CN104399131A - 具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管及模具 - Google Patents
具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管及模具 Download PDFInfo
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Abstract
一种具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管及模具，制取壳聚糖包被红景天苷的微球和复合型红景天苷缓释微球，计算药物累计释放量，将不同含量的复合型红景天苷缓释微球与I型胶原蛋白混合，得红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白；利用模具制备多孔径柱状神经导管芯层，高压静电纺丝技术制备纳米纤维神经导管壳层，嵌套芯层和壳层，得具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管。该导管的壳层具有良好的与组织液交换的作用，具备引导神经生长功能；芯层具有引导神经纤维定向生长，促进干细胞向雪旺施细胞定向分化，加速神经纤维生长和功能恢复；有效修复外周神经缺损，具有良好的降解性和生物相容性，符合组织工程支架材料的要求。
Description
技术领域
本发明属于医学技术领域，涉及一种神经修复导管，特别涉及一种具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管；本发明还涉及一种该多通道神经修复导管制备过程中使用的模具。
背景技术
外周神经损伤是临床最常见的创伤之一。随着现代建筑业、交通运输业的发展以及重大自然灾害和局部战争的频发，外周神经损伤的发生率呈逐年上升趋势。外周神经损伤常常造成神经支配区域退行性病变和功能障碍，长期影响患者的身心健康和生活质量，已成为世界医学面临的挑战之一。
利用组织工程学方法通过天然或合成的生物材料，构建不同的神经导管并用于外周神经损伤修复，是目前医学、生物学研究的热点。传统的第1代组织工程化神经导管无论是天然材料还是人工材料，主要作用只是对神经纤维再生发挥引导功能，存在的主要问题有：1）不同的材料其生物相容性存在差异；2）材料降解性能不同，影响神经的再生；3）易形成疤痕结构，严重影响再生神经的生物学功能；4）合成的高分子材料缺乏细胞识别位点。这些不足严重制约了其在临床的应用。
鉴于第1代神经导管的缺陷与不足，人们将研究视野转向对材料（天然和合成材料）的改性及化学修饰等研究领域，通过改变材料的结构、修饰材料的分子基团和进行不同交联剂的适度交联等方法，开发了第2代神经导管修复支架材料，特别是静电纺丝技术、高分子材料以及光敏感材料等的开发和研究，为神经损伤修复支架材料的构建提供了广阔空间和前景。但是这类材料面临的最大问题是材料缺乏组织诱导性（组织诱导性是指可直接诱导有生命的组织再生长的新型生物材料，通过构建组织诱导性生物材料达到既能支撑细胞形成组织的支架，又能诱导细胞形成组织）功能，不能完全模拟适合细胞和宿主适宜的组织微环境，在神经再生和修复方面距理想的材料还相差甚远。
组织诱导性神经修复材料所面临的问题主要是通过复合神经相关生长因子、基因载体或通过缓释方法构建的材料虽然具有组织诱导性功能，但是复合的活性因子存在性能不稳定、易失活以及突释等缺点，不能实现真正意义上的主动修复功能之目标。
红景天苷单体是传统中药红景天的主要有效成分，具有抗疲劳、抗衰老、耐缺氧和对神经细胞具有明显的保护作用，红景天在临床已得到广泛使用。红景天苷不仅能促进骨髓间充质干细胞分泌神经生长因子、脑源性神经生长因子和神经营养因子3，而且还能诱导MSCs向神经元样细胞和施旺样细胞定向分化。通过构建复合红景天苷的神经导管，使其实现具有组织诱导性功能，有效解决外周神经损伤修复和功能恢复。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管，具有组织诱导性，用于外周神经缺损修复，可有效提高外周神经损伤修复及其功能恢复,降低致残率。
本发明的另一个目的是提供一种上述多通道神经修复导管制备过程中用于制备神经导管芯层的模具。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管及模具，该按神经修复导管以下步骤制得：
步骤1：按质量比1︰5、1︰10或1︰50，分别取红景天苷和壳聚糖，均匀混合，用三聚磷酸盐方法制备壳聚糖包被红景天苷的微球；该微球经1%京尼平37℃交联1h，真空冷冻干燥；
步骤2：将聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物溶于氯仿中，得到饱和溶液，加入步骤1制备的微球，搅拌，除去氯仿，离心，蒸馏水分散，得到复合型红景天苷缓释微球，室温干燥；
步骤3：将复合型红景天苷缓释微球置于小锥形瓶中，加入pH值为7.2的磷酸缓冲液，密闭置于温度为36～37℃、振荡速度为80～100次/min的恒温振荡箱中，在30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h和72h，分别取样，以后隔日至28天取样，高效液相色谱测定不同取样时间红景天苷的药物浓度，并依照红景天苷标准曲线计算各取样时间点的药物累计释放量；
