CN104422736A - 碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的测定方法，包括提取、制备衍生化试液、测定等步骤。主要是使用溶剂对碳酸司维拉姆中的残留烯丙基胺进行提取，然后在提取液中加入衍生化试剂丹磺酰氯，以Na2CO3溶液调节pH，使烯丙基胺形成衍生化产物，最后采用液相色谱法在荧光检测器检测下进行测定。其中所述的Na2CO3溶液的pH为9.5，浓度为0.002mg/mL；丹磺酰氯储备溶液浓度为0.27mg/mL。本发明的测定方法可使烯丙基胺以非挥发态存在，衍生化产物稳定，增加了样品荧光吸收的敏感性，提高了检出限，具有准确、灵敏、可靠等优点，为切实有效地控制碳酸司维拉姆中烯丙基胺残留量提供了有力的科学依据。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，涉及药品中杂质含量的测定方法，更具体的说是碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的测定方法。
背景技术
碳酸司维拉姆，化学名为2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐，CAS号为845273-93-0，分子式为(C3H7N)m.(C3H5C10)n.(CH2O3)x，商品名为Renvela。作为高磷血症治疗药物，由美国Genzyme公司开发，于2008年3月首次在美国上市，并于2009年6月在欧盟获批，批准剂型包括片剂和干混悬剂。Renvela是Renagel(盐酸司维拉姆)的下一代产品，该产品不含钙和其他金属，是一种非吸收性的磷结合剂，兼有碳酸缓冲剂的作用。碳酸司维拉姆是以烯丙基胺为原料，经过自由基聚合得到聚合烯丙基胺盐酸盐，再与环氧氯丙烷进行交联，得到盐酸司维拉姆，再进行游离并与碳酸成盐制得而成。
在药品的生产和贮藏过程中，常常会将一些杂质引入到药品中而使药品的纯度受到影响，为保证药品质量和临床用药安全、有效，同时也为生产和流通过程的药品质量管理提供依据，需对药品进行严格的杂质检查。烯丙基胺作为碳酸司维拉姆合成时用到的起始原料，在成品质量控制中应当受到严格的控制。
烯丙基胺，英文名Allylamine，分子式C3H7N，CAS号为107-11-9，常应用于制药中间体以及农用化学品、染料和涂料、有机合成和树脂改良剂等的中间体。还可以用于制备两性高分子聚合物等。
烯丙基胺结构式如下：
由于烯丙基胺可代谢为高活性的丙烯醛，它具有强烈的心血管毒性，可引起脉管炎、心肌炎，肝肾充血和动脉粥样硬化等疾病。有关毒理学数据表明，大鼠经口、兔经皮给与烯丙基胺的LD50分别为102mg/kg和35mg/kg。大鼠吸入给与烯丙基胺的LC50为413mg/m3，8h。Jerald L. Sklar等人研究证实，在剂量效应实验中，大鼠心脏灌注给与10-30mmol烯丙基胺或0.01-0.3mmol丙烯醛，通过评价流出物的标准组织病理和肌酸激酶(CK)，监测其心脏功能变化2h。结果可知，烯丙基胺灌注的大鼠心脏除30mmol剂量组外均未发现明显的功能异常，而丙烯醛灌注的大鼠心脏则在0.01-0.3mmol剂量范围15min内出现跳动异常，并且当剂量达到3.0mmol时导致其在5min时迅速停止跳动。K.Kesingland等人考察了烯丙基胺和丙烯醛对小鸡心肌细胞(MMR)的影响，通过测定细胞内ATP含量、自发跳动和超微结构改变对其毒性进行评估，发现烯丙基胺和丙烯醛都可引起剂量依赖性的跳动损失和细胞内ATP含量消耗。给与10或100μmol剂量的烯丙基胺在任意时间均会显著改变组织形态重组，并以广泛心肌坏死和组织致密性降低为特征。而给与10或100μmol的丙烯醛则可导致全身性组织损坏。此外，烯丙基胺还会引起肝细胞空泡化、门静脉周围和间质水肿、肺动脉肥大、动脉肾硬化、平滑肌细胞增生等病症。由此可见，烯丙基胺及其代谢物丙烯醛具有极大的心血管毒性，综上所述，找到一个准确、灵敏、可靠的方法对碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺含量进行测定具有十分重要的意义。
