示剂，将少量碎的结晶二苯甲酮(来自Sigma-Aldrich，St.Louis MO的产品B9300)薄薄地辅展在Ultratherm 004188的可印刷表面上。供应商所报的二苯甲酮的熔点为48-49℃。将其放置于约50℃下的烘箱中。在晶体置于烘箱中小于90秒的时间，涂层显出黑色。纸的剩余部分依然白色。二苯甲酮看起来已经熔化并渗透黑色区域中的热敏涂层。由活化剂使纸显影发生的温度比纸自身的显影温度低得多，而且比可熔活化剂的熔点高。
实施例4：在低于活化剂熔点的温度下具有可熔活化剂和基材的峰指示剂
将四个热敏基材用于在双功能热指示剂构造中使用的峰指示剂的接下来的样品。热敏基材成对地具有类似构造，除了每对中的一个是使用额外的薄透明保护性涂层供应来改善耐久性和耐擦伤性。以实施例3中类似的方式制备具有基材的活化剂的样品。温度暴露实验通过如下进行：将测试样品放置于塑料袋中，排除空气以使基材的每侧与袋的每侧相紧靠，然后将其浸入恒温控制在43℃的水浴(Neslab RTE 17from ThermoElectron Corp.)中。使用水银温度计测量温度，偏差(accuracy)小于0.1℃。周其性观察样品的颜色变化并在40分钟后结束试验。图17列出了多个样品、制造商所说明的它们的热敏感度、对与活化剂的接触的响应。
在所有情况下，二苯甲酮晶体是可见的，并且没有发现熔化的证据。然而，当二苯甲酮与构成热敏涂层的材料的混合物直接接触时，在接触点附近存在颜色显影。经涂布的样品示出了极少显影或者没有显影。通过使用显微镜检查，可以看出，经涂布的样品的显影斑点通常与热敏涂层中的人工制品有关，例如突出的纤维，本领域公知其是隔离物涂层的薄弱的点且被极少的涂层覆盖或者没有涂层覆盖。当它是完整时，涂层表现出作到活化剂与热敏涂层之间的隔离物的作用。
实施例5：在小于和大于熔点的温度下具有可熔活化剂和带保护性涂层的基材的峰指示剂
在本实施例中使用实施例4中样品113和115所使用的具有保护性涂层的两个热敏基材。
以实施例3中相同的方式制备具有基材的活化剂的样品，并且以实施例4相同的方式进行温度暴露实验，除了初始温度为35℃。在几个小时的过程中温度以非常小的步长升高。10分钟后在44.0℃下在这些实施例中没有显影。第一个显影信号是样品113A在10分钟后在44.5℃下观察到的单个点。20分钟后在45.0℃下，样品115A也示出了单个显影的点。两个样品的显影在45.5℃下持续10分钟时间。停留在46.0℃下10分钟后观察到样品113A大范围显影，样品115A在46.5℃下再进行10分钟后观察到大范围显影。在该温度下，观察到二苯甲酮晶体已经熔化并在相邻区域中使样品显影。同样，发生显影的温度比热敏基材物静态敏感度低得多。
用于上述实施例的二苯甲酮的熔点是在装置中单独确定的，但使晶体在两个显微镜载玻片之间，而不是聚乙烯袋内部。起始温度为45.0℃，温度步长为大约3分钟间隔中0.1℃。二苯甲酮在46.1℃下熔化。
在该实施例中，热敏组合物发生显影的温度比热敏基材的静态敏感度温度低得多，但又与可熔活化剂的熔点类似地靠近，即使热敏基材上具有不同的热敏感度。通过透明隔离物涂层防止显影时的温度与其快速进行时的温度之间的差别不超过2度。经涂布的热敏基材和可熔活化剂的该示例实施方式已经证明了特定的响应温度，在比响应温度低但非常接近响应温度的温度下稳定，并且超出响应温度很小的温度转变时快速的高视觉响应。
所包含的内容。出于所有目的，本说明书中指明的每篇美国专利、每篇美国专利申请、每篇国际专利、每篇外国专利、任何其他出版物以及每个未公开的专利申请全部公开内容均以其全文通过引用并入本文。如果在本发明的示例实施方式的说明中所包含的术语的含义与由其他文件通过引用包含的材料中该术语的使用之间出现冲突，应当采用本文中使用的术语的含义。在任何包含的内容中对“本发明的示例实施方式”的任何引用应当理角为指的是在所包含的内容中所描述或要求保护的本发明的示例实施方式。
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术语“包括”、“具有”、“含有”以及“包含”和它们的各种语法形式，被理解为开放式的，并且不排除其他的、未列举的元素或方法步骤。
在整个说明书中，当组合物工具、设备、装置、系统或方法被描述为具有、包括、包含具体组分或元件，或在方法的情况下具体的步骤时，可以设想根据本发明的组合物仪器、设备、装置、系统、或方法也可以本质上由以下组成、或由以下组成：所引述组分、元件或步骤。
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除本文中另有说明外，本文中单数形式的使用意为包括复数形式(反之亦然)。