步骤4：根据复合型红景天苷缓释微球的药物累计释放量，将不同含量的复合型红景天苷缓释微球与I型胶原蛋白以质量比1∶25、1∶50或1∶100混合，获得红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白；
取包括右模本体、左模本体、缝合线上固定架、缝合线下固定架、顶端固定帽和底端固定帽的模具；右模本体和左模本体均为半圆筒形；缝合线上固定架的结构和缝合线下固定架的结构相同，均包括一根连接轴，沿该连接轴的径向设有多个板状的叶片；顶端固定帽的结构和底端固定帽的结构相同，均包括桶形的固定帽本体，该固定帽本体的侧壁上设有通孔，固定帽本体的端面上设有多个穿线孔，一个固定帽上的通孔为进料孔，另一个固定帽上的通孔为排气孔；
扣合右模本体和左模本体，形成管状模腔；取数量与穿线孔数量相同的手术缝合线，一根手术缝合线依次穿过顶端固定帽上的一个穿线孔、该管状模腔的管腔和底端固定帽上的一个穿线孔，多根手术缝合线互不相交，通过顶端固定帽和底端固定帽固定该管状模腔，顶端固定帽的内孔、管状模腔的管腔和底端固定帽的内孔形成一个与进料孔和排气孔相通的腔体；从两端拉紧手术缝合线，并用缝合线上固定架和缝合线下固定架从两端分别固定伸出顶端固定帽和底端固定帽的手术缝合线；将红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白通过进料孔注入腔体内，腔体内的空气从排气孔排出；注射完成后，封闭进料孔和排气孔，置于-20℃的温度下预冷冻2小时后，在-80℃的环境中冷冻24小时，然后，打开进料孔和排气孔，置-40℃的温度下真空冷冻24小时，将手术缝合线从固定架上松开，取下两个固定帽，分离右模本体和左模本体，取出材料，将该材料1% 京尼平37℃交联1h，抽取材料中的手术缝合线，将去掉手术缝合线的材料截成段，置于-40℃的温度下真空冷冻24h，得到多孔径柱状神经导管芯层，常温条件下备用；
步骤5：按质量比1∶1，将I型胶原蛋白和聚己内酯混合，溶解于10mL六氟异丙醇内，得到质量百分比浓度为10%的溶液，采用高压静电纺丝技术制备纳米纤维神经导管壳层，真空室温干燥48～72 h，除去残余六氟异丙醇，常温储存；
步骤6：将步骤4制得的多孔径柱状神经导管芯层嵌套于步骤5制得的纳米纤维导管壳层内， 1% 京尼平37℃交联1h，然后0.01M NaOH中和8～10 min，高纯水洗，照射灭菌，制得具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管。
本发明具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管是一种复合红景天苷药物的胶原纳米纤维神经导管支架材料，具有如下优点：
1）红景天苷/壳聚糖微球的制备工艺达到设计要求，实现了药物的缓释作用；
2）导管壳层具有良好的吸水性、透气性和孔隙率，实现支架材料具有良好的与组织液交换的作用；导管材料具有一定的力学强度确保导管不易塌陷，具备引导神经生长的功能；
3）复合红景天苷微球的导管芯层多孔道结构具有引导神经纤维定向生长，且通过红景天苷药物缓释的作用促进干细胞向雪旺施细胞定向分化，加速神经纤维生长和功能恢复；
4）具有良好的降解性和生物相容性，符合组织工程支架材料的要求；
5）能有效修复外周神经缺损。
附图说明
图1是本发明多通道神经修复导管制备过程中用于制备导管芯层的模具的结构示意图
图2是在图1所示模具上穿入手术缝合线的示意图图。
图3是图1所示模具的使用状态图。
图4是本发明实施例1制得的复合型红景天苷缓释微球的缓释曲线图。
图5是本发明实施例1制得的导管芯层中含有的红景天苷微球的缓释曲线图。
图6是本发明多通道神经修复导管制备过程中制得的导管芯层纵断面扫描电镜图。
图7是本发明多通道神经修复导管制备过程中制得的导管芯层横断面扫描电镜图。
图8是本发明多通道神经修复导管制备过程中制得的导管芯层材料与细胞复合的扫描电镜图。
图9是本发明多通道神经修复导管中导管壳层交联后的扫描电镜图。
图10是本发明多通道神经修复导管中导管壳层表面接触角图。
图11是本发明多通道神经修复导管中导管壳层交联前后的红外光谱图。
图1～3中：1.缝合线上固定架，2.穿线孔，3.顶端固定帽，4.进料孔，5.右模体上手柄，6.右模本体，7.右模体下手柄，8.底端固定帽、9.缝合线下固定架，10.左模体上手柄、11.左模本体，12.左模体下手柄，13.排气孔，14.手术缝合线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明提供了一种具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管，以复合红景天苷药物的胶原纳米纤维作为神经导管支架材料，具有组织诱导性，用于外周神经缺损修复，可有效提高外周神经损伤修复及其功能恢复,降低致残率。该神经修复导管具体按以下步骤制得：
步骤1：按质量比1︰5、1︰10或1︰50，分别取红景天苷和壳聚糖，均匀混合，利用三聚磷酸盐方法制备壳聚糖包被红景天苷的微球；该微球经1%京尼平37℃交联1h，真空冷冻干燥后备用；
