CN104412270B - 自动确定抗癌候选药物的相对有效性的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种用于确定抗癌药物的相对有效性的计算机系统。所述界面具有可选选项(其包括用于管理药物测试参数的选项)，并且使用户能够关于与分光光度计的物理孔板相关联的虚拟孔板选择期望的药物测试参数。计算机系统使分光光度计开始药物测试，其中物理孔板包括至少一个测试孔和至少一个对照孔，所述至少一个测试孔包含活癌细胞、和预定浓度的至少一种候选药物，所述至少一个对照孔仅包含活癌细胞。系统对于选择的持续时间以选择的时间间隔来记录孔在预定波长下的光学密度，并将光学密度和时间测量值存储在数据库中。根据光学密度和时间测量值计算活性值，并且显示活性值与候选药物引发癌细胞的细胞凋亡的能力之间的相关性。
Description
技术领域
本发明涉及用于确定抗癌药物对来自组织、血液和体液的活细胞的相对有效性的系统和方法，并且更特别地涉及采用分光光度法来评估细胞响应于采用抗癌药物的治疗的光学密度的这样的系统和方法。
背景技术
细胞死亡可以各种方式发生，但成功的抗癌药物倾向于通过非常特定的细胞凋亡过程来引起癌细胞死亡。细胞凋亡是这样一种机制，通过该机制，细胞分解并包装自身，以由身体进行有序清除。当细胞不再被需要、过老、或者变得损伤或病变时，细胞凋亡通常被身体用于丢弃这些细胞。实际上，由于自然过程，具有可能导致癌症的危险突变的一些细胞，甚至是一些早期癌细胞可能会经历细胞凋亡。
在细胞凋亡期间，细胞剪切并存储DNA、浓缩细胞核、排除多余的水、并经历细胞膜的各种变化，诸如起泡、在细胞膜中形成不规则的凸起。通常在若干个触发之一向细胞发送其应当经历细胞凋亡的信号后，会发生细胞凋亡。在许多癌细胞中，该消息系统不能正确工作，因为细胞不能检测到触发、在接收到触发后不能正确发送信号、或者未能按照信号行动、或者细胞甚至可能具有这些问题的组合。整体效果是阻止某些癌细胞中经历细胞凋亡。
此处使用的癌症包括上皮恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和间质恶性肿瘤。许多有效的抗癌药物可包括经历细胞凋亡的癌细胞，尽管其对该过程有抵抗力。因此，需要检测特定候选药物是否能够引起各种类型的癌细胞的细胞凋亡，并且还需要确定候选药物相比于其他药物或候选药物的有效性。有效性的完整分析严重地取决于用于与在技术中采用的分光光度设备通信的自动过程，以及对于在确定哪种药物最合适的决策过程中所涉及的用户和其他人来说适当的数据处理和显示。
在美国专利号6,077,684和美国专利号6,258,553中描述的MiCK试验当前被用来检测来自患者的癌细胞是否响应于已知针对一种或多种癌症有效的特定药物而经历细胞凋亡。在MiCK试验中，来自患者的癌细胞被放置在给定浓度的单细胞或小细胞团的悬浮液中，并被允许调整微量滴定板的多个孔中的条件。具有各种浓度的已知抗癌药物(典型地是那些被推荐用于患者的癌症类型的药物)的对照溶液或溶液被引入到孔中，每个孔中有一个测试样本。每个孔的光学密度随后被周期性地测量(典型地是每几分钟测量一次，持续典型地是几天的时间段)。随着细胞经历与细胞凋亡相关的起泡，其光学密度以几乎线性的方式增加。如果细胞没有经历细胞凋亡或因为其他原因而死亡，则其光学密度不会以这种方式改变。因此，如果针对一个孔的光学密度(OD)相对于时间的曲线产生了在时间间隔上具有正斜率的直线曲线，则该孔中的抗癌药物会引起患者的癌细胞的细胞凋亡，且可能是用于该患者的适合的治疗方案。OD vs时间数据也可被用来计算动力学单元，其类似地与用于患者的治疗方案的适合性相关。
申请人还拥有与底层技术相关的未决美国专利申请即美国公开号2011/0244503、以及国际专利申请PCT/US2010/029318，通过引用将其全部公开内容结合在本文中。
考虑到MiCK试验及其不断演变的技术对于患者、医疗保健提供商、以及肿瘤学领域的其他参与者的益处，所需要的是一种用于自动确定抗癌候选药物的相对有效性的系统和方法。如下所述，这些测试及其相关参数、库存控制、记录保持、发货跟踪和与各种人的交流会成为乏味耗时的事情。因此，随着这些技术变得被更广泛地使用，很关键的是，使用现代计算机系统和软件来使得该过程的大部分方面自动化，这样快速和精确的结果可被分析并相应地散布。
发明内容
提供了一种用于确定抗癌药物的相对有效性的计算机系统，其包括：处理器，该处理器是计算机系统的硬件组件；以及与处理器通信的存储器，该存储器存储多个指令，该多个指令在被处理器执行时执行以下步骤：(a)提供在电子设备上显示的界面应用，所述界面具有可选选项，该可选选项至少包括用于管理药物测试参数的选项；(b)响应于用户经由电子输入设备选择用于管理药物测试参数的选项，关于与分光光度计的物理孔板相关联的虚拟孔板选择期望的药物测试参数，并将药物测试参数存储在数据库中，其中所述分光光度计与处理器进行电子通信；(c)响应于用户经由电子输入设备进行选择，使分光光度计开始药物测试，其中物理孔板包括至少一个测试孔和至少一个对照孔，所述至少一个测试孔包含：(1)活癌细胞；和(2)预定浓度的至少一种候选药物；所述至少一个对照孔仅包含活癌细胞；(d)对于选择的持续时间以选择的时间间隔来记录孔在预定波长下的光学密度，并将光学密度和时间测量值存储在数据库中；(e)根据光学密度和时间测量值计算活性值；以及(f)显示活性值与候选药物引发癌细胞的细胞凋亡的能力之间的相关性。
在优选实施例中，活性值是基于由细胞凋亡引起的光学密度随时间的变化而计算的动力学单元(kinetic units)值。
在另一实施例中，界面还包括：用于管理药物测试项目的至少一个选项，用于管理其癌细胞被测试的患者的至少一个选项，以及用于管理与药物测试相关联的管理任务的至少一个选项。
数据库优选地驻留在由一个或多个工作站访问的服务器上，并且服务器包括与一个或多个分光光度计通信的一个或多个服务。
系统还可包括与数据库通信的电子警报，其中在检测到被存储到数据库中的光学密度数据的异常时，警报将通知发送给指定的接收者。
系统还可包括：与服务器通信的远程电源开关，其使得能够远程地进行分光光度计的电源循环开关(power cycling)；与远程电源开关可操作地通信的电池；以及能够对电池充电的发电机。
优选地，界面包括用于基于活性值与候选药物引发癌细胞的细胞凋亡的能力之间的相关性来生成一个或多个报告的至少一个选项。在更优选的实施例中，报告包括被测试的多种候选药物之间的比较数据。在又一实施例中，报告包括按照其各自的活性值的顺序排列的被测试的候选药物的列表。在另一实施例中，报告包括使被测试的候选药物的活性值与被测试的候选药物的一个或多个浓度相关联的比较图。
界面还优选地包括用于管理与药物测试结合使用的细胞系的至少一个选项。
还提供了根据本发明的计算机可读介质和方法。
附图说明
图1示出细胞的现有技术显微照片。图1A示出细胞凋亡前的细胞。图1B示出当发生起泡时，在细胞凋亡期间的细胞。图1C示出当细胞凋亡完成或几乎完成时的细胞。
图2是现有技术的图，示出在MiCK试验期间时间相对于光学密度(OD)的示例曲线，在所述MiCK试验中抗癌药物引起被测试癌细胞中的细胞凋亡。
图3是示出针对MiCK试验中的细胞凋亡的引发、抗药性和不用药物的对照细胞的代表性曲线的图。被标为“B12”的曲线示出表示其中药物引发了细胞凋亡的细胞的数据。被标为“F3”的曲线示出表示抗拒药物的细胞的数据。被标为“G5”的曲线示出表示未接收任何药物的对照细胞的数据。
图4是示出MiCK试验中的细胞凋亡或坏死的引发的表示数据的图。被标为“D2”的曲线示出表示其中药物引发了细胞凋亡的细胞的数据。被标为“D7”的曲线示出表示其中药物引发了坏死的细胞或以其他方式在试验过程期间经历坏死的细胞的数据。
图5是示出MiCK试验中的一般非药物引发的细胞死亡的代表性数据的图。被标为“C4”的曲线示出表示在试验过程期间自发细胞死亡的数据。
图6是示出用于评估与不同癌症类型相对应的已知细胞系对伊达比星的响应的代表性数据的图。
图7是示出用于评估已知的CAOV-3卵巢癌细胞系对不同化疗剂的响应的代表性数据的图。
图8是示出处于一般通信中的计算机、数据库、分光光度计(读取器)和其他组件的整体系统的优选实施例的示意图。
图9是为本发明的操作所需的计算机的示意图。
图10是示出根据本发明的优选实施例的系统的典型操作的流程图。
图11-46示出根据本发明的自动化应用的各种屏幕图像。
图47A-47H示出与本发明结合使用的相关数据库结构的优选实施例。
附件A、B和C是由本发明的自动化应用生成的样本报告。
具体实施方式
在描述本发明之前，理解借以使用上述MiCK试验技术而测试抗癌候选药物的底层过程是很有帮助的。该过程涉及使用分光光度试验测量一段时间上的光学密度(OD)来评估抗癌候选药物在引起癌细胞的细胞凋亡中的有效性。