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关于方法，可理解为，步骤的顺序或进行某些操作的顺序是无关紧要的，只要所述方法保持可操作性即可。此外，除本文中另有说明外，可以同时进行两个或多个步骤或操作。此外，除本文中另有说明外，本文中所述任何比例可理解为基于相关组合物的重量比例。而且，除上下文中另有说明外或另有教导外，本文中所描述的根据本发明的示例实施方式的任意方法或者该方法的一个或多个步骤可以在约20℃至约25℃范围内的室温下实施。
本发明的示例实施方式的背景部分的描述可以包含本发明的目前示例实施方式之前在相关领域中未知但本发明的示例实施方式提供并被认为是本发明示例实施方式的元件/素的见解、发现、理解或或与公开内容相关的内容。本发明的示例实施方式的一些这样的贡献已经被具体地指出，作为归属于本发明的示例实施方式，并且本发明的示例实施方式的其他这样的贡献从其上下文中是显而易见的。不能仅仅因为本申请中已经引用某篇文献，而认为承认该文献的技术领域与本发明目前示例实施方式的一个或多个技术领域相类，该文献的技术领域可以与本申请的示例实施方式的技术领域完全不同。
除了与本发明的示例实施方式的目的不相容或者相冲突外，如本领域普通技术人员会或变得显而易见的，本文中本发明的示例实施方式的描述理解为包括本发明的示例实施方式的各种元素的组合、它们的公开或教导的替换形式的组合，包括说明书和附图中所描述的在各种方法、产品、组合物、体系、装置、仪器、方法、实施方式、实施例(如果有的话)的组合，并且包括本发明的示例实施方式的各元素的任何其他书写或阐述组合或组或者可以实施本发明的示例实施方式的任何其他书写或阐述组合或组。此外，本发明的示例实施方式的各种实施方式可以具有根据本文中所描述的、或在任何附图中所示的本发明的示例实施方式的任意配置，并且可以采用本文中所描述的可用材料或结构中任意可相容的元素。
本发明示例实施方式的范围。本发明目前的示例实施方式包括本文中所描述的示例和实施方式以及包含本发明的示例实施方式或者分别描述的示例或实施方式的精神或本质特征的本发明的示例实施方式的其他特定形式。前述示例和实施方式在所有方面均仅用来说明本文中所描述的本发明的示例实施方式。应当理解，依据前述说明，本发明的示例实施方式的许多和各种变型或本文中所描述的本发明的示例实施方式的一个示例或实施方式的许多和各种变形对于本领域技术人员来说是显而易见的，或者随着技术的发展会变得显而易见。这些变形包含于本发明的示例实施方式的精神和范围内或者本文中所公开的本发明的示例实施方式的精神和范围内。

Claims (28)

1.用于监测累积环境热暴露和峰环境热暴露的双功能热指示剂，所述双功能热指示剂包含：
基材；
在所述双功能热指示剂的一个可见层中由所述基材支撑的累积暴露指示剂，所述累积暴露指示剂在对累积环境热暴露响应时是可变色的；和
在所述双功能热指示剂的另一个可见层中由所述基材支撑的峰暴露指示剂，所述峰暴露指示剂包含可熔颗粒状带颜色材料；
其中所述可熔颗粒状带颜色材料具有使得所述可熔颗粒状带颜色材料具有浅颜色的平均颗粒尺寸，所述浅颜色归因于所述可熔颗粒状带颜色材料的颗粒对可见光的散射；
其中所述可熔颗粒状带颜色材料的熔化导致所述峰暴露指示剂改变其视觉外观，外观上的改变是由达到超过所述可熔颗粒状带颜色材料熔点的温度的环境热暴露峰诱发的；并且
其中所述双功能热指示剂通过改变颜色来指示累积环境热暴露或峰环境热暴露。
2.根据权利要求1所述的双功能热指示剂，其中所述峰暴露指示剂的所述外观上的改变是由所述可熔颗粒状带颜色材料在颜色上变暗而引起的。
3.根据权利要求1所述的双功能热指示剂，其中所述峰暴露指示剂的所述外观上的改变是由显示背景的所述可熔颗粒状带颜色材料的熔化而引起的。
4.根据权利要求1所述的双功能热指示剂，其中所述峰暴露指示剂的所述外观上的改变是由遮挡背景的所述可熔颗粒状带颜色材料的熔化而引起的。
5.根据权利要求1所述的双功能热指示剂，其中所述可熔颗粒状带颜色材料包含可熔固体和溶解于所述可熔固体中的染料。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其包含可见的活性区域，其中所述累积暴露指示剂和所述峰暴露指示剂在所述活性区域中是可见的，所观察到的指示剂的光学密度是组合的。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其中所述累积暴露指示剂在改变颜色之前是透明的并且被配置于第一层中，所述峰暴露指示剂被配置于第二层中，所述第二层被布置于所述累积暴露指示剂与所述基材之间，并且当所述累积暴露指示剂透明时，所述峰暴露指示剂是穿过所述累积暴露指示剂而可见的。
8.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其中所述累积暴露指示剂被配置于一个层中，所述峰暴露指示剂被布置于与所述累积暴露指示剂相同的层中。