步骤2：将聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物[Poly(DL-lactide-co glycolide), PLGA]溶于10mL氯仿中，得到饱和溶液，加入步骤1制备的微球10mg，磁力搅拌机按50～60转/min搅拌2h后，置通风柜挥发除去氯仿，高速离心（15000rpm，温度4℃）10min，加适量蒸馏水分散得到复合型红景天苷缓释微球，室温干燥备用；
步骤3：运用光镜、激光粒度测定仪和扫描电镜分别评价复合型红景天苷缓释微球的形态、粒径特性及表征；
光镜下观察复合型红景天苷缓释微球的形态，并测量一个视野中该微球直径范围；通过激光粒度测定仪测量其圆度、平均粒径、粒径范围并计算平均直径及膨胀率；计算微球的包封率和载药量；扫描电镜对微球进行表征；
步骤4：采用体外缓释方法评价复合型红景天苷缓释微球的缓释效果；
将100mg复合型红景天苷缓释微球置于小锥形瓶中，加入10 mL pH值为7.2的磷酸缓冲液，加塞密闭后置于温度为36～37℃、振荡速度为80～100次/min的恒温振荡箱中，在30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h和72h，分别取样，以后隔日至28天取样，高效液相色谱测定不同取样时间红景天苷的药物浓度，并依照红景天苷标准曲线计算各取样时间点的药物累计释放量；
步骤5：根据复合型红景天苷缓释微球的药物累计释放量，将不同含量的复合型红景天苷缓释微球与I型胶原蛋白以质量比1∶25、1∶50或1∶100混合（即1mg红景天苷微球与25mg、50mg和100mg胶原蛋白（干重）混合），具体方法是25mg、50mg和100mg I型胶原蛋白分别溶解于10mL 0.1%醋酸溶液中磁力搅拌过夜使其完全溶解，再加入1mg红景天苷微球搅拌2小时，获得红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白；
取如图1所示的模具，该模具包括右模本体6、左模本体11、缝合线上固定架1、缝合线下固定架9、顶端固定帽3和底端固定帽8；右模本体6的结构与左模本体11的结构相同，右模本体6和左模本体11均为半圆筒形，右模本体6的外侧壁上并排设有右模体上手柄5和右模体下手柄7，左模本体11的外侧壁上并排设有左模体上手柄10和左模体下手柄12；缝合线上固定架1的结构和缝合线下固定架9的结构相同，缝合线上固定架1包括一根连接轴，沿该连接轴的径向设有多个板状的叶片；顶端固定帽3的结构和底端固定帽8的结构相同，均包括桶形的固定帽本体，该固定帽本体的侧壁上设有通孔，固定帽本体的端面上设有十二个穿线孔2，顶端固定帽3的固定帽本体侧壁上的通孔为进料孔4，底端固定帽8的固定帽本体侧壁上的通孔为排气孔13。
使用该模具时：扣合右模本体6和左模本体11，形成管状模腔，该管状模腔的管腔直径2.0～2.1 mm；取12根手术缝合线14（直径0.2～0.3mm），一根手术缝合线14依次穿过顶端固定帽3上的一个穿线孔2、该管状模腔的管腔和底端固定帽8上的一个穿线孔2，且12根手术缝合线14互不相交，如图2；用顶端固定帽3和底端固定帽8固定该管状模腔，顶端固定帽3的内孔、管状模腔的管腔和底端固定帽8的内孔形成一个腔体，该腔体与进料孔4和排气孔13相通；从两端拉紧手术缝合线14，12根手术缝合线14平行设置，用缝合线上固定架1和缝合线下固定架9从两端分别固定伸出顶端固定帽3和底端固定帽8的手术缝合线14，如图3；用5mL注射器将红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白通过进料孔4注入腔体内，该腔体中的空气通过排气孔13排出；红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白注射完成后，封闭进料孔4和排气孔13，置于-20℃的温度下预冷冻2小时后，在-80℃的环境中冷冻24小时，然后，打开进料孔4和排气孔13，置-40℃的温度下真空冷冻24小时，将手术缝合线14从缝合线上固定架1和缝合线下固定架9上松开，取下顶端固定帽3和底端固定帽8，分离右模本体6和左模本体11，取出材料，将该材料1% 京尼平37℃交联1h，抽取材料中的手术缝合线14，将去掉手术缝合线14的材料截成长度1.3mm的段，置于-40℃的温度下真空冷冻24h后取出，得到多孔径柱状神经导管芯层，该导管芯层的直径2.0～2.1 mm、长度1.3mm，多孔孔径为0.2～0.3mm，常温条件下备用；
右模体上手柄5、右模体下手柄7、左模体上手柄10和左模体下手柄12的为了操作时易于安装和拆卸模具。
步骤6：用高压静电纺丝技术制备纳米纤维神经导管壳层：
按质量比1∶1，将I型胶原蛋白（干重）和聚己内酯混合，溶解于10mL六氟异丙醇内，得到质量百分比浓度为10%的溶液，采用高压静电纺丝技术制备纳米纤维神经导管壳层，制备过程中采用的技术参数：电压15～16 kV、距离12～15cm、推进速度1.5～2 mL/h；制得的纳米纤维神经导管壳层的长度200～220mm、内径2.0～2.2 mm、外径2.7～3.0 mm、厚度0.7～0.8 mm；真空室温干燥48～72 h，除去残余六氟异丙醇，常温储存备用；该纳米纤维神经导管壳层呈纯白色。