目前，烯丙基胺的测定方法有高效液相色谱法、离子色谱法等。Kurt andersson等人以1-萘基异氰酸酯作为衍生化试剂，对包括烯丙基胺在内的空气中的脂肪胺进行了衍生化处理，所得衍生化产物经反相高效液相色谱-紫外检测器检测，其中烯丙基萘基脲溶液的检出限是1ng，相当于实际空气中的烯丙基胺的检出限为0.5mg/m3。K.Karthikeyan等人采用离子色谱法测定了盐酸司维拉姆及碳酸司维拉姆中的痕量烯丙基胺。其中色谱柱为Dionex Ion Pack CS14分析柱，流动相为10mmol/L甲磺酸，检测器为电导检测器，烯丙基胺检出限为2.7μg/mL，定量限为9.0μg/mL。由于碳酸司维拉姆原料中残留烯丙基胺的限度通常定为10ppm，明显低于上述方法所能达到的样品检出限，故上述方法不能实现碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的准确定量。
发明内容
本发明旨在提高烯丙基胺测定检出限，寻找具有准确、灵敏、可靠的测定方法，为切实有效地控制碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺提供有力的科学依据。
本发明通过碳酸司维拉姆中的烯丙基胺加标回收率研究，采用液相色谱法，配合荧光检测器检测，建立简捷、可行的碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的测定方法。具体是使用溶剂对碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺进行提取，然后在提取液中加入衍生化试剂丹磺酰氯，以Na2CO3溶液调节pH值，使烯丙基胺形成衍生化产物，最后采用液相色谱法在荧光检测器检测下进行测定。结果：烯丙基胺样品检出限为0.01μg/mL，定量限为0.025μg/mL。从而完成了本发明。本发明提供公开的技术方案如下：
一种碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的测定方法，其特征在于按如下的步骤进行：
(1)提取：精密称定样品0.5g，置广口瓶中，精密加入25mL蒸馏水，密塞，室温超声提取1-3h，静置放冷至室温，0.22μm滤膜滤过，续滤液备用；
(2)制备衍生化试液：精密吸取步骤(1)所得的续滤液10mL至50mL容量瓶中，依次精密加入Na2CO3溶液5mL、丹磺酰氯储备溶液1mL，避光反应2h后，加入2％盐酸甲胺溶液50μL，静置30min，用蒸馏水定容至刻度，即得衍生化试液；其中所述的Na2CO3溶液的pH为9.5，浓度为0.002mg/m1；丹磺酰氯储备溶液浓度为0.27mg/ml；
(3)测定：采用荧光检测器测定，其中流动相乙腈：水的体积比为46：54-50：50；流速为：1mL/min：色谱柱：Kromasil100C18，250×4.6mm，5μm：进样量：25μL；柱温：30℃；检测波长：激发波长为335nm；发射波长为525nm；采集时间：40min；烯丙基胺样品检出限为0.01μg/mL，定量限为0.025μg/mL。本发明所述的超声提取的时间为1.5h。优选的流动相乙腈：水的体积比为48∶52。
碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺含量的具体测定方法如下：
一、试剂与仪器
Waters e2695高效液相色谱仪，Waters2475荧光检测器，ZHWY-10BD上海智诚恒温摇床，超纯水系统，乙腈(色谱纯)，无水碳酸钠(分析纯)。
1、烯丙基胺储备溶液的配制：精密吸取烯丙基胺13.25μL至100mL容量瓶中，加乙腈稀释并定容至刻度，从中精密吸取1mL至100mL容量瓶中，加乙腈稀释并定容至刻度，即得。
2、丹磺酰氯储备溶液(1mmol/L)的配制：精密称取丹磺酰氯13.5mg至50mL容量瓶中，加乙腈溶解并定容至刻度，即得。注意避光保存，放入冰箱中冷藏备用。
3、Na2CO3缓冲溶液的配制：称取无水碳酸钠1g至500mL容量瓶中，加蒸馏水溶解，用盐酸调pH至9.5，即得。