试验
试验可通过选择抗癌候选药物、以及选择在其上测试药物的至少一种已知的癌细胞类型而进行。癌细胞作为单细胞悬浮液而被悬浮在诸如RPMI的培养基中。如在此使用的，“单细胞悬浮液”是液体中的一个或多个细胞的悬浮液，其中细胞被分为个体、或者在50个或更少细胞的小团中。培养基可包含其他成分，诸如胎牛血清或癌细胞特定所需的成分。这些成分可被限制为使细胞维持试验的持续时间(典型地是至少24小时且不长于120小时)所必需的成分。
悬浮细胞可通过将样本放置在分光光度板的孔(well)中而被测试。细胞可以任何浓度被悬浮，使得在OD的分光光度测量期间，板读取器的光束通常穿过细胞的层。对于大部分细胞，2 X 105和1 X 106细胞/mL之间的浓度可被使用。对于较小细胞，浓度可增加，而对于较大细胞，浓度可降低。为了更精确地确定适当的细胞浓度，在候选药物测试样本中将要使用的细胞悬浮液的量可被添加到板的至少一个浓度测试孔中。如果在候选药物的测试期间该孔将被预填充有额外的培养基，则浓度测试孔可以类似地被预填充有该额外的培养基。在浓度测试孔被填充后，板可被离心(例如以500RPM被离心30秒到2分钟，这取决于板的类型)以将细胞安置在孔的底部。如果细胞浓度对于试验来说是适当的，则细胞应当形成没有重叠的单细胞层。细胞浓度可被调整为适当的，直到达到该结果。可使用不同的浓度测试孔来一次测试多种细胞浓度。
根据细胞可在一夜之间显著生长、或者在将细胞放置在板中和开始候选药物试验之间的另一段时间期间显著生长的实施例，细胞浓度可被调整为初始地达到小于单细胞层以允许生长，使得当候选药物试验开始时，足够形成单细胞层的细胞将会存在。
癌细胞可处于指数或非指数生长阶段。在特定实施离中，特别是当癌细胞来自癌细胞系时，其可处于指数生长阶段。
在已确定适当的细胞浓度后，可通过在板中的测试和对照孔中填充适当量的培养基和适当数量的细胞来进行候选药物试验。在其他实施例中，孔可以部分地只预填充有培养基。
在填充后，细胞可被允许调整到用于设定的时间段(诸如至少12小时、至少16小时、至少24小时或12-16小时、12-24小时或16-24小时)的板状况。对于非贴壁细胞，调整时段可被忽略。调整时段典型地足够短，使得细胞不会在该时间期间经历显著的生长。调整时段可取决于在候选药物试验中使用的癌细胞的类型而变化。调整可在适合于将细胞保持为存活和健康的条件下发生。例如，板可被放置在5％的CO2气氛下的37℃的加湿的培养箱中。对于某些细胞类型，特别是没有经历调整时段的细胞类型(诸如白血病或淋巴瘤细胞系)，板可被离心(例如以500RPM被离心30秒到2分钟，取决于板类型)以将细胞安置在孔的底部。
在调整时段后，候选药物和任何对照药物或其他对照样本可被添加到孔中。典型地，与孔中的总液体量相比，候选药物将被添加到少量的培养基中或其他液体中。例如，添加的药物量可以小于孔中的液体总量的10％，尽管其他百分比浓度也可被用来适合于状况的特定需求。候选药物可被添加到多种稀释液中，以允许确定任何浓度效果。尽管许多候选药物可以是溶于水的，但是也可测试不容易溶于水的候选药物。这样的候选药物可与任何适当的载体混合。这样的候选药物可优选地与预期实际用于临床的载体混合。粘性的候选药物可要求大幅度的稀释，以便被测试。具有浓厚色彩的候选药物可受益于：监测仅包含候选药物的测试孔中的OD，以及从测试样本孔的测量值中减去该OD。
在添加候选药物后，细胞可被允许另一个短调整时段，例如15分钟或30分钟。细胞可被放置在适合于将细胞保持为存活和健康的条件下。例如，板可被放置在5％的CO2气氛下的37℃的加湿的培养箱中。在该短调整时段后，一层矿物油可被放置在每个孔的顶部以将CO2保持在培养基中。
板随后可被放置在分光光度计中，所述分光光度计被配置成对于给定的总时间段以给定时间间隔对每个孔以600nm的波长测量OD。例如，每个孔的OD可在24到120小时之间的时间段内，在秒、分或小时的时间帧(time frame)上被周期性地测量。对于某些细胞，测量少至12小时的时间段可能就足够了。在特定实施例中，测量可以每5到10分钟进行。分光光度计可具有培养室，以避免细胞的自发死亡。
分光光度计数据可被转换为动力学单元。动力学单元由曲线的斜率确定，所述曲线是当由细胞起泡引起的600nm下的OD的变化被绘制为随时间而变化的曲线时创建的。关于动力学单元的计算的特定信息在Kravtsov、Vladimir D.等人的“Use of theMicroculture Kinetic Assay of Apoptosis to Determine Chemosensitivities ofLeukemias”(Blood 92:968-980(1998))中被提供，通过引用将其结合在本文中。给定浓度的给定候选药物的光学密度可相对于时间被绘制为曲线。如果细胞正在经历细胞凋亡，则该曲线会给出独特的增长曲线。当细胞经历细胞凋亡时获取的曲线的示例在图3和4中示出。相比之下，如果候选药物对于细胞没有效果(例如，细胞有抵抗力)，则曲线与针对没有利用药物或候选药物的对照样本获取的曲线类似(图3)。除了细胞凋亡以外的原因导致的细胞死亡也可通过当前试验确定，且对于消除来自候选药物筛选的假阳性是有用的。例如，细胞坏死产生独特的向下倾斜的曲线，能容易地与图4所示的与细胞凋亡相关的曲线进行区分。而且，一般的细胞死亡也会引起图5所示的向下曲线。
候选药物的有效性可通过使用已知的细胞系或来自特定患者的活细胞在修改的MiCK试验中该候选药物产生的动力学单元的值确定。动力学单元可被如下确定：
KU＝(VmaxDrug Treated-Vmaxcontrol)X 60X y/(ODcell-ODblank)。
Vmax是最大动力学速率，其是当细胞正在经历细胞凋亡时OD相对于时间曲线中的急剧增长(steep increase)的斜率。该等式中的Vmax以毫光学密度单位/小时(mOD/h)给出。ODcell是包含细胞的对照物的初始OD，且ODblank是仅包含培养基或培养基和药物(对于某些药物，该药物可被忽略，但对于特别是有色药物，其可被包括在空白孔中)的空白孔的初始OD。y是取决于被试验的细胞类型的系数，并且可通过观察细胞系而被实验地确定。关于该等式的进一步的信息可在Kravtsov等人的文章中找到。
为了在此更详细描述的本发明的目的，且特别是关于自动化系统确定候选药物的相对有效性的能力，应当注意的是，动力学单元(KU)并非必须仅基于做出这样的确定。与测试孔中的测量的光学密度相关的任何计算的值也可形成用于评估候选药物是否有效的基础，只要这样的计算值与引发起泡和最终细胞凋亡的候选药物活性具有某种相关性。因此，在最宽泛的实施例中，本发明将这样的值称为“活性值”，并且其中由前述公式限定的动力学单元(KU)值仅是这种活性值的一个示例。
除了允许确定候选药物是否会引起细胞凋亡之外，使用当前试验生成的动力学单元值可被比较以确定特定的候选药物是否比当前药物的性能更好或类似。也可比较候选药物的不同浓度，并且该比较可给出适当剂量的一般指示。偶尔，某些药物对于某些癌症可在较高浓度时比较低浓度时表现更差。针对候选药物的不同浓度的动力学单元值的比较可识别具有类似概况的候选药物。
总的来说，评估抗癌候选药物可包括该候选药物对癌细胞的细胞凋亡的影响的任何确定。影响可包括但不限于引发细胞凋亡、与已知抗癌药物相比引发细胞凋亡的程度、不同候选药物浓度下引发细胞凋亡的程度、以及未能引发细胞凋亡。抗癌药物的评估试验也能够检测癌细胞中与药物无关的或非细胞凋亡的事件，诸如在试验或细胞坏死期间癌细胞的生长。
任何统计上显著的正动力学单元值可指示候选药物引发癌细胞的细胞凋亡的某种趋势。然而，为了许多临床目的，对于仅能够引发非常低水平的细胞凋亡的候选药物或药物浓度并不感兴趣。因此，具有低KU值(即，1.0或更低)的候选药物将指示药物无效，并且不应被用来治疗患者，特别是考虑到可能的副作用以及耽误其他更有效的治疗方案。因此，在本公开的某些实施例中，阈值动力学单元值可被设置为区分能够引发癌细胞中的临床相关水平的细胞凋亡的候选药物。例如，阈值量值可以是1.5、2或3个动力学单元。为特定候选药物或候选药物浓度选择的实际阈值可取决于许多因素。例如，较低的阈值(诸如1.5或2)对于能够引发这样的癌症类型的细胞凋亡的候选药物而言是可接受的：该癌症类型不响应其他药物或者仅响应具有显著负面副作用的药物。较低的阈值对于这样的候选药物而言也是可接受的：该候选药物在较高浓度时展示降低的功效，或其本身很可能具有明显的负面副作用。较高的阈值(诸如3)对于这样的候选药物而言是可接受的：该候选药物能够引发已存在适合的治疗方案的癌症类型的细胞凋亡。
候选药物
抗癌候选药物可以是针对引发癌细胞的细胞凋亡的能力被评估的任何化学品。这些候选药物可包括各种化学品或生物实体，诸如化疗药物、其他小分子、蛋白质或肽基候选药物，包括链接到化疗分子的抗体或抗体片段、基于核酸的疗法、其他生物制品、基于纳米颗粒的候选物等。候选药物可以与现有的药物在相同的化学族中，或者其可以是新的化学或生物实体。
候选药物并不局限于单个化学品、生物或其他实体。候选药物可包括不同化学品或生物实体的组合，例如提出的联合疗法。而且，尽管在此的许多示例涉及其中施加了单个候选药物的试验，但是试验也可针对多个候选药物的组合来进行。
多于一种候选药物、候选药物浓度、或药物或候选药物的组合可使用单个板在单个试验中被评估。不同的测试样本可被放置在不同的孔中。在特定实施例中，被测试候选药物的浓度可以在0.01μM到100,000μM之间。被测试的浓度可根据药物类型而变化。
板和分光光度计系统
板和分光光度计可以被选择为使得分光光度计可读取板。例如，当使用较旧的分光光度计时，可使用具有较大孔的板，因为设备不能读取孔较小的板。较新的分光光度计能够读取具有较小孔的板。然而，可以避免具有极小的孔的板，因为对孔进行填充以及准确测量小体积很困难。在一个实施例中，每个孔的底部的直径不小于分光光度计的光束的直径。分光光度计可以以600nm以外的波长进行测量。例如，波长可以是+/-5nm或+/-10nm。然而，可选择其他的波长，以便能够分辨细胞凋亡。
分光光度计可包括一个或多个计算机或程序，以操作设备或记录结果。分光光度计可被功能地连接到单个服务器或计算机，并且可通过该服务器用于多个计算机工作站，能够控制测量过程、记录其结果、并显示或传输对每个孔绘出随时间变化的光学密度的图。将在下面具体参考本发明来描述这样的功能。
可使用为组织培养而设计的板，或者其他板可被杀菌和处理以使得其与组织培养兼容。允许细胞在分光光度计不能访问的区域(诸如角落)聚集的板可能比避免这种聚集的板的工作性能要差。可替换地，更多的癌细胞可被添加到这些板，以保证在试验期间存在能被分光光度计访问的单细胞层。具有较窄底部的板(诸如Corning Costar half area 96孔板)也可帮助激励在孔的底部形成单细胞层，而不需要不方便的较小样本体积。也可使用其他的板，诸如其他96-孔板或孔更小的板(诸如384-孔板)。
癌细胞
用在试验中的癌细胞可以是任何创建的癌细胞系、或来自特定患者的存活的癌细胞。使用创建的细胞系有助于避免并发症，诸如一部分细胞的突变，其可能很难检测并且可能引起不准确的测试结果。在特定实施例中，癌细胞可形成通常用于抗癌药物筛选(以便获取治疗特定癌症的药物的FDA或等效政府批准)的任何细胞系。
通常，为了准确结果，癌细胞系可以是已知的癌细胞系，诸如可从美国菌种保藏中心(American Type Culture Collection)或类似存储库获得的细胞系。已知的癌细胞系可被验证为是恶性的，或者被验证为具有本领域用于识别细胞系的标记。例如，HeLa细胞系是已知的宫颈癌细胞系。尽管没有要求，但是在一些示例中，已知的癌细胞系将是永生化的。
多个癌细胞系可在当前试验中在相同的板上被测试。然而，由于调整和测试时间的差异，具有非常不同的生长率的细胞系或者对对照药物具有非常不同的敏感性的细胞系可在不同的板上被测试。
在试验期间，癌细胞可能并不总是保持为单细胞悬浮液。例如，实体瘤线(tumorline)可附着到孔的表面，并形成彼此结合的细胞层。这种附着和结合通常不会干扰试验，特别是如果细胞不按照阻止分光光度计测量基本上表示经历起泡和最终的细胞凋亡的总细胞的百分比的方式重叠或形成团。
药物有效性确定的自动化
上述过程和确定药物有效性所需的各个方面的管理的自动化可按照下面所述来完成。在优选实施例中，本发明是被称为肿瘤学个性化信息引擎(OPIE)的综合性软件应用，并且其与数据库服务器、联网计算机、分光光度计(有时候被称为“读取器”)和其他外设通信地操作。OPIE包括图形用户界面(GUI)，其允许用户与读取器交互并控制读取器，并允许用户查看存储在数据库中的数据。OPIE也执行确定抗癌药物对癌细胞的有效性所必需的所有计算。
图8示出一个或多个工作站计算机，其通过局域网或虚拟局域网(LAN/VLAN)连接到包含主数据库的服务器，诸如微软公司销售的SQL服务器。尽管数据库可位于服务器自身上，但是数据库也可位于远程位置并与服务器通信。计算机可经由因特网而不是LAN/VLAN来访问服务器，尽管任何这样的请求被要求通过请求管理器，该请求管理器验证用户的访问凭证并将数据库与因特网进行隔离。在此参考图47A至47H更详细地描述用于图8的数据库的相关数据库结构的优选实施例。
图9示出用于与OPIE一起使用的计算机或处理系统200的示例性实施例。处理系统200具有中央处理单元(CPU)201。CPU 201是处理器、微处理器或执行存储在存储器中的指令以执行应用的处理器和微处理器的任意组合。CPU 201连接到存储器总线203和输入/输出(I/O)总线204。非易失性存储器诸如只读存储器(ROM)211经由存储器总线203连接到CPU201。ROM 211存储用于初始化的指令以及处理系统200的其他系统命令。本领域技术人员将认识到的是，不能被CPU 201写入的任何存储器可被用于ROM 211的功能。
易失性存储器诸如随机存取存储器(RAM)212也经由存储器总线203连接到CPU201。RAM 212存储被执行的所有处理的指令、以及由所执行的处理操作的数据。本领域技术人员将认识到的是，其他类型的存储器诸如DRAM和SRAM也可被用作易失性存储器，并且存储器高速缓存和其他类型的存储器设备(未示出)可被连接到存储器总线203。
外围设备包括但不限于存储器221、显示器222、I/O设备223以及网络连接设备224，它们经由I/O总线204连接到CPU 201。I/O总线204在设备和CPU 201之间传送数据。存储器221是用于将数据存储到介质上的设备。存储器221的一些示例包括读/写紧凑盘(CD)和磁盘驱动器。显示器222是监视器或显示器、以及将数据转换为显示的相关驱动器。I/O设备223是键盘、指点设备或可被用户用来输入数据的其他设备。网络设备224是将处理系统200连接到网络的以太网设备，并且这样的连接可以是有线的或无线的。本领域技术人员将理解的是，精确的配置和连接到网络中的每个处理系统的设备可取决于处理系统在网络中执行的操作而变化。
再次参考图8，因特网或远程电源开关(IPS)连接到服务器以允许所连接的设备的远程重启。优选地，当发生紧急情况时或其他停电事故时，IPS也连接到被发电机充电的电池。多个分光光度计或读取器与IPS电通信，并且其负责测量之前在本文中描述的孔中内容物的OD。开关控制驻留在服务器和IPS之间，使得读取器服务和IPS之间的通信能够发生。例如，每个读取器包括唯一标识符(ID)，并且如果需要重启特定的读取器，则访问数据库中的该读取器的端口号，并完成重启。
大量服务被安装在服务器上，使得每种服务对应于特定读取器。这些服务允许服务器、读取器以及计算机上的OPIE软件之间的通信，并且这些服务将来自OPIE的命令转换为读取器将理解并遵循的命令。当读取器发送数据(诸如OD读数)到服务器时，相关的服务解析该数据并根据最后发送给读取器的命令来行动。一旦读取器已经执行了该命令，服务也将OPIE所请求的命令的结果(诸如确认或失败)发送回给OPIE。同样，每个经由OPIE发送给读取器的命令由与其特定读取器相关的服务发布。重要的是，由于每种服务仅控制其特定读取器，所以如果一个服务崩溃或以其他方式变得不能运行，剩余的服务和读取器将保持能够运行并受到监控。而且，当试验正在运行时，每个服务是自我监控的，意味着如果没有发生预期的事件，则重启读取器的请求将被发送给开关控制，并且试验将随后在最后一个成功读取时重启。也提供了单独的警报系统，包括与数据库通信的电子警报，其中在检测到存储在数据库中的光学密度数据中的异常时，警报发送通知给指定的接收者。例如，如果试验正在运行，警报系统将以某个预定时间间隔(也许是20分钟)检查数据库。如果预期的读数没有记录在数据库中，则警报系统通过电话或电子通信向实验室管理员或其他适当的人员通知存在问题。在试验期间，由特定读取器执行的每次读取被解析并被其各自的服务存储在数据库中。
图10是示出根据本发明优选实施例的系统的典型操作的流程图。参考驻留在服务器上的服务，以下解释将描述操作中的服务器线程的示例。首先，服务侦听来自OPIE的入站连接，其可包括大量不同的命令。例如，“Single Read(单次读取)”是对读取器控制器的“单次读取”方式的调用，并且指示读取器对于整个孔板执行OD的测量，伴随有波长和几何(geometry)的输入，但仅测量一个OD，并且所有的OD被返回给OPIE。另一个命令可以是“Start Test(开始测试)”，其调用读取器控制器的“动力学”方式，并指示读取器开始试验。另一个命令可以是“Switch(开关)”，其调用读取器控制器的“关断”方式，并关闭读取器。“Pause(暂停)”命令调用读取器控制器的“暂停”方式，并指示读取器临时停止试验并记住其在何处中断。“Restart(重启)”命令调用读取器控制器的“重启”方式，并指示读取器重启已被暂停的试验。最后，“Stop(停止)”命令调用读取器控制器的“停止”方式，并指示读取器全面停止。在用户通过OPIE发布命令的每种情况下，利用“ACK”信号向OPIE发送回确认以指示成功的执行，或者利用“NAK”信号指示不成功的执行。
数据库可被服务、开关控制、以及计算机上的OPIE直接访问，但仅当计算机在LAN/VLAN上运行时。如果计算机在LAN/VLAN的外部运行OPIE，则与数据库的任何通信必需经由请求管理器来处理，如上面所指示的。
关于OPIE软件及其界面，OPIE利用甲骨文公司(Oracle corporation)所开发的Java编程语言来构建，并使用Java虚拟机(JVM)，尽管其可利用其他适合的平台编译并操作。当启动OPIE时，根据图11显示初始屏幕。为了访问OPIE，用户名和密码是必需的。如果用户名或密码不正确，则将出现红色消息，要求重新输入正确的用户名和密码。实验室管理员和/或医务主任典型地负责创建用户账号，其中用户取决于其编辑数据或控制试验运行的权利而具有不同的访问权限。一旦用户被验证，则多个可选上部标签页将被解锁，也就是：LOG IN(登陆)、TESTS(测试)、PROJECT(项目)、PATIENT(患者)以及OTHERS(其他)。取决于用户等级，一些标签页可保持锁定。便利地位于图11的开始页上的Check Tracking(检查跟踪)按钮将打开浏览器窗口，其包括在数据库中登记的具有活动的所有发货跟踪号码。
在一个优选实施例中，OPIE被组织为上面指示的五个主要部分，并由图12示出的标签页表示。例如，LOG IN标签页允许用户打开到OPIE的连接，以及退出登陆。TESTS标签页允许用户创建、编辑、修改和删除测试。PROJECT标签页允许用户将测试分类在特定名称下。PATIENT标签页允许用户创建、编辑、修改和删除患者相关数据，其典型地包括与测试相关的报告和图像。OTHERS标签页允许用户修改程序设置和使用补充模块，包括单次读取、包裹跟踪(package tracking)、管理细胞系、更改密码等。
编辑测试参数
在OPIE软件中，测试(在本文中有时被称为“动力学(kinetic)”)表示从动力学开始到结束经历了MiCK试验的孔板。在图13中更详细示出的TESTS标签页下，测试按其状态被分类，其中存在五个不同的类别。Complete(完整)类别是经历了完整MiCK试验的完整测试。Incomplete(不完整)类别是在动力学活动期间被停止的测试。尽管测试可能是不完整的，但是如果积累了足够的数据，仍然可执行计算。Prepared(准备)类别是任何测试的第一状态，并指示动力学还没开始。Running(运行)类别意味着测试处于数据获取阶段，例如孔板在分光光度计(或读取器)内部、并且动力学正在运行。Paused(暂停)类别意味着测试处于数据获取阶段，但用户已将该测试设置为暂停，并且动力学被停止直到用户重启动力学。为了刷新测试列表的内容，例如以便查看另一个用户是否在另一个计算机上创建了新测试，可以选择Refresh(刷新)按钮。优选地，每个类别可用对应于状态的图标图形地表示，诸如“stop(停止)”按钮、“pause(暂停)”按钮或者对用户而言是熟悉且易于识别的类似虚拟标记。
TESTS标签页的较低部分使用户能够搜索与特定标准相对应的测试，诸如Specimen(与特定样本相关联的测试)、Desc(与特定描述相关联的测试)、Drug(包含特定药物的测试)、Last(最后创建的测试)、Date(在特定日期创建的测试)、以及All(示出所有的测试，而不考虑标准)。可通过在相邻的栏中输入描述，用Add Test(添加测试)按钮添加测试，并且新的测试将会出现在上述Prepared类别中。
可通过选择针对Test List(测试列表)的文件夹图标、并随后基于状态进一步选择类别之一来编辑测试，如图14所示。如果用户具有足够的凭证，则测试可被删除，或者可通过选择参数名称、并随后使用图15中示出的界面来编辑测试。测试包含可被编辑的许多参数，包括优选实施例中的以下参数：
Description(描述)：测试的一般描述。
VMax点：该参数在动力学单元(KU)计算期间被使用，其中VMax点是用来计算斜率的距离。例如，值为36意味着斜率将在读数6和42之间、7和43之间等等进行计算。
Temperature(温度)：动力学期间分光光度计的培养室的温度。
Run time(运行时间):动力学的持续时间，以小时和分钟算
Lag time(滞后时间):在该时间间隔期间收集的OD在计算期间将被忽略。例如，30分钟的滞后时间意味着对于30分钟，如果读取之间的间隔被设置为5分钟，则前6次读取将不会被用来计算KU。
Read interval(读取间隔):在动力学期间每次读取之间的时间。
Blank average(空白平均值)：如果模板不包括任何空白，则该值将被使用。
Negative slope to zero(负斜率为零):如果选择了该项，在计算期间如果对照物的斜率为负，该斜率的值将被0替代。负对照斜率将提高样本的KU值，因为其从Vmax中被减去。
Use average while calculating VMax(在计算VMax时使用平均值):如果选择了该选项，在斜率的计算期间，软件将使用3OD对于点n和n+VMax的平均值，来计算斜率。
Plate type drop-down box(板类型下拉框)：指示正在使用的孔板的类型。
Wavelength(波长):由分光光度计使用的以纳米(nm)计算的波长。可以分配多达六个波长。对于每个选择的波长将执行读取。每个波长必须是唯一的，并且必须被设置在200到999nm之间，尽管对于许多测试来说更常见的波长将是600nm。
Control(对照)：指示是否该测试包含对照细胞系。为了指示哪些测试使用了该测试作为对照，一个或多个测试从图15右侧的列表中被选择，随后使用方向控制按钮被移动到远处右边的框中(或从其中被移除)。
Comments(评论)：测试的更详细的描述或其他注释。
一旦已经完成对测试参数的所有期望的编辑，选择Save(保存)按钮，并且新的测试参数被记录到数据库中。
模板也可被编辑，但细胞系必须首先被分配给测试。选择图15中的细胞系文件夹下的<add cell line(添加细胞系)>将会打开图16所示的新框。为了创建新的患者或新的细胞系，用户选择New Patient(新患者)或New Cell Line(新细胞系)按钮。为了添加现有的患者或细胞系，用户从列表中选择，随后选择框右上方的Add Existing(添加现有)按钮。所选择的细胞系或患者现在将出现在测试的细胞系文件夹下。细胞系表示预定义的已创建细胞系，并且细胞系的名称将被用来识别模板中的孔，而不是自动生成的数字。为了使用定制细胞系(其利用自动生成的数字)，用户将选择Old CL(旧细胞系)按钮，并从出现的列表中选择。
可替换地，如果测试必须包含对照细胞系以便生成Levey-Jennings图，则用户必须选择Levey-Jennings列表下的细胞系。弹出决策框将出现，询问测试的模板是否应该附加有与所选的细胞系相关联的模板。选择Yes将仅覆写分配给Levey-Jennings的列(诸如列15至18)中的孔，而使其他的孔未受影响。
为了编辑细胞系，用户从Cell Line(细胞系)文件夹中选择期望的细胞系，这会打开如图17所示的界面。可容易看到的是，该界面包括许多与关于细胞系的信息相关的熟悉且不言自明的栏，以及关于样本的细节、患者信息、和关于可测试哪些药物的指示。关于某些更值得注意的特征，Clone(复制)下拉框允许用户利用来自另一位患者的信息来填充所有栏。Print(打印)按钮被用来创建包含所有患者数据的准备打印的便携式文档格式(PDF)文件。通过将用户的姓名首字母输入到Initials(姓名首字母)框中、并选择Save按钮来记录修改，并且姓名首字母被自动附加到额外数据栏的末端。作为额外的预防措施，Verified(已验证)按钮被包括以指示所有的数据是正确的。
系数调整因子被用来修改样本的系数(并且在与该样本相关联的每个测试中)。0和1之间的值将降低系数，并且高于1的值将提高系数。在大部分情况下，重要的是，医务主任或能够适当了解该样本的人可以调整该系数，因为其取决于被试验的细胞类型并且通过观测细胞系而被实验地确定，如在Kravstov等人的文献中所提及的。
界面的右上侧被用来描述样本和样本的装运情况。这部分的栏将根据在左上部分中选择的样本类型(例如组织、体液/流出物、或血液/骨髓)而变化。
如果来自该样本的细胞被冷冻并存储在液氮中，则每个管的位置将出现在右下的表格中。如果没有细胞被冷冻，则右下的表格将保持为禁用。
重要的是，如果细胞系不是患者，则图18的界面将会出现。细胞系是从细胞系下拉框中选择的。可通过在Clone下拉框中选择期望的细胞系来复制来自另一个细胞系的数据。当完成时，选择Save按钮，并且该界面被关闭。而且，患者或细胞系可被分配给多个测试。为了将细胞系从测试中移除，选择该细胞系并使用键盘上的Delete(删除)键来将其删除，但这不会将细胞系本身从数据库中删除。
编辑模板
对于任何特定的测试，其模板可如图19的界面中所示被编辑，图19的界面显示虚拟孔板，该虚拟孔板模拟其内容物受到读取器中的OD测量的物理孔板。例如，物理的96-孔板是8x12的孔的网格，每个孔的位置由字母数字字符指定。第一行的12个孔被指定为A1-A12，第二行的孔被指定为B1-B12，直到最后(第八)行的孔被指定为H1-H12。这种布置被复制在图19的虚拟孔板界面中。
界面的左侧面板提供了用于限定各个孔的内容和显示的各种选项，并且编辑菜单条驻留在孔的上方。每个孔包含多达三种药物和浓度、以及一种类型。由用户选择的任何孔被红色边框围住，并且该孔的内容在左边面板中示出。用户熟悉的额外选择选项也可获得，包括多个孔部分以及选择范围，其允许相似参数(药物和浓度)被同时施加到多个孔。图20提供了指示可被用户获得的功能的模板编辑面板的更详细的视图。应注意的是，如果使用384-孔板，则面板底部的四个按钮允许选择板的每个四分之一部分。例如，选择左上按钮会显示孔A1-H12，与图19中示出的孔类似，而选择右上按钮会显示孔A13-H24，选择左下按钮会显示孔I1-P12，并且选择右下按钮会显示孔I13-P24。
为了施加所选择的变更，用户选择适当的Apply(施加)按钮。例如，各个单独的Apply按钮仅将其各自的栏施加到所选的孔，而Apply All(施加全部)按钮将施加药物、浓度、色彩和类型。所选的药物、浓度或类型也可通过在选择后按压Enter键来施加。
Series(系列)按钮被用来创建一系列稀释液，例如针对各种浓度药物的测试，诸如Carbo 250、500和750。期望的孔与期望的最低浓度一起被选择(如图20中的顶部药物，Carbo 250)，并且当Series按钮被选择时，所有选择的孔将被分配所选择的药物和按升序排列的浓度。
图20顶部的编辑菜单条包括大量编辑选项和图标，其对具有关于传统程序的经验的用户来说应当是熟悉的。例如：
Copy(Ctrl+C)：将所有选定的孔放置在存储器高速缓存中。
Cut(Ctrl+X)：将所有选定的孔放置在存储器高速缓存中，并清除所有选定的孔。
Paste(Ctrl+V)：将复制到存储器高速缓存中的孔粘贴到第一选定孔中。缓存的孔的模式将得到保持。
Paste Line(Ctrl+L)：将复制到存储器高速缓存中的孔粘贴到第一选定孔中。所有选择的孔将被连续粘贴。
Clear wells(Del)：清除每个选定的孔的内容。
Undo(Ctrl+Y)：撤销之前的动作，其可被执行多次，这取决于进行了多少修改。
Redo(Ctrl+R)：重做被撤销的动作，其可被执行多次。
Print(Ctrl+P)：将模板复制到准备打印的PDF文件中。PDF将被保存在本地计算机上的OPIE目录的Templates(模板)文件夹中。
Print drug list(打印药物列表)：这将产生该模板中包括的所有不新鲜药物的列表，包括稀释批号、失效日期和定位。PDF将被保存在本地计算机上的OPIE目录的Drugs(药物)文件夹中。
Save(Ctrl+S)：保存模板的当前状态。如果关闭窗口而不保存最后的修改，则用户会被提示进行保存。如果选择No，则模板将不被保存。
Create.dws file(EP按钮)：创建将与epMotion一起使用的模板的.dws文件格式，所述epMotion是由Eppendorf International销售的自动移液系统。.dws文件将被保存在与epMotion系统连接的本地计算机中的适当文件夹中，并且文件将随后可在epBlue的患者文件夹中获得。图21中示出的弹出框将与以下选项一起出现。
Duplicate(复制)：移液系统机器人将药物递送到两个不同的板。
Multi-dispense(多分配)：副本药物将会在多分配模式中被分配。如果未被选择，则移液模式将被使用。
Show test template(显示测试模板)：显示可打印的测试模板。
Show tube position template(显示管位置模板)：显示可打印的管位置模板。该模板指示药物的等分试样(aliquot)在热架(thermal rack)中的放置。
最后，编辑菜单条的最右部分包括图22中最佳示出的两个下拉框。这些选择将用来自默认模板列表的模板替换当前模板。第一框被用来选择模板类别，并且第二框被用来选择特定的模板。为了复制现有的测试，复制选项可从第一下拉框中选择，并且随后用户选择将被复制的测试。弹出窗口将询问药物是否应当按照与相关联的.dws文件相同的顺序被排列。
开始测试
通过选择左侧面板上的Start Test(开始测试)选项来开始测试(或动力学)，其中选择Start Test选项将会把与图23所示类似的Start Test界面显示给用户。第一步骤是选择将用于测试的读取器，其示例是图中所示的“SPE-06”。如果读取器不可用，则这意味着读取器忙碌、服务器上未安装其控制器、其服务未运行、或者选择了384-孔板且读取器不支持该类型的板。
在开始测试之前，必须执行Single Read来确定可应用于测试的系数。用户选择图23中的Single Read按钮来计算系数。如果模板中未分配对照物，则将会出现警告消息，阻止用户继续测试，直到在模板中分配了至少一个对照物。如果服务器不响应，则将会出现通知连接超时的警告消息，表示读取器未开启或者读取服务没有适当地运行。
如果单次读取正确进行，则如图24所示将会加亮显示对照孔，并且系数将出现在上部的表格中。如果系数不在可接受的限度内，则将会出现警告消息。为了确保板被放置在正确的方向，孔A1将被测试。每个患者或细胞系测试要求：孔A1被填充有贮存瓶(stockbottle)的17.5μl培养基+2.5υl台盼蓝0.1％(1:4)稀释。
在板的初始读取之后，如果返回的孔A1中的OD值不高于1.2，则警告消息将要求验证板的方向。一旦建立适当的方向，可以通过输入当前登录用户的密码、并按下OK来解锁Start(开始)按钮。可以通过选择以下三个选项之一来调整扫描范围：
Automatic(自动)：扫描范围将由软件确定。
Full plate(整板)：整个板将被扫描。
Manual(手动)：用户可以选择特定的扫描范围。
图24左下侧的Drug(药物)表格被用于调整药物库存。模板中所包括的每种药物将出现在该表格中(除了新鲜药物)。用于对板进行准备的等分试样的数量可被调整，并且该数量可以从库存中自动减去。如果等分试样被用于准备多于一个板，则用户用1来表示已开始的第一测试，并将后续测试设置为0。
在已经定义了所有前述参数之后，通过选择Start按钮来开始测试。界面将被冻结，直到完成第一次读取，然后可以关闭窗口。Start按钮变成Pause按钮，其可被用于暂停测试。在测试被暂停时，将出现计时器来示出暂停的持续时间，并且出现Restart(重启)按钮。在大多数情形下，暂停不应持续超过15分钟。为了重启测试，用户选择Restart按钮。在所有时候，都可以通过点击Stop(停止)按钮来停止测试。在测试被停止时，将出现弹出窗口，询问用户测试的状态是否应被设置为Complete。选择Yes将把测试归类为Complete，而选择No将把测试归类为Incomplete。
图24中的药物列表下面的Reset Test(重置测试)按钮被用于擦除所有累积数据，而不会删除测试本身。该选项不能被撤销，并且如果执行了多于六次读取则该特征会被禁用。从这点来说，必须停止动力学测量，并且必须创建新的测试。
显示测试结果
一旦测试已被执行，测试的结果被显示在与图25所示类似的界面中。如果测试在384-孔板中执行，则用户可以通过使用虚拟孔板上方的标签页来导航经过板的四个象限。所有测试参数被包括在位于虚拟孔板下面的状态条中。下面描述了影响结果显示的用户可选的选项：
Show drugs(显示药物)：显示被分配给每个孔的药物，而不是计算的结果。
Show results(显示结果)：显示计算结果、KU、VMax以及点VMax处的对照物的斜率。对照孔将显示系数的值而不是KU值。
Zoom(放大)：用于放大曲线。首先必须通过选择虚拟孔板中的一个或多个孔来指示一个图。可以在同一个图中放大多条曲线，如图26中所示，其显示了由测试产生的三条OD曲线。
Mask(掩蔽)：为了掩蔽一个孔，用户选择该孔，然后选择Mask按钮。在构建报告期间将忽略被掩蔽的孔。为了对孔进行去掩蔽(unmask)，选择之前被掩蔽的孔，然后选择Mask按钮。被掩蔽的孔将呈现透明。
Reload(重新加载)：将重新执行所有计算，而不必关闭并重新打开结果显示。如果参数被变更，则数据必须被重新加载，以使变更生效。
Print(打印)：产生结果的准备打印的PDF文件。
Export(输出)：复制.txt文件中的所有KU。
Unselect(弃选)：弃选每个被选择的孔。
AS：自动缩放，这将调整缩放使得所有曲线将整体可见。
其他选项允许调整曲线图中的Y缩放，其中Y范围表示在图中显示的最低和最高值之间的距离，并且所有图将遵循相同的缩放。还显示进度条，以表示动力学的进度。
可以通过按住键盘上的Ctrl键并选择期望的孔，来显示特定孔的原始OD、读取序列和相关数据。数据出现在图25的右侧，但在图27中示出数据的更详细的视图。该表格包含KU计算的所有细节。加亮显示的行表示VMax的位置，所述VMax是KU被计算并在结果中报告的点。
可以通过在图27的Use First框中输入较低值来强制在特定读数之后停止计算，这将忽略一部分曲线。Unique按钮将使限制仅局限于所选择的孔，而All按钮将在每个孔中应用该限制。在计算中未被使用的曲线的那部分将被明显地显示在图中。为了分配特定的VMax，用户可以改变VMaxPts栏中的值，并选择Unique按钮以将该VMax分配给加亮显示的孔，或者选择All按钮将它分配给测试中的所有孔。Coefficient Adjustment Factor框被用于调整当前的系数，并且当前的系数将被乘以该栏中的值。
重要地，如果Levey-Jennings(LJ)细胞系被分配给测试，则将出现额外的按钮，以允许用户具有以下选项。(图25所示的)Save LJ按钮将允许用户把(分配给LJ细胞系的)所有去掩蔽的KU保存在累积式Levey-Jennings数据库中。这些KU将被包括在用于比较之前和其他的试验的总平均值和标准差中。(图25中示出的)Del LJ按钮将允许用户从累积式Levey-Jennings数据库中移除该测试中所包括的所有KU。总平均值和标准差将被更新以移除这些值。可通过选择Save LJ按钮来将被删除的值添加回到数据库中。
将KU保存到Levey-Jennings数据库中或者打开已经保存在数据库中的具有KU的测试结果，会使新的标签页出现在板象限标签页的旁边，也如图25所示。选择这些标签页将会显示具有LJ扩展的与所选择的药物相关联的Levey-Jennings图，与图28所示的类似。使用之前保存到Levey-Jennings数据库中的所有KU来计算平均值和标准差。在图28所示的图中，一条线表示平均值，而其他的线分别表示1SD、2SD和3SD。根据累积数据来计算所有统计资料。
管理项目
图29示出了PROJECT标签页及其选择选项，并且与TESTS标签页类似。这允许用户对测试归类，使它们更容易被查找。为了打开项目，用户选择项目名称。为了创建新项目，用户选择<add project>选项，输入项目名称，并选择OK。
为了将测试添加到项目，用户选择项目名称以展开树，然后选择<addtest>选项。将出现包含所有现有测试ID的界面。用户选择期望的测试，然后选择<add existing>选项。还可以创建新的测试。此外，测试可被包括在多于一个项目中。
为了从项目中移除测试，用户选择测试并使用键盘上的Delete键。测试将从项目中被移除，但它仍将在TESTS标签页中可用。同样，为了删除项目，用户选择项目名称并使用键盘上的Delete键。
管理患者
PATIENTS标签页被用于显示OPIE中的所有患者的相关信息。导航与TESTS标签页类似，并且包括如这里所述可被扩展的以下可选选项，如图30所示。
Edit/View(编辑/查看)：这与TESTS标签页中的编辑细胞系相同。
Results(包括测试编号)：查看所包括的测试编号的结果(见TESTS标签页部分的Results部分)。将针对该样品被分配给的每个测试来创建一个节点。如果对照细胞测试被分配给该测试编号，则该对照测试的编号将出现在Control文件夹下。
Reports(报告)：查看该患者报告。只有医务主任或具有适当高的凭证的其他人能够编辑报告。具有较低凭证的其他用户被局限于查看和传真历史。
Pictures(图片)：查看/上传分配给该患者的所有图片。为了查看图片，用户选择图片名称。
为了添加图片，用户选择<add picture>选项，并且将出现图31的界面。Open File按钮被用于选择需要被上传的图片。可以通过按下大多数计算机上的Ctrl键来选择多个文件。应该注意仅选择处于相同类别中的图片，即不要同时选择ICC和板图片。在图片被打开时，用户选择图片类别并选择Save按钮。图片名称将出现在与点击Save按钮之前选择的类别相对应的节点中。通过选择树中的图片并使用键盘上的Delete键来删除图片。
报告被归档在Reports文件夹下，所述Reports文件夹可被展开以查看与患者关联的所有报告。如果对于该患者没有写入报告，仅仅<add report>节点将会出现，否则将出现测试编号的串联。该串联是报告ID，并且由用于创建该报告的所有测试的ID组成。如果没有使用来自测试的数据来创建报告，则会出现No Data节点。
为了显示与报告关联的数据，用户选择报告ID，并且将出现图32的界面。为了查看报告，用户选择View Report按钮。为了查看适合于传真传输的具有黑白表格的报告，用户选择View Fax Report。如果报告被传真，则接收者名称和传真号码被显示在适当的文本栏中，并且可以通过选择Add Recipient来添加额外的接收者。一旦这被执行，报告被标记为完成并且不能被进一步编辑。从这一点来说，医务主任或类似的官员将被要求创建补遗报告。
如果用户的登录凭证允许他创建报告，则图33的界面出现，来代替图32的界面。该界面顶部的标签页被用于在所有报告的各部分之间导航。Graphic标签页被用于构建将在报告中出现的图形。在该部分中，可以从图形和图例中移除序列(a series)，以及编辑Y范围和标记。图下面的Show/Hide标签页被用于从图形中移除序列。为此，用户选择期望从图形中移除的序列的名称。被移除的序列将被列为图例中的ND(未显示数据)。
图33的图形下面的Edit Legend标签页被用于从图例中移除序列、以及编辑标记，其展开以提供图34所示的选项。为了编辑序列，用户从列表中选择序列的名称，挑选期望的形状，调整滑动条以改变图形中的标记的大小，并挑选颜色。选择Set按钮，以在选择另一序列之前保存修改。Show On Legend复选框被用于在图例上移除或显示序列。图34中的EditBackground标签页被用于调整Y轴的范围、各部分的大小、各部分的颜色、以及序列的形状。
返回图32，Recommendation标签页可被展开以显示图35的界面，其还可被剩余的标签页即Interpretation、Comments、Studies、Contact和Finalize Report使用。上面部分(文本区域)用于输入将被包括在报告的药物选择部分中的文本，并且下面部分显示将被包括在报告中的表格。各个额外选项允许用户控制报告的内容和格式。
图36的该Finalize Report标签页界面与以上关于图32所述的View/RegisterFax界面类似，并且在两个界面之间共享的数据栏用于相同的目的。
最后，如果报告被标记为完成并且用户期望编辑该报告，则消息界面将询问用户是否想要创建补遗报告。如果选择No，则将出现报告编辑界面，但每个部分将会被锁定，除了Finalize report部分。如果选择Yes，则将出现新的报告编辑界面。所产生的报告然后将包含补遗部分，其可以按照与其他文本部分相同的方式被编辑。补遗报告将具有报告ID中的补遗编号。
其他设置和信息
OPIE系统的OTHERS标签页包含补充模块和管理模块。在用户选择OTHERS标签页时，面板显示图37中所示的选项。
单次读取模块被用于执行板的单次读取并执行系数计算。为了执行单次读取，用户选择Single Read按钮，并且将出现图38的界面。左侧部分包含将显示所有OD的虚拟孔表格，并且在图39中更清楚地示出的右侧部分包含用于执行单次读取和系数计算的界面。参考图39，该界面的上面部分被用于选择细胞系并挑选包含适当的细胞系的孔。为了设置孔，选择相应的有颜色的按钮，然后用户在孔内部进行选择。空白按照与细胞系相同的方式被关联。如果板不包含任何空白，则可以分配固定的值。在读取板之前必须选择孔板类型(96或384)和波长。为了读取板，用户选择Read按钮。为了执行系数计算，用户选择Calculate按钮，每次读取可以进行多次计算(孔分配可以被改变而无需重复板的读取)。Export按钮将创建包含所有OD的文本文件。Print按钮将打印虚拟孔表格以及所计算的系数和在评论文本区域中输入的评论。
药物管理模块被用于管理药物库存，以及将药物剂型可视化。OPIE系统自动地管理药物库存。例如，在开始测试时，库存将被自动更新。选择Manage Drugs按钮会显示图40的界面。可按照使用类似界面的人所熟悉的方式来添加、保存和删除药物。必须注意验证：稀释失效日期不会超过库存失效日期。用户可以使用位于上部图标栏中的方向按钮来导航经过库存。在模板中列出的药物与库存中列出的药物直接关联。
如果需要，用户可以使用日历图标仅显示被设置为在选中的时间范围内过期的药物，而紧接着日历图标的框被用于调整时间范围。为了包括库存过期，用户可以选择库存复选框，并且为了包括稀释，用户可以选择稀释复选框。Aliquots Left框被用于包括具有比特定数量的所剩等分试样更少的药物，其设置(所剩等分试样的最小数量)可以由用户选择。Prepare Fresh复选框被用于指示该药物必须被新鲜准备，并且选择该复选框将移除与稀释关联的栏(右侧列)。在通过日期图标来使用Show Expired Drugs按钮时，被标记为“研发”(R&D)的药物将不会出现。
选择Color May Interfere复选框会指示该药物是有色药物，其属性会与分光光度计的OD测量相干扰。在以该方式用包括被标记为“有色”药物的药物的模板来开始测试时，会对用户出现警告框。
为了上传稀释剂型，用户选择Save Form(保存剂型)按钮，并且之前上传的剂型将被覆写。为了查看稀释剂型，用户选择View Form(查看剂型)按钮。
图40的左下部的浓度表格列出了该药物的所有可能等分试样浓度。模板编辑器中的浓度列表与该列表直接关联。为了添加浓度，用户在文本栏中输入值并选择Add(添加)按钮。为了移除浓度，用户选择列表中的浓度并使用键盘上的Delete键。
读取器管理模块被用于设置读取器，这些读取器包括它们与服务器及IPS的物理连接、以及它们在OPIE系统内出现的逻辑名称。对读取器管理模块的访问可以局限于管理员或者具有适当高的登录凭证的其他人。在用户选择Manage Reader(读取器管理)按钮时，会显示图41的界面，并且使用以下步骤将读取器添加到OPIE：
创建端口。端口表示与服务器的物理连接。为了创建端口，用户在端口列表下面的文本栏中输入端口名称，并且用户选择+按钮。为了查看服务器上的可用端口和端口名称的列表，选择服务器上的Device Manager(设备管理器)，并展开端口节点。OPIE中的端口名称必须与设备管理器中列出的名称相匹配。
创建IPS(互联网电源开关)。用户在IPS列表下面的文本栏中输入IPS名称，然后选择端口。端口必须与用于将IPS连接到服务器的端口相匹配。
创建或选择读取器类型。用户在Reader Types列表下面的文本栏中输入读取器类型，并且如果读取器可以读取384-孔板，则勾选支持384孔的复选框。这将确保：当用户尝试开始使用较大孔板的测试时，仅可获得支持384-孔板的读取器。
创建逻辑读取器名称。用户在读取器表格下面的文本栏中输入读取器逻辑名称，其是将会在开始测试和单次读取界面中的读取器列表中出现的名称。用户然后选择与读取器被连接到服务器的服务器端口相对应的端口。选择相应的读取器类型，以及读取器被连接到的IPS和读取器在IPS上被插接到的插口编号。最后，用户在最后的文本栏中输入套接字端口编号，因为每个读取器必须具有其自己唯一的套接字编号。可用的套接字端口编号在4900到4999的范围内。用户选择+按钮将读取器添加到表格。可以通过选择需要修改的栏来编辑读取器表格。物理端口只能与一个设备关联，因此必须注意验证每个端口仅被使用一次。
图42的界面所显示的细胞系管理模块被用于编辑、创建和删除细胞系，并且还被用于使用以下公式来为系数计算设置最优值：
系数＝X/(平均ODctrl-平均ODblnk)
其中X＝最优值。
为了创建新的细胞系，用户在表格下面的文本栏中输入细胞系的名称和最优值，然后选择+按钮。可以通过选择表格中的值来改变最优值。细胞系不能被重命名，但可以被删除和重新创建。重要地，删除细胞系将会中断使用被删除细胞系的每个测试中的计算。
用户管理模块被用于编辑、创建和删除用户，并且其显示图43中所示的界面。更改当前用户密码标签页可由任意用户用于更改其密码。为了更改密码，用户输入旧密码，然后输入新密码并选择OK按钮。查看/修改/删除标签页包含具有所有用户的描述的表格。为了修改用户的参数，用户选择要修改的栏并输入新的值。通过选择用户名称并使用键盘上的Delete键来执行用户删除。添加用户标签页被用于创建具有在类似状况下一般采用的数据栏(包括用于在登录时验证认证凭证的访问等级)的新用户。
模板管理模块被用于创建或编辑预定义的模板。界面与图19的测试模板编辑器相同，除了类型分配(类型被留空)。
参数模块被用于定义和编辑许多默认OPIE设置，如图44A、44B和44C的界面所显示。参数被分为三个类别：计算、报告和测试默认值。关于图44A中所示的计算，这表示影响如何计算KU的参数，诸如：
警告KU：如果KU高于该值，则该KU将出现在报告编辑窗口的红色背景上面。一般来说，高于该值的KU可以由板的操纵期间的操纵错误(气泡、无油等)引起，并且应该进行板的视觉检查以确认该值是真实的。
AML/CLL比例：如果细胞系与AML或CLL关联，则最后的KU将乘以该参数。
阈值：在计算V MAX期间，如果用于计算斜率的两个OD不具有高于设置的阈值的差异，该斜率将被认为是等于零。
最低检测限制：低于该值的任意KU将被认为是等于零，并且在报告中它们将被替换为NS(不敏感)。
Levey-Jennings计算截止：在该数据之前累积的每个Levey-Jennings数据在计算统计资料时不会被考虑，并且不会被显示在总体图上。
关于图44B所示的报告，这表示影响报告的输出的参数，诸如实验室地址、免责声明、字体、图像的默认文件夹、以及其他标识信息。
关于图44C所示的测试默认值，这表示在创建新测试时使用的参数。
返回来参考图37，对于OTHER标签页下的剩余模块，跟踪管理模块被用于编辑、创建、删除、以及向医疗保健提供者发送样本采集工具包(specimen collection kit)。
报告模板模块允许医务主任或类似的授权用户编辑和创建报告模板。
将最大KU输出为.cvs模块允许用户输出文件，其包含来自样本ID和药物的列表的最大KU。
构建直方图模块允许对于任意测试组合创建药物vs KU的直方图，如图45的界面中所示。这还会为所选择的测试生成基础统计。上部的表格示出每个单独选择的测试的所有统计资料，而下部的表格示出被当做单个集合来处理的所有选择的测试的统计资料。中间的表格示出每个选择的测试的每个孔的所有KU。中间的图是显示每个选择的测试的药物浓度vs平均KU的直方图，并且为每个药物浓度构建Levey-Jennings图。这些统计资料不使用来自总体Levey-Jennings的数据。
总体Levey-Jennings模块显示图46的界面中所示的所有累积的Levey-Jennings数据。这些图是标准的Levey-Jennings(LJ)图。针对总体Levey Jennings数据库中保存的所有LJ细胞系-LJ药物组合来生成图。在2SD以外的每个点具有标签，该标签具有测试ID以及超出范围的值的孔位置。
氮气罐模块允许用户管理与通过OPIE系统运行的测试相结合来使用的氮气存储中的所有项目。
最后，关于图47A至47H，其示出了与本发明结合使用的关系数据库结构的优选实施例。尽管由于空间限制而顺序地提供这些图，但是它们可以被布置在3x3的网格中，使得各个组件之间的关系和连接可以得到更好的理解。例如，图47A-47C将包括网格的第一行，图47D-47F将包括网格的中间行，并且图47G-47H将包括网格的第三行的前两部分。如通常那样，钥匙图标表示唯一栏名称，其值或内容在数据库的整个其他区域中都保持相同。
样本报告
附件A、B和C是基于这里描述的测试由OPIE生成的典型样本报告。每个样本报告提供关于患者的临床信息和医疗状况。为了比较的目的，提供了表格，其指示在来自样本的活细胞上测试的候选药物(按照其可能的有效性的顺序)，以及其各自的最大动力学单位(KU)。报告还包括将细胞凋亡(KU)与被测试候选药物的各种浓度相关联的比较图。评论被包括，其描述从测试获得的结果，以及对在那些条件下表现最好的候选药物的推荐。为了进一步比较的目的，报告还包括当前代表特定癌症及其发展阶段的最佳治疗实践或标准的那些药物的列表。
附件A是基于在与肺癌转移相关的实体瘤样本上进行的测试的报告。该报告指示：最大7.6KU的紫杉醇，之后是具有6.0KU的顺铂和紫杉醇的组合。
附件B是基于在与急性髓性白血病(AML)相关的血液样本上进行的测试的报告。该报告指示：环磷酰胺(cytoxan，cyclophosphamide)给出了7.4KU的高有效性，尽管环磷酰胺不是AML的典型药物选择。在与道诺霉素(daunorubicin)组合使用时，实现了9.8KU的更高值，暗示该组合将比仅使用环磷酰胺更为有效。
附件C是基于在与乳腺癌相关的渗漏样本上进行的测试的报告。环磷酰胺与阿霉素(doxorubicin)和多烯紫杉醇(docetaxel)的组合指示7.9KU的敏感度，暗示该组合是为该患者推荐的用药方案。
通过引用将本说明书中引用的所有参考文献结合在本文中，好像每个参考文献被专门和单独地指出通过引用结合在本文中。对任意参考文献的引用是因为其在申请日期之前被公开，并且不应被理解为对下述的承认：本发明没有资格凭借在先的发明而先于这些参考文献。
将理解的是，上述的每个组件、或者两个或更多个元件一起也可在与上述描述的类型不同的其他类型的方法中找到有用的应用。在没有进一步分析的情况下，前述内容将完全揭露本发明的要点，使得其他人可通过应用当前的知识来容易地使其适合于各种应用，而不省略从现有技术的立场看，公正地构成所附权利要求书中所阐述的本发明的一般或特定方面的基本特征的那些特征。前述实施例仅通过举例方式被展示；本发明的范围应仅由所附权利要求限定。
Claims (30)
1.一种用于确定用于治疗患者中的癌症的抗癌药物的相对有效性的系统，包括：
处理器，所述处理器是所述系统的硬件组件；与所述处理器电子通信的分光光度计；
电子警报系统；以及
与所述处理器通信的存储器，所述存储器存储多个指令，所述多个指令在被所述处理器执行时执行以下步骤：
(a)提供在电子设备上显示的界面应用，所述界面应用具有可选选项，所述可选选项至少包括用于管理药物测试参数的选项，所述界面应用还包括与所述分光光度计的物理孔板相关联的虚拟孔板，所述虚拟孔板包括对应于所述物理孔板中的物理孔的行和列的虚拟孔的行和列；
(b)响应于用户经由电子输入设备选择所述用于管理药物测试参数的选项，为与所述虚拟孔板相关联的物理孔板选择期望的药物测试参数，并将所述药物测试参数存储在数据库中；
(c)响应于用户经由电子输入设备进行选择，控制所述分光光度计开始药物测试，其中所述物理孔板包括至少一个测试孔和至少一个对照孔，所述至少一个测试孔包含：
(1)从患者收获的活癌细胞；和
(2)预定浓度的至少一种候选药物；
所述至少一个对照孔仅包含所述活癌细胞；
(d)对于选择的持续时间以选择的时间间隔来记录测试孔在预定波长下的光学密度，并将所述光学密度和时间测量值存储在所述数据库中，其中电子警报系统可操作以至少部分地基于存储在所述数据库中的光学密度测量值来检测光学密度数据中的异常，并且在检测到所述光学密度数据中的异常时，将通知发送给指定的接收者；
(e)至少部分地基于对应于所述测试孔并存储在数据库中的所述光学密度测量值、时间测量值和药物测试参数来计算活性值，其中所述活性值对应于所述光学密度测量值随时间的变化；以及
(f)提供指示所述至少一种候选药物相对于以相同方式测试的其它候选药物的活性值的活性值的信息，从而显示用于治疗所述患者中的癌症的所述候选药物的相对有效性。
2.如权利要求1所述的系统，其中所述活性值是基于对应于所述测试孔的所述光学密度测量值随时间的变化而计算的动力学单元值。
3.如权利要求1所述的系统，其中所述界面应用还包括：用于选择药物测试项目的至少一个选项。
4.如权利要求1所述的系统，其中所述界面应用还包括：用于选择与所述药物测试相关联的管理任务的至少一个选项。
5.如权利要求1所述的系统，其中所述数据库驻留在由一个或多个工作站访问的服务器上。
6.如权利要求5所述的系统，其中所述服务器包括与一个或多个分光光度计通信的一个或多个服务。
7.如权利要求5所述的系统，还包括：与所述服务器通信的远程电源开关，其使得能够远程地进行所述分光光度计的电源循环开关；与所述远程电源开关可操作地通信的电池；以及能够对所述电池充电的发电机。
8.如权利要求1所述的系统，其中所述界面应用包括用于基于所述候选药物引发所述癌细胞的细胞凋亡的能力来生成一个或多个报告的至少一个选项。
9.如权利要求8所述的系统，其中所述报告包括被测试的多种候选药物之间的比较数据。
10.如权利要求8所述的系统，其中所述报告包括按照其各自的活性值的顺序排列的被测试的候选药物的列表。
11.如权利要求8所述的系统，其中所述报告包括显示被测试的候选药物的活性值针对被测试的候选药物的一个或多个浓度的比较图。
12.如权利要求1所述的系统，其中所述界面应用还包括用于选择对 应于与所述药物测试结合使用的细胞系的信息的至少一个选项。
13.如权利要求1所述的系统，其中所述电子警报系统可操作以通过以预定时间间隔确定预期的光学密度测量值是否已经记录在所述数据库中来检测所述光学密度数据中的所述异常。
14.如权利要求7所述的系统，其中所述服务器可操作以检测预期事件的未发生，并且在检测到所述预期事件的未发生时控制所述远程电源开关重新启动所述分光光度计。
15.如权利要求14所述的系统，其中所述预期事件包括在所述数据库中记录光学密度测量值。
16.一种用于确定用于治疗患者中的癌症的抗癌药物的相对有效性的方法，包括通过处理器执行以下步骤，所述处理器是系统的硬件组件：
(a)提供界面应用，所述界面应用被显示在电子设备上，所述界面应用具有可选选项，所述可选选项至少包括用于管理药物测试参数的选项，所述界面应用还包括与分光光度计的物理孔板相关联的虚拟孔板，所述虚拟孔板包括对应于所述物理孔板中的物理孔的行和列的虚拟孔的行和列；
(b)响应于用户经由电子输入设备选择所述用于管理药物测试参数的选项，为与所述虚拟孔板相关联的物理孔板选择期望的药物测试参数，并将所述药物测试参数存储在数据库中；
(c)响应于用户经由电子输入设备进行选择，控制所述分光光度计开始药物测试，其中所述物理孔板包括至少一个测试孔和至少一个对照孔，所述至少一个测试孔包含：
(1)从患者收获的活癌细胞；和
(2)预定浓度的至少一种候选药物；
所述至少一个对照孔仅包含所述活癌细胞；
(d)对于选择的持续时间以选择的时间间隔来记录测试孔在预定波长下的光学密度，并将所述光学密度和时间测量值存储在所述数据库中，其中电子警报系统至少部分地基于存储在所述数据库中的光学密度测量值 来检测光学密度数据中的异常，并且在检测到所述光学密度数据中的异常时，将通知发送给指定的接收者；
(e)至少部分地基于对应于所述测试孔并存储在数据库中的所述光学密度测量值、时间测量值和药物测试参数来计算活性值，其中所述活性值对应于所述光学密度测量值随时间的变化；以及
(f)提供指示所述至少一种候选药物相对于以相同方式测试的其它候选药物的活性值的活性值的信息，从而显示用于治疗所述患者中的癌症的所述候选药物的相对有效性。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述活性值是基于对应于所述测试孔的所述光学密度测量值随时间的变化而计算的动力学单元值。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述界面应用还包括：用于选择药物测试项目的至少一个选项。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述界面应用还包括：用于选择与所述药物测试相关联的管理任务的至少一个选项。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述数据库驻留在由一个或多个工作站访问的服务器上。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述服务器包括与一个或多个分光光度计通信的一个或多个服务。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述服务器与远程电源开关通信，使得能够远程地进行所述分光光度计的电源循环开关；所述远程电源开关可操作地与电池通信；以及所述电池耦合到能够对所述电池充电的发电机。
23.如权利要求16所述的方法，其中所述界面应用包括用于基于所述候选药物引发所述癌细胞的细胞凋亡的能力来生成一个或多个报告的至少一个选项。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述报告包括被测试的多种候选药物之间的比较数据。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述报告包括按照其各自的活性 值的顺序排列的被测试的候选药物的列表。
26.如权利要求23所述的方法，其中所述报告包括显示被测试的候选药物的活性值针对被测试的候选药物的一个或多个浓度的比较图。
27.如权利要求16所述的方法，其中所述界面应用还包括用于选择对应于与所述药物测试结合使用的细胞系的信息的至少一个选项。
28.如权利要求16所述的方法，其中检测所述光学密度数据中的所述异常包括以预定时间间隔确定预期的光学密度测量值是否已经记录在所述数据库中。
29.如权利要求22所述的方法，还包括：检测预期事件的未发生，并且在检测到所述预期事件的未发生时，控制所述远程电源开关重新启动所述分光光度计。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述预期事件包括在所述数据库中记录光学密度测量值。
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