步骤7：将步骤4制得的多孔径柱状神经导管芯层嵌套于步骤5制得的纳米纤维导管壳层内， 1% 京尼平37℃交联1h，然后0.01M NaOH中和8～10 min，高纯水洗5次，每次5～10min，40～50 ℃真空冷冻干燥后分装，60Co（15～20KGY）照射灭菌，制得具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管。
通过下列性能指标评价本发明具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管制备过程中，取得的各种材料的性能：1）通过体外缓释方法并结合高效液相色谱技术，获得红景天苷/壳聚糖微球包封率、载药量和药物缓释量分别为56.14%、23.67%和40～46%；激光粒度测定仪测得红景天苷/壳聚糖微球平均粒径为80～100μm；平均粒径和红景天苷药物缓释量；2）利用电子天枰以称重法分别检测导管壳层的性能，其吸水率35.09～44.26%、透气性87.64～90.68%、孔隙率72～78%，说明导管壳层具有良好的吸水性、透气性和孔隙率，实现支架材料具有良好的与组织液交换的作用；用万能力学材料机测试导管壳层的最大载荷40～42 N、断裂载荷28.2～33.1 N、弹性模量1.42～1.66 N??mm-2；导管壳层具有一定的力学强度确保导管不易塌陷，具备引导神经生长的功能；采用AVATAR360型傅里叶变换红外光谱仪检测导管壳层交联前后的红外光谱图；3）采用扫描电镜观察导管芯层的结构，复合红景天苷微球的导管芯层多孔道结构具有引导神经纤维定向生长，且通过红景天苷药物缓释的作用促进干细胞向雪旺施细胞定向分化，加速神经纤维生长和功能恢复；4）称重法体外评价导管壳层的降解率为30.2～45.1%，将导管壳层生物与大鼠间充质干细胞复合培养和材料包埋于大鼠皮下组织，利用组织学方法评价了材料的生物相容性，证明材料与细胞和组织无免疫反应、无排斥反应，具有良好的组织相容性； 5）通过复制大鼠坐骨神经缺损模型，评价神经导管的修复效果，即复制大鼠坐骨神经15mm缺损模型，采用显微外科手术方法用本发明神经导管桥连神经断端。分别于术后30～90天，利用运动足迹法、腓肠肌称重法、神经传导电生理发、组织染色方法、特殊染色方法和免疫组织化学方法，分别观察并评价材料对外周神经损伤的修复效果。动物实验结果表明，用神经导管桥连大鼠坐骨神经缺损15mm断端60天后，60～70%的运动功能得到恢复，60天后其90%的运动功能得到恢复，肌肉萎缩程度从75～80%降至15～20%；导管壳层近90～95%降解，断端神经完全连接。结果显示：该神经导管壳层能有效恢复大鼠的运动和神经传导功能，促进损伤神经纤维再生，达到了修复外周神经缺损之目的。
对于材料的结构：
1）采用扫描电镜、原子力显微镜和红外光谱仪技术评价纳米纤维神经导管壳层交联前后表征；接触角仪检测材料的吸水性；质量法和体积变化测定法分别测定材料的含水率和膨胀率；液体交换法测定材料壳层的孔隙率；力学材料机评价干湿环境条件下导管支架材料杨氏模量的变化特征；
2）将导管壳层置于DMEM培养基中，在37℃ CO2培养箱进行培养，在培养1d、3d、7d、14d、21d和28d后，分别利用称重法评价交联前后纳米纤维神经导管壳层的降解性能；试验表明，神经导管支架材料具有良好的降解性能，适合组织工程支架材料的要求。
3）将导管芯层置于0.01M PBS溶液中，37℃摇床，于30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、72h，并以后隔日至28天分别取样，利用HPLC检测并分析导管材料中红景天苷药物缓释效果。
动物学实验
选用清洁级Wistar大鼠63只，体重220～250g，雌雄不拘，随机分为3组，即对照组（无导管连接）、实验组（采用本发明神经导管）和自体神经移植组，每组21只，其中实验组、对照组和自体神经移植组分别设置相同数目的大鼠复制缺损模型用无复合MSCs的导管连接作为相应对照。按每千克体重注射30mg的用量给三组中的大鼠腹腔注射10%水合氯醛进行麻醉，无菌环境下分离坐骨神经，坐骨神经缺损长度为15mm，外科显微镜下按照不同分组要求进行缺损神经连接术。术后清洁级环境下饲养，分别于1周、2周、4周、8周、12周、16周和24周时，通过运动足迹法、腓肠肌称重法、神经传导电生理方法、组织染色方法、特殊染色方法和免疫组织化学方法，分别观察并综合评价材料对外周神经损伤的修复效果。
1）运动功能评价
术后每月用运动足迹分析方法评分大鼠的运动功能，采用Bain方法评价神经功能指数；实验组大鼠的运动功能明显高于对照组（P<0.01）；局部热刺激和针刺激方法评价移植导管部位的疼痛反应并积分，评价结果显示，实验组大鼠的疼痛积分明显高于缺损组（P<0.01）；
2）再生神经传导功能
分别于术后第1周、4周、8周、12周和24周暴露神经导管连接部位，运用Keypoint4C型肌电描记术检测再生神经传导的潜伏期、波幅、传导速度和肌肉动作电位，对照组和实验组大鼠的神经传导速度分别为28.212.43和88.411.68m/s，两者差异具有统计学意义（P<0.01）；采用ELISA方法检测术后第1周、4周、8周、12周、24周大鼠血清中肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-10、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛的含量；同时取心脏、肝脏和肾脏用10 %福尔马林固定、常规包蜡切片、HE染色，观察其组织结构；结果显示，该发明材料对动物无毒副作用，具有生物安全性。
3）新生神经纤维评价
术后16周，分离桥接的坐骨神经，4% fast blue溶液5??L注射于远心端距缝合处5mm的神经内，生理盐水冲洗防止非特异性染色。6d后分析再生神经中运动神经纤维的数目、大小及分布，实验组大鼠的神经纤维的数目和单位面积数明显多于对照组；采用解剖显微镜分离腓肠肌，检测腓肠肌的比重率〔比重率=（实验组腓肠肌重量/对照组腓肠肌重量）×100%〕，实验组腓肠肌的比重率显著高于对照组；
4）组织学分析
全长再生神经（纵切）和中段（横切）取材，常规石蜡包被，HE染色，光学显微镜下观察分析宿主组织/材料的生物相容性、炎性反应程度和宿主/材料界面形成的组织结构特征，结果显示，宿主/材料界面无炎性细胞，并随着时间延长神经修复导管逐步被降解吸收；免疫组织化学方法检测再生神经（纵切和横切）中NF-200和S-100β的表达，实验组NF-200和S-100β呈明显阳性表达。
5）再生神经纤维特征评价
利用半薄切片甲苯胺蓝染色观察术后不同时间神经纤维的数目/密度、髓鞘厚度、轴突面积和神经纤维的周长，分析并统计不同实验组再生神经纤维的变化特征；结果显示：实验组神经纤维的数目/密度、髓鞘厚度、轴突面积和神经纤维的周长与自体神经移植组比较无统计学差异（P>0.01）；冰冻切片（15μm厚）荧光显微镜下观察BrdU标记MSCs的分布和数量，该结果显示，移植的干细胞参与了损伤神经的再生和修复。
通过上述动物实验证实：本发明多通道神经修复导管具有引导神经再生的功能，同时也具有通过缓释红景天苷加速神经再生和功能恢复的作用，实现了具有组织诱导性神经修复的组织工程支架材料，以期用于临床。
本发明神经修复导管的原材料为天然胶原蛋白，来源丰富，胶原蛋白提取工艺成熟、规范、流程简单；电纺技术成熟、易行，所用材料无毒、易降解且具有良好的生物相容性。红景天苷/壳聚糖微球的制备工艺达到设计要求，实现了药物的缓释效果。
实施例1
按质量比1︰5，分别取红景天苷和壳聚糖，均匀混合，利用三聚磷酸盐方法制备壳聚糖包被红景天苷的微球；该微球经1%京尼平37℃交联1h，真空冷冻干燥后备用；将聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物溶于氯仿中，得到饱和溶液，加入10 mg制备的微球，磁力搅拌机50转/min搅拌2h，通风柜中挥发除去氯仿，温度4℃、15000rpm离心10min，加适量蒸馏水分散得到复合型红景天苷缓释微球，室温干燥备用；运用光镜、激光粒度测定仪和扫描电镜分别评价复合型红景天苷缓释微球的形态、粒径特性及表征；采用体外缓释方法评价复合型红景天苷缓释微球的缓释效果；即将100mg复合型红景天苷缓释微球置于小锥形瓶中，加入10 mL pH值为7.2的磷酸缓冲液，加塞密闭后置于温度为36℃、振荡速度为100次/min的恒温振荡箱中，在30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h和72h，分别取样，以后隔日至28天取样，高效液相色谱测定不同取样时间红景天苷的药物浓度；同时将红景天苷标准品按照浓度1、10、100和1000μg/mL配制后，通过紫外分光光度仪绘制红景天苷标准曲线。根据高效液相色谱测定不同时间红景天苷的药物浓度，计算各取样时间点的药物累计释放量；该复合型红景天苷缓释微球的缓释曲线图，如图4所示；图中显示，该红景天苷缓释微球具有药物缓释效果。根据复合型红景天苷缓释微球的药物累计释放量，将不同含量的复合型红景天苷缓释微球与I型胶原蛋白以质量比1∶25、1∶50或1∶100混合（即1mg红景天苷微球与25mg、50mg和100mg胶原蛋白（干重）混合），具体方法是25mg、50mg和100mg I型胶原蛋白分别溶解于10mL 0.1%醋酸溶液中磁力搅拌过夜是其完全溶解，再加入1mg红景天苷微球搅拌2小时，获得红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白。利用自行设计的特制专用模具如图1-3所示，具体操作过程是：12根缝合线（直径0.2～0.3mm）分别垂直穿过上下固定帽顶端（上下孔对齐且线与线平行排列），线束置模具左右本体吻合形成的管道中，上下固定帽固定模具本体，拉紧上下固定帽顶端线并固定于固定架；利用5mL注射器通过模具顶端进料孔（4）将红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白注入模具中，推进原料的同时通过排气孔（13）排出管腔中空气；原料注射完成后透明胶封闭进料孔和排气孔，-20℃预冷冻2小时后， -80℃冰箱冷冻24小时，除去进料孔和排气孔的透明胶，置-40℃真空冷冻24小时，松解模具两端缝合线取出材料，1% 京尼平37℃交联1h，抽取材料中的手术缝合线， 截断成1.3mm长度，置-40℃真空冷冻24h后取出，松解缝合线固定架，取下固定帽，解开模本体；成型胶原材料 1% 京尼平37℃交联1h，抽取材料中的手术缝合线，制得多孔径柱状神经导管芯层，该导管芯层中含有的红景天苷微球的缓释曲线图，如图5所示，从图中可看出缓释早期红景天苷释放减少，随着时间延长红景天苷释放量明显增加，达到了药物缓释效果；该导管芯层的纵断面扫描电镜图，如图6所示；该导管芯层的横断面扫描电镜图，如图7所示；该导管芯层的横断面扫描电镜图，如图8所示，图6～图8显示，该导管芯层的直径2.0～2.1 mm、长度20～40mm，为多孔道结构的胶原蛋白，孔道直径0.2～0.3mm；红景天苷/壳聚糖微球均匀分布于导管芯层材料中。该导管芯层含红景天苷微球/胶原以及空白微球/胶原，于40℃真空冷冻干燥后，常温条件下备用；按质量比1∶1，将I型胶原蛋白（干重）和聚己内酯混合，溶解于10mL六氟异丙醇内，得到质量百分比浓度为10%的溶液，采用高压静电纺丝技术制备纳米纤维神经导管壳层，制备过程中采用的技术参数：电压15kV、距离12cm、推进速度1.5mL/h；制得的纳米纤维神经导管壳层的长度200～220mm、内径2.0～2.2 mm、外径3.0 mm、厚度1.0～0.8 mm；真空室温干燥48 h，除去残余六氟异丙醇，常温储存备用；该纳米纤维神经导管壳层呈纯白色。将制得的多孔径柱状神经导管芯层嵌套于制得的纳米纤维导管壳层内，1% 京尼平37℃交联1h，然后0.01M NaOH中和8 min，高纯水洗5次，每次5min，40℃真空冷冻干燥后分装，60Co（15～20KGY）照射灭菌，制得具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管。交联后纳米纤维神经导管壳层的颜色呈现深蓝色，其扫描电镜图（2000×），如图7所示，从图中可以看出，电纺的胶原为纳米纤维，交错排列且具有一定孔隙。该纳米纤维神经导管壳层的接触角实验图，如图8所示，从图中可看出，交联前材料的吸水性差，交联后材料的接触角为0°，具有强的吸水性；纳米纤维神经导管壳层交联前后的红外光谱图，见图9，图中显示，交联前后材料的表征发生改变。
实施例2
按质量比1︰10，分别取红景天苷和壳聚糖，均匀混合，利用三聚磷酸盐方法制备壳聚糖包被红景天苷的微球；该微球经1%京尼平37℃交联1h，真空冷冻干燥后备用；将聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物溶于氯仿中，得到饱和溶液，加入10mg制备的微球，磁力搅拌机按60转/min搅拌2h后，通风柜中除去氯仿，温度4℃、15000rpm离心10min，加适量蒸馏水分散得到复合型红景天苷缓释微球，室温干燥备用；运用光镜、激光粒度测定仪和扫描电镜分别评价复合型红景天苷缓释微球的形态、粒径特性及表征；采用体外缓释方法评价复合型红景天苷缓释微球的缓释效果；即将100mg复合型红景天苷缓释微球置于小锥形瓶中，加入10 mL pH值为7.2的磷酸缓冲液，加塞密闭后置于温度为36.5℃、振荡速度为90次/min的恒温振荡箱中，在30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h和72h，分别取样，以后隔日至28天取样，高效液相色谱测定不同取样时间红景天苷的药物浓度，并依照红景天苷标准曲线计算各取样时间点的药物累计释放量；根据复合型红景天苷缓释微球的药物累计释放量，将不同含量的复合型红景天苷缓释微球与I型胶原蛋白以质量比1∶25、1∶50或1∶100混合（即1mg红景天苷微球与25mg、50mg和100mg胶原蛋白（干重）混合），具体方法是：25mg、50mg和100mg I型胶原蛋白分别溶解于10mL 0.1%醋酸溶液中磁力搅拌过夜是其完全溶解，再加入1mg红景天苷微球搅拌2小时，获得红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白溶液。12根缝合线（直径0.2～0.3mm）分别垂直穿过上下固定帽顶端（上下孔对齐且线与线平行排列），线束置模具左右本体吻合形成的管道中，上下固定帽固定模具本体，拉紧上下固定帽顶端线并固定于固定架；利用5mL注射器通过模具顶端进料孔（4）将红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白注入模具中，推进原料的同时通过排气孔（13）排出管腔中空气；原料注射完成后透明胶封闭进料孔和排气孔，-20℃预冷冻2小时后， -80℃冰箱冷冻24小时，除去进料孔和排气孔的透明胶，置-40℃真空冷冻24小时，松解模具两端缝合线取出材料，1% 京尼平37℃交联1h，抽取材料中的手术缝合线， 截断成1.3mm长度，置-40℃真空冷冻24h后取出，松解缝合线固定架，取下固定帽，解开模本体；成型胶原材料 1% 京尼平37℃交联1h，抽取材料中的手术缝合线，制得多孔径柱状神经导管芯层，该导管芯层的直径2.0～2.1 mm、长度20～40mm，其中的孔径为0.2～0.3mm，该导管芯层含红景天苷微球/胶原以及空白微球/胶原，于50℃真空冷冻干燥后，常温条件下备用；按质量比1∶1，将I型胶原蛋白（干重）和聚己内酯混合，溶解于10mL六氟异丙醇内，得到质量百分比浓度为10%的溶液，采用高压静电纺丝技术制备纳米纤维神经导管壳层，制备过程中采用的技术参数：电压16 kV、距离15cm、推进速度2 mL/h；制得的纳米纤维神经导管壳层的长度200～220mm、内径2.0～2.2 mm、外径2.7～3.0 mm、厚度0.7～0.8 mm；真空室温干燥72 h，除去残余六氟异丙醇，常温储存备用；该纳米纤维神经导管壳层呈纯白色。将多孔径柱状神经导管芯层嵌套于纳米纤维导管壳层内， 1% 京尼平37℃交联1h，然后0.01M NaOH中和10 min，高纯水洗5次，每次10min，50 ℃真空冷冻干燥后分装，60Co（15～20KGY）照射灭菌，制得具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管。
实施例3
按质量比1︰50，分别取红景天苷和壳聚糖，均匀混合，利用三聚磷酸盐方法制备壳聚糖包被红景天苷的微球；该微球经1%京尼平37℃交联1h，真空冷冻干燥后备用；将聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物溶于氯仿中，得到饱和溶液，加入10mg微球，磁力搅拌机按55转/min搅拌2h后，通风柜中挥发除去氯仿，温度4℃、15000rpm高速离心10min，加适量蒸馏水分散得到复合型红景天苷缓释微球，室温干燥备用；运用光镜、激光粒度测定仪和扫描电镜分别评价复合型红景天苷缓释微球的形态、粒径特性及表征；采用体外缓释方法评价复合型红景天苷缓释微球的缓释效果；即将100mg复合型红景天苷缓释微球置于小锥形瓶中，加入10 mL pH值为7.2的磷酸缓冲液，加塞密闭后置于温度为37℃、振荡速度为80次/min的恒温振荡箱中，在30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h和72h，分别取样，以后隔日至28天取样，高效液相色谱测定不同取样时间红景天苷的药物浓度，并依照红景天苷标准曲线计算各取样时间点的药物累计释放量；根据复合型红景天苷缓释微球的药物累计释放量，将不同含量的复合型红景天苷缓释微球与I型胶原蛋白以质量比1∶25、1∶50或1∶100混合（即1mg红景天苷微球与25mg、50mg和100mg胶原蛋白（干重）混合），利用本发明的专用模具制得多孔径柱状神经导管芯层，该导管芯层的直径2.0～2.1 mm、长度20～40mm，其中的孔径为0.2～0.3mm，该导管芯层含红景天苷微球/胶原以及空白微球/胶原，于40～50℃真空冷冻干燥后，常温条件下备用；按质量比1∶1，将I型胶原蛋白（干重）和聚己内酯混合，溶解于10mL六氟异丙醇内，得到质量百分比浓度为10%的溶液，采用高压静电纺丝技术制备纳米纤维神经导管壳层，制备过程中采用的技术参数：电压15.5 kV、距离14cm、推进速度1.8mL/h；制得的纳米纤维神经导管壳层的长度200～220mm、内径2.0～2.2 mm、外径2.7～3.0 mm、厚度0.7～0.8 mm；真空室温干燥60h，除去残余六氟异丙醇，常温储存备用；该纳米纤维神经导管壳层呈纯白色。将多孔径柱状神经导管芯层嵌套于纳米纤维导管壳层内，1% 京尼平37℃交联1h，然后0.01M NaOH中和9 min，高纯水洗5次，每次8min，45℃真空冷冻干燥后分装，60Co（15～20KGY）照射灭菌，制得具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管。
Claims (7)
1.一种具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管，其特征在于，该神经修复导管按以下步骤制得：
步骤1：按质量比1︰5、1︰10或1︰50，分别取红景天苷和壳聚糖，均匀混合，用三聚磷酸盐方法制备壳聚糖包被红景天苷的微球；该微球经1%京尼平37℃交联1h，真空冷冻干燥；
步骤2：将聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物溶于氯仿中，得到饱和溶液，加入步骤1制备的微球，搅拌，除去氯仿，离心，蒸馏水分散，得到复合型红景天苷缓释微球，室温干燥；
步骤3：将复合型红景天苷缓释微球置于小锥形瓶中，加入pH值为7.2的磷酸缓冲液，密闭置于温度为36～37℃、振荡速度为80～100次/min的恒温振荡箱中，在30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h和72h，分别取样，以后隔日至28天取样，高效液相色谱测定不同取样时间红景天苷的药物浓度，并依照红景天苷标准曲线计算各取样时间点的药物累计释放量；
步骤4：根据复合型红景天苷缓释微球的药物累计释放量，将不同含量的复合型红景天苷缓释微球与I型胶原蛋白以质量比1∶25、1∶50或1∶100混合，获得红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白；
取包括右模本体（6）、左模本体（11）、缝合线上固定架（1）、缝合线下固定架（9）、顶端固定帽（3）和底端固定帽（8）的模具；右模本体（6）和左模本体（11）均为半圆筒形；缝合线上固定架（1）的结构和缝合线下固定架（9）的结构相同，包括一根连接轴，沿该连接轴的径向设有多个板状的叶片；顶端固定帽（3）的结构和底端固定帽（8）的结构相同，均包括桶形的固定帽本体，该固定帽本体的侧壁上设有通孔，固定帽本体的端面上设有多个穿线孔（2），一个固定帽上的通孔为进料孔（4），另一个固定帽上的通孔为排气孔（13）；
扣合右模本体（6）和左模本体（11），形成管状模腔；取数量与穿线孔（2）数量相同的手术缝合线（14），一根手术缝合线（14）依次穿过顶端固定帽（3）上的一个穿线孔（2）、该管状模腔的管腔和底端固定帽（8）上的一个穿线孔（2），多根手术缝合线（14）互不相交，通过顶端固定帽（3）和底端固定帽（8）固定该管状模腔，顶端固定帽（3）的内孔、管状模腔的管腔和底端固定帽（8）的内孔形成一个与进料孔（4）和排气孔（13）相通的腔体；从两端拉紧手术缝合线（14），并用缝合线上固定架（1）和缝合线下固定架（9）从两端分别固定伸出顶端固定帽（3）和底端固定帽（8）的手术缝合线（14）；将红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白通过进料孔（4）注入腔体内，腔体内的空气从排气孔（13）排出；注射完成后，封闭进料孔（4）和排气孔（13），置于-20℃的温度下预冷冻2小时后，在-80℃的环境中冷冻24小时，然后，打开进料孔（4）和排气孔（13），置-40℃的温度下真空冷冻24小时，将手术缝合线（14）从固定架上松开，取下两个固定帽，分离右模本体（6）和左模本体（11），取出材料，将该材料1% 京尼平37℃交联1h，抽取材料中的手术缝合线（14），将去掉手术缝合线（14）的材料截成段，置于-40℃的温度下真空冷冻24h，得到多孔径柱状神经导管芯层，常温条件下备用；
步骤5：按质量比1∶1，将I型胶原蛋白和聚己内酯混合，溶解于10mL六氟异丙醇内，得到质量百分比浓度为10%的溶液，采用高压静电纺丝技术制备纳米纤维神经导管壳层，真空室温干燥48～72 h，除去残余六氟异丙醇，常温储存；
步骤6：将步骤4制得的多孔径柱状神经导管芯层嵌套于步骤5制得的纳米纤维导管壳层内， 1% 京尼平37℃交联1h，然后0.01M NaOH中和8～10 min，高纯水洗，照射灭菌，制得具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管。
2.如权利要求1所述的具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管，其特征在于，所述步骤2中在4℃温度下、15000rpm离心10min。
3.如权利要求1所述的具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管，其特征在于，在步骤2制得复合型红景天苷缓释微球后，用光镜、激光粒度测定仪和扫描电镜分别评价复合型红景天苷缓释微球的形态、粒径特性及表征；光镜下观察复合型红景天苷缓释微球的形态，并测量一个视野中该微球直径范围；通过激光粒度测定仪测量其圆度、平均粒径、粒径范围并计算平均直径及膨胀率；计算微球的包封率和载药量；扫描电镜对微球进行表征。
4.如权利要求1所述的具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管，其特征在于，所述步骤3中，将25mg、50mg和100mg I型胶原蛋白分别溶解于10mL 0.1%醋酸溶液中磁力搅拌过夜使其完全溶解，再加入1mg红景天苷微球搅拌2小时，获得红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白。
5.如权利要求1所述的具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管，其特征在于，所述步骤5制备纳米纤维神经导管壳层的过程中采用的电压15～16 kV、距离12～15cm、推进速度1.5～2 mL/h。
6.如权利要求1所述的具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管，其特征在于，所述步骤6中，高纯水5次，每次5～10min，40～50 ℃真空冷冻干燥后分装，60Co（15～20KGY）照射灭菌。
7.一种权利要求1所述具有组织诱导性功能的多通道神经修复导管中所用多孔径柱状神经导管芯层制备过程中使用的模具，其特征在于，该模具包括右模本体（6）、左模本体（11）、缝合线上固定架（1）、缝合线下固定架（9）、顶端固定帽（3）和底端固定帽（8）；右模本体（6）和左模本体（11）均为；缝合线上固定架（1）的结构和缝合线下固定架（9）的结构相同，包括一根连接轴，沿该连接轴的径向设有多个板状的叶片；顶端固定帽（3）的结构和底端固定帽（8）的结构相同，均包括桶形的固定帽本体，该固定帽本体的侧壁上设有通孔，固定帽本体的端面上设有十二个穿线孔（2），一个固定帽上的通孔为进料孔（4），另一个固定帽上的通孔为排气孔（13）；
使用时：扣合右模本体（6）和左模本体（11），形成管状模腔；取12根手术缝合线14，一根手术缝合线（14）依次穿过顶端固定帽（3）上的一个穿线孔（2）、该管状模腔的管腔和底端固定帽（8）上的一个穿线孔（2），12根手术缝合线（14）互不相交，通过顶端固定帽（3）和底端固定帽（8）固定该管状模腔，顶端固定帽（3）的内孔、管状模腔的管腔和底端固定帽（8）的内孔形成一个与进料孔（4）和排气孔（13）相通的腔体；从两端拉紧手术缝合线（14），并用缝合线上固定架（1）和缝合线下固定架（9）从两端分别固定伸出顶端固定帽（3）和底端固定帽（8）的手术缝合线（14）；将红景天苷缓释微球/I型胶原蛋白通过进料孔（4）注入腔体内，腔体内的空气从排气孔（13）排出；注射完成后，封闭进料孔（4）和排气孔（13）。
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