4、对照溶液的制备：分别精密吸取烯丙基胺储备溶液1mL、Na2CO3缓冲溶液5mL、蒸馏水10mL至50mL容量瓶中，再精密加入丹磺酰氯储备溶液1mL，室温下避光反应2h后，加入2％盐酸甲胺溶液50μL，静置30min，用蒸馏水定容至刻度，即得。
二、样品的测定
1、前处理过程
(1)提取：精密称定样品0.5g(见制备实施例1)，置广口瓶中，精密加入25mL蒸馏水，密塞，室温超声提取1.5h，静置放冷至室温，0.22μm滤膜滤过，续滤液备用；
(2)制备衍生化试液：精密吸取步骤(1)所得的续滤液10mL至50mL容量瓶中，依次精密加入Na2CO3溶液5mL、丹磺酰氯储备溶液1mL，避光反应2h后，加入2％盐酸甲胺溶液50μL，静置30min，用蒸馏水定容至刻度，即得衍生化试液；
2、仪器条件
Waters e2695高效液相色谱仪，Waters2475荧光检测器
流动相：乙腈/水，48/52(V/V)
流速：1.0mL/min
色谱柱：Kromasil100C18(250×4.6mm，5μm)
进样：25μL
柱温：30℃
波长：激发波长为335nm；发射波长为525nm
3、专属性试验
在上述色谱条件下，依次进样水、丹磺酰氯溶液、样品溶液、对照溶液，可知烯丙基胺衍生化产物的保留时间为20min，分离度大于1.5，可以满足测试要求。
4、定量限与检出限
在上述色谱条件下，依据色谱峰的信噪比为10：1时的相应浓度确定定量限(LOQ)，信噪比为3∶1时的相应浓度确定检出限(LOD)。经测定，烯丙基胺的定量限和检出限分另为0.025μg/mL和0.01μg/mL。
5、线性
配制不同浓度的烯丙基胺溶液并分别对其衍生化，进样测定，记录峰面积，结果见表1。以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标作线性回归，得回归方程：y=42354x-3728.9，r=0.9978。结果表明，烯丙基胺在0.05～4.03μg/mL线性关系良好。
表1不同浓度烯丙基胺测定结果
| 浓度(μg/mL) | 0.05 | 0.10 | 0.20 | 1.01 | 2.01 | 4.03 |
| 峰面积 | 1860 | 3190 | 5690 | 30980 | 79590 | 169690 |
6、仪器精密度试验
制备对照品溶液1份，按上述仪器条件连续进样6针，记录峰面积，计算得其相对标准偏差为2.31％。可知，仪器精密度良好。结果见表2；
表2仪器精密度试验结果
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RSD(％) |
| 峰面积 | 29075 | 29879 | 28037 | 29600 | 28850 | 28610 | 2.31 |
7、衍生化精密度试验
制备对照品溶液6份，按上述仪器条件分别进样，记录峰面积，计算得其相对标准偏差为2.78％。可知，衍生化精密度良好。结果见表3；
表3衍生化精密度试验结果
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RSD(％) |
| 峰面积 | 29140 | 28330 | 28330 | 29161 | 29481 | 27320 | 2.78 |
8、重复性试验
取碳酸司维拉姆样品(批号130101)，平行6份，制备样品溶液。分别进样，记录色谱图，外标法计算烯丙基胺的含量，得其平均值为0.82ppm，RSD为1.89％。
9、溶液稳定性试验
制备对照溶液和样品溶液各1份，在制备后0、2、4、6、8、10、12、14、20h分别进样，测得烯丙基胺衍生化产物峰面积的RSD(n=9)分别为2.01％和2.72％，表明对照品溶液及样品溶液在20h内稳定性均良好。见表4、5。
表4对照溶液稳定性试验结果
表5样品溶液稳定性试验结果
10、准确度试验
精密称定已测知烯丙基胺含量的碳酸司维拉姆样品(批号130101)0.5g，9份，于60mL广口塑料瓶中，分别加入25mL3种不同浓度的烯丙基胺溶液，每个浓度平行3份，制备加标样品溶液，按上述色谱条件进样测定，计算平均回收率为91.39％，RSD为4.85％，表明方法准确度良好，结果见表6；
表6加标回收率试验结果