9.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其中所述基材被配置以与主体产品相符，并且使所述双功能热指示剂能够与所述主体产品相连。
10.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其中所述基材被配置以与主体产品相符，并且使所述双功能热指示剂能够通过携带压敏粘附剂层而可与所述主体产品相连。
11.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其中所述可熔颗粒状带颜色材料包含粘结剂。
12.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其中所述累积暴露指示剂包含至少一个具有至少两个共轭乙炔基团的热敏性可聚合二乙炔化合物。
13.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其中累积热暴露颜色变化是不可逆的，并且在预定的累积热暴露后发生。
14.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其还包含印于所述基材上的参考表面。
15.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其中所述基材是合成片材或膜，所述合成片材或膜进一步地由聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、纤维素衍生的材料、铝箔或纸构成。
16.根据权利要求15所述的双功能热指示剂，其中所述基材是是合成片材或膜，所述合成片材或膜进一步地由涂布纸构成。
17.根据权利要求15所述的双功能热指示剂，其中所述基材是透明的或白色的。
18.根据权利要求15所述的双功能热指示剂，其中所述基材是透明聚酯膜。
19.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其中所述峰暴露指示剂具有选自由如下组成的组的响应温度：在30℃至50℃范围内、在40℃至60℃范围内、在30℃至40℃范围内、在40℃至50℃范围内、在50℃至60℃范围内、在30℃至35℃范围内、在35℃至40℃范围内、在40℃至45℃范围内、在45℃至50℃范围内、在50℃至55℃范围内、在55℃至60℃范围内、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃以及60℃。
20.根据权利要求1-5中任意一项所述的双功能热指示剂，其中所述可熔颗粒状带颜色材料包含聚合物。
21.根据权利要求20所述的双功能热指示剂，其中所述聚合物是可侧链结晶的聚合物。
22.用于监测超过阈值温度的温度的环境热暴露的热事件指示剂，所述热事件指示剂包含：
基材；和
由所述基材支撑的可聚结颗粒状带颜色材料；
其中所述可聚结颗粒状带颜色材料具有使得所述可聚结颗粒状带颜色材料具有浅颜色的平均颗粒尺寸，所述浅颜色归因于所述可聚结颗粒状带颜色材料的颗粒对可见光的散射；
其中所述可聚结颗粒状带颜色材料的聚结导致所述可聚结颗粒状带颜色材料在颜色上变暗，所述变暗是由达到超过所述阈值温度的的温度的环境热暴露事件诱发的；并且
其中所述热事件指示剂通过改变颜色来指示所述环境热暴露事件的发生。
23.根据权利要求22所述的热事件指示剂，其中所述阈值温度是峰温度，并且所述可聚结颗粒状带颜色材料是可熔的并在对所述环境热暴露事件响应时熔化。
24.根据权利要求22所述的热事件指示剂，其中所述阈值温度是冻结温度，所述热事件指示剂包含所述可聚结颗粒状带颜色材料在水性液体介质中的分散体，其中在对所述环境热暴露事件响应时所述分散体瓦解并且所述可聚结颗粒状带颜色材料聚结。
25.根据权利要求22-24中任意一项所述的热事件指示剂，其中所述可聚结颗粒状带颜色材料包含聚合物。
26.根据权利要求25所述的热事件指示剂，其中所述聚合物是可侧链结晶的聚合物。
27.与根据权利要求1至21中任意一项所述的双功能热指示剂或根据权利要求22至26中任意一项所述的热事件指示剂相关联的主体产品，其中所述双功能热指示剂或所述热事件指示剂与所述主体产品相关联，来监测所述主体产品的热暴露。
28.与根据权利要求1至21中任意一项所述的双功能热指示剂或根据权利要求22至26中任意一项所述的热事件指示剂相关联的主体产品，其中所述双功能热指示剂或所述热事件指示剂与所述主体产品相关联，来监测所述主体产品的热暴露；所述主体产品是包含热敏感蛋白质组分的医疗产品。
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