本发明公开的碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的测定方法和现有方法比较，所具有的积极效果在于：
(1)本发明的测定方法提高了测定灵敏度，检出限度为0.01μg/mL，具有专属性强、检出限低、线性范围宽、定量准确、重复性好、结果可靠等优点，为切实有效地控制碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺提供了有力的科学依据。
(2)本发明的测定方法具有操作简单快捷，回收率高，杂质干扰小的特点。
(3)本发明的测定方法可使烯丙基胺以非挥发态存在，衍生化产物稳定，增加了样品荧光吸收的敏感性。
附图说明：
图1空白溶液色谱图；
图2加标回收样品溶液色谱图。
具体实施方式：
为了更充分的解释本发明的实施，提供碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的测定方法的制备实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。其中所用的原料均有市售；其中聚烯丙胺盐酸盐的合成，参考文献：EP1923064；碳酸司维拉姆的制备参考文献：WO2008062437A2，US2009155368A1。
参考实施例1(批号为130101)
(1)将1.2kg聚丙烯胺盐酸盐加入5L烧杯中，加入蒸馏水配制成20％的溶液，使用冰水冷却至5℃，快速加入将240g氢氧化钠溶解在444g蒸馏水中溶液，并控温在0℃，20分钟内滴加完毕，搅拌10分钟。加入甲醇187g，而后搅拌10分钟。将106g环氧氯丙烷加入滴加漏斗中，加入上述5L烧杯中。得到粘膏状体系。停止冷却和搅拌，升温室温，放置。
(2)将物料从烧杯中取出，过80目的筛网，将收集的固体加入不锈钢桶中，加入蒸馏水搅拌，加入氢氧化钠水溶液，而后继续搅拌1小时，过滤，抽干。
(3)将固体加入50L不锈钢桶中，加入蒸馏水，搅拌下通入二氧化碳气体过滤，固体取出，干燥18小时至恒重。将固体通过100目的筛网，收集小于100目的固体粉末，称重，得到白色固体。
制备实施例1
(1)提取：精密称定碳酸司维拉姆样品(批号为130101)0.5g，置广口瓶中，精密加入25mL蒸馏水，密塞，室温超声提取1.5h，静置放冷至室温，0.22μm滤膜滤过，续滤液备用；
(2)制备衍生化试液：精密吸取步骤(1)所得的续滤液10mL至50mL容量瓶中，依次精密加入Na2CO3溶液5mL、丹磺酰氯储备溶液1mL，避光反应2h后，加入2％盐酸甲胺溶液50μL，静置30min，用蒸馏水定容至刻度，即得衍生化试液；
(3)测定
Waters e2695高效液相色谱仪，Waters2475荧光检测器
流动相：乙腈/水，48/52(V/V)
流速：1.0mL/min
色谱柱：Kromasil100C18(250×4.6mm，5μm)
进样：25μL
柱温：30℃
波长：激发波长为335nm；发射波长为525nm
采用上述仪器条件对制备获得的衍生化试液依次进样，记录峰面积，外标法计算碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的含量，结果为0.82ppm。
实施例2
(1)提取：精密称定碳酸司维拉姆样品(批号为130102)0.5g，置广口瓶中，精密加入25mL蒸馏水，密塞，室温超声提取1h，静置放冷至室温，0.22μm滤膜滤过，续滤液备用；
(2)制备衍生化试液：精密吸取步骤(1)所得的续滤液10mL至50mL容量瓶中，依次精密加入Na2CO3溶液5mL、丹磺酰氯储备溶液1mL，避光反应2h后，加入2％盐酸甲胺溶液50μL，静置30min，用蒸馏水定容至刻度，即得衍生化试液；
(3)测定
Waters e2695高效液相色谱仪，Waters2475荧光检测器
流动相：乙腈/水，50/50(V/V)
流速：1.0mL/min
色谱柱：Kromasil100C18(250×4.6mm，5μm)
进样：25μL
柱温：30℃
波长：激发波长为335nm；发射波长为525nm
采用上述仪器条件对制备获得的衍生化试液依次进样，记录峰面积，外标法计算碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的含量，结果为0.83ppm。
实施例3
(1)提取：精密称定碳酸司维拉姆样品(批号为130103)0.5g，置广口瓶中，精密加入25mL蒸馏水，密塞，室温超声提取3h，静置放冷至室温，0.22μm滤膜滤过，续滤液备用；
(2)制备衍生化试液：精密吸取步骤(1)所得的续滤液10mL至50mL容量瓶中，依次精密加入Na2CO3溶液5mL、丹磺酰氯储备溶液1mL，避光反应2h后，加入2％盐酸甲胺溶液50μL，静置30min，用蒸馏水定容至刻度，即得衍生化试液；
(3)测定
Waters e2695高效液相色谱仪，Waters2475荧光检测器
流动相：乙腈/水，46/54(V/V)
流速：1.0mL/min
色谱柱：Diamonsil C18(250×4.6mm，5μm)
进样：25μL
柱温：30℃
波长：激发波长为335nm；发射波长为525nm
采用上述仪器条件对制备获得的衍生化试液依次进样，记录峰面积，外标法计算碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的含量，结果为0.91ppm。
实施例4
对比试验：离子色谱法
(1)烯丙基胺储备溶液的配制：精密称取烯丙基胺50mg至100mL容量瓶中，稀释并定容至刻度，即得浓度为0.5mg/mL的烯丙基胺储备液。
(2)烯丙基胺标准溶液的配制：精密吸取烯丙基胺储备溶液1mL至100mL容量瓶中，稀释并定容至刻度，即得浓度为0.005mg/mL的烯丙基胺标准溶液。
(3)样品溶液的制备：精密称定样品(130101)100mg至10mL容量瓶中，稀释并定容至刻度，密塞，恒温摇床振荡2小时(250转/分)，静置，0.22μm滤膜滤过，即得。
(4)测定
仪器：Dionex ICS3000离子色谱仪，电导检测器，CSRS300(4mm)抑制器
分析柱：lonCS14(250mm*4.0mm)
保护柱：CG14(50mm*4.0mm)
柱温箱：30℃
流动相：10mmol/L甲磺酸(MSA)
进样体积：50μL
流速：1.0mL/min
运行时间：8min
采用上述仪器条件对制备获得的烯丙基胺标准溶液和样品溶液依次进样，记录峰色谱图，得到烯丙基胺的检出限为2.01μg/mL，未能达到该药品注册中的准确定量测定限度。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。
Claims (3)
1.一种碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺的测定方法，其特征在于按如下的步骤进行：
(1)提取：精密称定样品0.5g，置广口瓶中，精密加入25mL蒸馏水，密塞，室温超声提取1-3h，静置放冷至室温，0.22μm滤膜滤过，续滤液备用；
(2)制备衍生化试液：精密吸取步骤(1)所得的续滤液10mL至50mL容量瓶中，依次精密加入Na2CO3溶液5mL、丹磺酰氯储备溶液1mL，避光反应2h后，加入2％盐酸甲胺溶液50μL，静置30min，用蒸馏水定容至刻度，即得衍生化试液；其中所述的Na2CO3溶液的pH为9.5，浓度为0.002mg/mL；丹磺酰氯储备溶液浓度为0.27mg/mL；
(3)测定：采用荧光检测器测定，其中流动相乙腈：水的体积比为46：54-50：50；流速为：1mL/min；色谱柱：Kromasil100C18，250×4.6mm，5μm；进样量：25μL；柱温：30℃；检测波长：激发波长为335nm；发射波长为525nm；采集时间：40min；烯丙基胺样品检出限为0.01μg/mL，定量限为0.025μg/mL。
2.权利要求书1所述的碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺测定方法，其中的超声提取的时间为1.5h。
3.权利要求书1所述的碳酸司维拉姆中残留烯丙基胺测定方法，其中流动相乙腈：水的体积比为48∶52。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150318 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |