CN104379566A

CN104379566A - 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法

Info

Publication number: CN104379566A
Application number: CN201280071638.3A
Authority: CN
Inventors: 魏彦君; 周海; 周建华; 王葱葱; 王成; 于向达
Original assignee: Shanghai Viwit Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2012-07-11
Filing date: 2012-07-11
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2032-07-11
Also published as: CN104379566B; WO2014008640A1

Abstract

本发明公开了一种合成茚达特罗的中间体，其结构式如式Ⅳ所示。本发明还公开了该茚达特罗中间体的合成方法及应用该中间体合成茚达特罗的方法。合成茚达特罗时，先将式Ⅳ中间体经还原得到手性或消旋化合物，后者再脱苄基得到茚达特罗或其消旋体。本发明以式Ⅳ化合物为中间体合成茚达特罗，开辟了茚达特罗的合成新路线，避免了用现有方法合成茚达特罗过程中所产生的各种副产物。

Description

茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种茚达特罗的中间体、该中间体的制备方法，及利用该中间体合成茚达特罗的方法。

背景技术

茚达特罗马来酸盐（Indacaterol Maleate) 的化学名称是： 5_ { (1R) _2_ [ (5， 6_二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基)氨] -1-羟基乙基} -8-羟基 -1H-喹啉 -2-酮马来酸盐，其结构式如下:

马来酸茚达特罗是由瑞士诺华公司开发的一种新型超长效 β 2受体激动剂。于 2011年 7 月 1日获美国 FDA批准上市，其商品名为 Ar_Capta。该成品药为吸入粉硬胶囊，用于有慢性支气管阻塞病 (C0PD)气流阻塞患者，包括慢性支气管炎或肺气肿的治疗，但不适用于急性恶化的慢性支气管阻塞病及哮喘的治疗。

现有技术中关于茚达特罗的合成，如 W02004/76422、 W02005/123684, US687872U US2011/118469等专利报导的均以化合物 5- (2/$ -2-环氧乙垸基 -8-苄氧基 -2 (1^) -喹啉酮与 5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -I 茚 -2-胺缩合而成。反应式如下-

上述中间体的合成方法中都不可避免地产生副产物，其中包括：异构体副产物（式 a) ，分子茚胺和两分子环氧缩合的副产物（式 b) ，两副产物各约占 8%和 12%，其结构如下：

a ( 8%) b ( 12%)

所以已报导的制备方法杂质种类较多，杂质含量较大，增大了产物分离提纯的难度，产品的收率较低，生产成本较高，从成本的层面推高了制剂产品的销售价格，给患者增加了经济负担。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供一种合成茚达特罗的中间体，用该中间体合成茚达特罗可以减少合成反应的副产物。

为解决上述技术问题，本发明的合成茚达特罗的中间体，其结构式如式 IV所示：

IV

其中， Bn (苄基）是胺基保护基。

本发明要解决的技术问题之二是提供上述茚达特罗中间体的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明的茚达特罗中间体的合成方法，包括以下步骤：

1 ) 将式 I化合物（制备方法参见 Journal of Medicinal Chemistry; vol. 53； nb. 9； (2010)； . 3675 - 3684和美国专利^6878721 ) 和苯甲醛反应，得到式 II化合物； 2) 式 II化合物与式 III化合物（制备方法见 W02008/104781 )进行耦合反应得到式 IV化合物；

II ΙΠ IV

上述步骤 1 ) 中，溶剂选自 Cl〜4的醇类溶剂（例如甲醇、乙醇）或醚类、环醚类溶剂

(例如四氢呋喃）。反应温度为_25°。〜80°〇。苯甲醛的用量为式 I化合物用量的 0. 6〜2. 0 当量。反应可以使用还原剂，还原剂可以选自那些能够将亚胺还原为胺的还原剂，例如 NaBH₄

(硼氢化钠）、 NaBH₃CN (氰基硼氢化钠）或 NaBH (0Ac) ₃ (三乙酰氧基硼氢化钠），还原剂的用量优选为式 I化合物用量的 0. 5〜5. 0当量；在一些实施例中，该步反应也可以使用催化氢化法进行还原。

上述步骤 2) 中，反应可以在无介质的体系中进行，也可选择乙腈、 C3〜C6的酮类溶剂 (例如丙酮）或 C2〜C8的醚类溶剂（例如四氢呋喃）作为反应的介质。反应温度为 _25°C〜 80°C。式 II化合物与式 III化合物的摩尔比优选为 1 : 0. 7〜1： 1. 3。为了提升反应效果，可以加入碱，碱可以选自 K₂C0₃ (碳酸钾）、 N¾C0₃ (碳酸钠）、三乙胺或二异丙基乙胺，优选三乙胺；碱及式 III化合物的用量优选为式 II化合物用量的 0. 6〜2. 0当量。

本发明要解决的技术问题之三，是提供一种应用上述中间体合成茚达特罗的方法，该方法操作简单，成本低，适合产业化。

为解决上述技术问题，本发明的茚达特罗合成方法，包括以下步骤：

1 ) 式 IV化合物还原，得到式 V手性化合物：

2) 将式 V化合物脱苄基，得到式 VI的茚达特罗:

V VI

上述步骤 1 ) 中，反应介质优选为醚类溶剂，例如甲基叔丁基醚、四氢呋喃；还原剂可以选自 BH₃. THF (硼垸四氢呋喃络合物）、 BH₃. Me₂S (硼垸二甲基硫醚络合物）或者 (-) - 二异松蒎基氯硼垸；催化剂可以采用（R) _2-甲基 -CBS-噁唑硼垸或者（l/ζ 25) - (+) -顺式-1-氨基-2- 茚醇；反应温度为_10°〇〜10°〇。其中， BH₃. THF的用量为式 IV化合物用量的 0. 3〜3. 0当量； (R) -2-甲基 -CBS-噁唑硼垸的用量为式 IV化合物用量的 0. 1〜1当量；（-) - 二异松蒎基氯硼垸的用量与式 IV化合物用量的 0. 8〜2. 0当量。

上述步骤 2) 中，优选采用氢解脱苄基，反应介质可以选自酯类溶剂乙酸乙酯、醋酸、水、 C1〜C4的醇类溶剂（例如甲醇、乙醇）、醚类溶剂（例如四氢呋喃）、二氯甲垸中的一种或它们的混合溶剂；催化剂可以采用钯催化剂；氢源可以采用氢气、甲酸、甲酸铵单一氢源或它们的混合氢源；反应温度为 25°C〜65°C。其中， Pd/C可以采用 10%湿基 Pd/C，其用量优选为式 V化合物用量的 10%〜80% w/w。氢气压力优选为 l〜20atm.。反应中存在以下中间体 ( X和式 XI ):

X XI

制备得到的茚达特罗可以进一步与马来酸反应，通过重结晶得到式 νπ所示的茚达特罗马来酸盐：上述反应中，式 VI化合物与马来酸反应的物质的量比为 1： 1 ; 溶剂可以选自 C1〜C6的醇，例如乙腈、异丙醇、甲醇、二氯甲垸、乙醇、四氢呋喃或它们的混合溶剂，优选乙醇；反应温度为 0〜80°C。

本发明要解决的技术问题之四，是提供一种应用式 IV中间体合成消旋茚达特罗的方法。为解决上述技术问题，本发明的消旋茚达特罗的合成方法，包括以下步骤：

1 ) 式 IV化合物还原，得到式環消旋化合物：

2) 式環消旋化合物脱苄基，得到式 IX消旋茚达特罗:

環 IX

上述步骤 1 ) 中，反应介质优选为醚类溶剂，例如甲基叔丁基醚、四氢呋喃；还原剂为 BH₃ · THF、 BH₃ · Me₂S₃或 NaBH₄，还原剂的用量为式 IV化合物用量的 0. 8〜6. 0当量；反应温度为 25°C〜80°C。

步骤 2) 中，反应介质可以选自酯类溶剂乙酸乙酯、醋酸、水、 C1〜C4的醇类溶剂（例如甲醇、乙醇）、醚类溶剂（例如四氢呋喃）、二氯甲垸中的一种或它们的混合溶剂；催化剂可以使用钯催化剂；氢源可以使用氢气、甲酸、甲酸铵单一氢源或它们的混合氢源；反应温度为 25°C〜65°C。反应中存在以下中间体（式) (Π和式 XIII ): 本发明以式 IV化合物为中间体合成茚达特罗及其马来酸盐，开辟了茚达特罗的合成新路线，其合成方法不仅操作简单、成本低、适合产业化，而且可以避免目前已知的用环氧和伯胺反应的方法在合成茚达特罗过程中所产生的各种副产物。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。

实施例 1

1. N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 II化合物）的合成

在氮气保护下，向反应瓶中加入 6. 00g 5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 I化合物）、 60. 00ml甲醇和 4. 50g苯甲醛，油浴升温至 65°C反应 4小时。而后缓慢降温至 _25°C，分批加入 4. 80g硼氢化钠，保持内温小于 25°C，加毕，缓慢升温至室温，反应过夜。旋蒸除去大部分甲醇，向残余物中滴入 50. 00ml水，之后加入 50. 00ml乙酸乙酯分液，水相用 20. 00ml 的乙酸乙酯反萃 3次，合并有机相。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，除掉大部分溶剂。向所得固液混合物中缓慢滴加 50ml的 HCl/MeOH (wt=32%), 滴毕，搅拌 1小时后过滤，得白色固体（干重 7. 83g，收率 78. 3%，纯度 97%)。

¾ NMR (400MHz , CD₃0D)： δ 7. 61-7· 45 (m， 5H)， 7. 10 (s， 2H)， 4. 31 (s， 2H)， 4. 17-4· 07 (m， 1H)， 3. 42 (dd， 2H， =16 ， J₂=8Hz)， 3. 14 (dd， 2H， =16 ， J₂=8Hz)， 2. 67 (q， 4H， J =8Hz)， 1. 21 (t， 6H， J=8Hz)。

2. 5- {2- [ ( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 _1H_茚满 -2-基）氨] -乙酰基} -8-苄氧基 _1H_ 喹啉 -2-酮（式 IV化合物）的合成

于 -25°C (干冰-乙醇浴）向反应瓶中加入 8-苄氧基 -5-溴乙酰基 -1H-喹啉 -2-酮（式 III化合物） 10. 00g、 N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺 (式 II化合物) 2· 10g、三乙胺 0. 85g、碘化钾 0. 16g、丙酮 150. 00ml，回流反应 24小时。缓慢降至室温，过滤，滤饼用 25. 00ml 丙酮洗涤 2次，滤液旋蒸除去溶剂，向所得粘稠物中滴加 100. 00ml (0. 50 N) HC1水溶液，用 250ml二氯甲垸分液，水相用二氯甲垸反萃。合并有机相，用饱和食盐水 100. 00ml洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，采用结晶或者柱层析法得到黄色粉末状固体产物 13. 10 g (收率 81%); 质谱 [ESI] M+l=571。

¾NMR (400MHz, DMS0)： δ 10. 53 (s, 1Η)， 7. 85 (d， 1H， J=8Hz)， 7. 56 (d, 2H， J=8Hz)， 7. 37 (t, 2H， J=8Hz)， 7. 30 (t, 1H， J=8Hz)， 7. 26-7· 16 (m， 5H)， 7. 13 (d， 1H， J=8Hz)， 7. 03 (d, 1H， J=8Hz)， 6. 93 (s, 1H)， 6. 87 (s, 1H) , 6. 37 (d, 1H， J=12 Hz)， 5. 28 (s， 2H)， 3· 80—3· 51 (m， 5H)， 2. 95-2. 80 (m， 4H)， 2. 65-2· 49 (m， 4H)， 1. 14-1· 07 (m， 6H)。

3. 5- { (lR) -2- [ ( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 _1H_茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基} -8- 苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 V化合物）的合成

向反应瓶中加入 0. 15g (wt=33. 3%) (R) -Me-CBS 的甲苯溶液和 5. OOmlTHF, 在搅拌下滴加 2. 00ml BH₃ ' THF。而后冰盐浴降温至 _10°C，滴加 10. 00g 5- {2- [ ( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2，3-二氢-111-茚满-2-基）氨] -乙酰基} -8-苄氧基-111-喹啉-2-酮（式1¥化合物）的10. OOmlTHF

(四氢呋喃）溶液。约 1小时加毕，缓慢升至室温，反应 24小时，降至 0°C，滴加 2% HC1 水溶液进行淬灭反应，用二氯甲垸萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，采用结晶或者柱层析法得到黄色粉末状固体产物 5. 10g (收率 51%)。

¾NMR (400MHz, CDC1₃)： δ 9. 12 (s, 1H)， 7. 49 (d, 1H， J=8Hz)， 7. 32 (s, 10H)， 7. 12 (d, 1H， J=8Hz)， 7. 03 (s, 1H)， 7. 01 (s, 1H)， 6. 95 (d， 1H， J=8Hz)， 6. 48 (d， 1H， J=8 Hz)， 5. 14 (s， 2H)， 4. 80 (br， 1H)， 4. 02—3. 65 (m， 4H)， 3. 20—2. 87 (m， 4H)， 2. 81—2. 70 (m， 2H)， 2. 59 (q， 4H， J=4Hz)， 2. 19 (t， 6H， J=4Hz)。

4. 5- { (lR) -2- [ (5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 _1H_茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基} -8-羟基 _1H_ 喹啉 -2-酮（式 VI化合物）的合成

250ml三口瓶装配三通，分别接氩气或氢气气球、温度计（测温范围为 0〜100°C )、翻口塞。先用氩气置换 3次，再用氢气置换 3次，加醋酸 100.00ml 5-{(lR)-2_[( N-苄基 -5 6-二乙基 -2 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 V化合物） lO.OOg (17.50 1 10%Pd/C 5.00g (含水率 50%)，于 40°C氢化（氢气压力 20atm. ) 10-24 小时， TLC (薄层色谱法）监测至反应完毕为止。过滤除去钯炭，旋蒸除去醋酸，得到茚达特罗（式 VI化合物）。

¾NMR(400MHz, DMS0) δ 1.10(t, 6H J=7.5Hz) 2.51 (q, 4H J = 7· 5 Hz) 2.53—2.62 (m 2H) 2.68-2.76 (m 2H) 2.90-3.03 (m 2H) 3.48-3.55 (m 1H) 4.97-5.04 (m 1H)， 6.49 (d 1H J=ll.0Hz) , 6.90 (d 1H J=9.1Hz) 6.91 (s 2H) 7.07 (d, 1H J= 9.1 Hz) 8.17 (d 1H J=ll.0Hz) 实施例 2

1. N-苄基 -5 6-二乙基 -2 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 II化合物）的合成

在氮气保护下，于 -25°C (用干冰-丙酮浴冷却）向反应瓶中加入 6.00g 5 6-二乙基 -2 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 I化合物）、 60.00ml乙醇和 2.00g苯甲醛， 1· 00g NaBH₃CN，油浴升温至 80°C反应 4小时。旋蒸，除去大部分乙醇，向残余物中滴入 50.00ml水，之后加入 50.00ml 乙酸乙酯分液，水相用 20.00ml的乙酸乙酯反萃 3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除大部分溶剂。向所得固液混合物中缓慢滴加50.001111的11(1/¾6011 (wt=32%)。滴毕，搅拌 1小时后过滤，得白色固体（干重 5.50g，收率 91%，纯度 99%)。

¾ NMR (400MHz, CD₃0D) δ 7.61-7· 45 (m 5H) 7.10 (s 2H) 4.31 (s 2H) 4.17-4· 07 (m 1H)， 3.42 (dd 2H， =16 J₂=8Hz) 3.14(dd 2H， =16 J₂=8Hz) 2.67 (q 4H J =8Hz) 1.21 (t 6H J=8Hz)

2. 5- {2- [(N-苄基 -5 6-二乙基 -2 3-二氢 _1H_茚满 -2-基）氨] -乙酰基} -8-苄氧基 _1H_ 喹啉 -2-酮（式 IV化合物）的合成

于 -25°C (干冰-乙醇浴）向反应瓶中加入 8-苄氧基 -5-溴乙酰基 -1H-喹啉 -2-酮（式 III化合物） 10.00g N-苄基 -5 6-二乙基 -2 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 II化合物）2.10g N¾C0₃L 60g 碘化钾 0.16g、乙腈 150.00ml, 80°C反应 24小时。缓慢降至室温，过滤，滤饼用 25.00ml丙酮洗涤 2次，滤液旋蒸除溶剂。向所得粘稠物中滴加 100.00ml (0.50 N) HC1水溶液，用 250.00ml 二氯甲垸分液，水相用二氯甲垸反萃，合并有机相，用饱和食盐水 100.00ml洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，采用结晶或者柱层析法得到黄色粉末状固体产物 13.70 g (收率 85%)。

¾NMR (400MHz, DMS0)： δ 10.53 (s, 1H)， 7.85(d， 1H， J=8Hz)， 7.56 (d, 2H， J=8Hz)， 7.37 (t, 2H， J=8Hz)， 7.30 (t, 1H， J=8Hz)， 7.26-7· 16 (m， 5H)， 7.13 (d， 1H， J=8Hz)， 7.03 (d, 1H， J=8Hz)， 6.93 (s, 1H)， 6.87 (s, 1H) , 6.37 (d, 1H， J=12 Hz)， 5.28 (s， 2H)， 3· 80—3· 51 (m， 5H)， 2.95-2.80 (m， 4H)， 2.65-2· 49 (m， 4H)， 1.14-1· 07 (m， 6H)。

3. 5-{(lR)-2-[( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 _1H_茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基} -8- 苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 V化合物）的合成

向反应瓶中加入 0.26_δ(1/ζ 25)-(+)-顺式 -1-氨基 -2-茚醇和 5. OOmlTHF, 在搅拌下滴加 2.00ml BH₃ 'THF。而后冰盐浴降温至 _5°C，滴加 10.00g 5- {2- [( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -乙酰基}-8-苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 IV化合物）的 10. OOmlTHF 溶液，约 1小时加毕，缓慢升至室温，反应 24小时，降至 0°C，滴加 2% HC1水溶液进行淬灭反应。用二氯甲垸萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，采用结晶或者柱层析法得到黄色粉末状固体产物 5.10g (收率 51%)。

¾NMR (400MHz, CDC1₃)： δ 9.12(s, 1H)， 7.49 (d, 1H， J=8Hz)， 7.32 (s, 10H)， 7.12 (d, 1H， J=8Hz)， 7.03 (s, 1H)， 7.01 (s, 1H)， 6.95 (d， 1H， J=8Hz)， 6.48(d， 1H， J=8 Hz)， 5.14 (s， 2H)， 4.80 (br， 1H)， 4.02—3.65 (m， 4H)， 3.20—2.87 (m， 4H)， 2.81—2.70 (m， 2H)， 2.59 (q， 4H， J=4Hz)， 2.19(t， 6H， J=4Hz)。

4. 5-{(lR)-2-[(5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 _1H_茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基} -8-羟基 _1H_ 喹啉 -2-酮（式 VI化合物）的合成

250ml三口瓶装配三通，分别接氩气或氢气气球、温度计（测温范围为 0〜100°C)、翻口塞。先用氩气置换 3次，再用氢气置换 3次，加乙醇 100.00ml、 5-{(lR)-2_[( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 V化合物） lO. OOg ( 17. 50励1 )、 20%Pd (OH) ₂/C 2· 00g，于 65 °C氢化（氢气压力 5 atm. ) 10-24小时， TLC监测至反应完毕为止。过滤除去氢氧化钯炭，旋蒸除去乙醇，得到茚达特罗（式 VI化合物）。

¾NMR (400 MHz, DMS0) ： δ 1. 10 (t, 6H， J=7. 5Hz) ， 2. 51 (q, 4H， J = 7· 5 Hz) ， 2. 53—2. 62 (m， 2H) ， 2. 68-2. 76 (m， 2H) ， 2. 90-3. 03 (m， 2H) ， 3. 48-3. 55 (m， 1H) ， 4. 97-5. 04 (m， 1H)， 6. 49 (d， 1H， J=l l. 0Hz) , 6. 90 (d， 1H， J=9. 1Hz) ， 6. 91 (s， 2H) ， 7. 07 (d, 1H， J= 9. 1 Hz) ， 8. 17 (d， 1H， J=l l. 0Hz) 。实施例 3

在氮气保护下， -25°C (用干冰-丙酮浴冷却）向反应瓶中加入 6. 00g 5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 I化合物）、 60· OOmlTHF和 6· 70g苯甲醛， 34· 00g NaBH (0Ac) ₃，油浴升温至 80°C反应 4小时。旋蒸除去大部分 THF，向残余物中滴入 50. 00ml水，之后加入 50. 00ml 乙酸乙酯分液。水相用 20. 00ml的乙酸乙酯反萃 3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除大部分溶剂，向所得固液混合物中缓慢滴加50. 001111的11( 1/¾6011 (wt=32%), 滴毕，搅拌 1小时后过滤，得白色固体（干重 5. 50g，收率 91%，纯度 99%)。

¾ NMR (400MHz, CD₃0D) ： δ 7. 61-7· 45 (m， 5H) ， 7. 10 (s， 2H) ， 4. 31 (s， 2H) ， 4. 17-4· 07 (m， 1H)， 3. 42 (dd， 2H， =16 ， J₂=8Hz) ， 3. 14 (dd， 2H， =16 ， J₂=8Hz) ， 2. 67 (q， 4H， J =8Hz) ， 1. 21 (t， 6H， J=8Hz) 。

向反应瓶中加入 8-苄氧基 -5-溴乙酰基 -1H-喹啉 -2-酮（式 III化合物） 10. 00g、 N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 II化合物） 2. 10g、二异丙基乙胺 0. 60g、碘化钾 0. 16g、乙腈 150. 00ml， 80°C反应 24小时。缓慢降至室温，过滤，滤饼用 25. 00ml丙酮洗涤 2次。滤液旋蒸除溶剂，向所得粘稠物中滴加 100. 00ml (0. 5 N) HC1水溶液， 250. 00ml二氯甲垸分液，水相二氯甲垸反萃，合并有机相，用饱和食盐水 100. 00ml洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，采用结晶或者柱层析法得到黄色粉末状固体产物 11. 30g (收率 70%)。

¾NMR (400MHz, DMS0) ： δ 10. 53 (s, 1H) ， 7. 85 (d， 1H， J=8Hz) ， 7. 56 (d, 2H， J=8Hz) ， 7. 37 (t, 2H， J=8Hz)， 7. 30 (t, 1H， J=8Hz) ， 7. 26-7· 16 (m， 5H)， 7. 13 (d， 1H， J=8Hz) ， 7. 03 (d, 1H， J=8Hz)， 6. 93 (s, 1H) ， 6. 87 (s, 1H) , 6. 37 (d, 1H， J=12 Hz) ， 5. 28 (s， 2H) ， 3· 80—3· 51 (m， 5H) ， 2. 95-2. 80 (m， 4H) ， 2. 65-2· 49 (m， 4H) ， 1. 14-1· 07 (m， 6H) 。

向反应瓶中加入 9. 30g (-) - 二异松蒎基氯硼垸（60% wt% in CH₂C1₂)和 5. OOmlTHF, 而后冰盐浴降温至 10°C，滴加 10. OOg 5- {2- [ ( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -乙酰基} -8-苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 IV化合物）的 10. OOmlTHF溶液。约 1小时加毕，缓慢升至室温，反应 24小时，降至 0°C，滴加浓氨水进行淬灭反应。用二氯甲垸萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，采用结晶或者柱层析法得到黄色粉末状固体产物 5. 60 g (收率 56%)。

¾NMR (400MHz, CDC1₃) ： δ 9. 12 (s, 1H) ， 7. 49 (d, 1H， J=8Hz) ， 7. 32 (s, 10H) ， 7. 12 (d, 1H， J=8Hz)， 7. 03 (s, 1H) ， 7. 01 (s, 1H) ， 6. 95 (d， 1H， J=8Hz) ， 6. 48 (d， 1H， J=8 Hz) ， 5. 14 (s， 2H) ， 4. 80 (br， 1H) ， 4. 02—3. 65 (m， 4H) ， 3. 20—2. 87 (m， 4H) ， 2. 81—2. 70 (m， 2H) ， 2. 59 (q， 4H， J=4Hz)， 2. 19 (t， 6H， J=4Hz) 。

250ml三口瓶装配三通，分别接氩气或氢气气球、温度计（测温范围为 0〜100°C )、翻口塞。先用氩气置换 3次，再用氢气置换 3次。加乙醇 100. 00ml、 5- { (lR) -2_ [ ( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基 } -8-苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 V化合物） 10. 00g ( 17. 5励1 )、 10%Pd/C 8. 00g, 于 25°C氢化（氢气压力 1 atm. ) 10-24小时， TLC监测至反应完毕为止。过滤除去钯炭，旋蒸除去乙醇，得到茚达特罗（式 VI化合物）。

¾NMR (400 MHz, DMS0)： δ 1. 10 (t, 6H， J=7. 5Hz)， 2. 51 (q, 4H， J = 7· 5 Hz)， 2. 53—2. 62 (m， 2H)， 2. 68-2. 76 (m， 2H)， 2. 90-3. 03 (m， 2H)， 3. 48-3. 55 (m， 1H)， 4. 97-5. 04 (m， 1H)， 6. 49 (d， 1H， J=l l. 0Hz) , 6. 90 (d， 1H， J=9. 1Hz)， 6. 91 (s， 2H)， 7. 07 (d, 1H， J= 9. 1 Hz)， 8. 17 (d， 1H， J=l l. 0Hz)。实施例 4: 5- { (lR) -2- [ (5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 _1H_茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基} -8-羟基 -1H-喹啉 -2-酮马来酸盐（式 VE化合物）的合成

向实施例 1、 2或 3所得残液（式 VI茚达特罗）中加入 50. 00 mL乙醇，升温至 60°C，滴加马来酸乙醇溶液 2. 50ml (4. 20M)，保温 10分钟，自发析出白色固体。室温搅拌 24小时。过滤得白色固体。乙醇反复结晶，得 7. 40g茚达特罗马来酸盐（式 VE化合物，产率 83%， HPLC 纯度 99. 9%)。

¾NMR (400 MHz, DMS0)： δ 10. 51 ( s， 1H)， 10. 45 (br， 1H)， 8. 93 (br， 2H)， 8. 15 (d， 1H， J = 8 Hz)， 7. 18 (d， 1H， J=8Hz)， 7. 03 ( s， 2H)， 6. 99 (d, 1H， J=8Hz)， 6. 61 (d， 1H， J=8Hz)， 6. 19 ( s， 1H)， 6. 02 ( s， 2H)， 5. 32 (d， 1H， J=12Hz)， 4. 07 (t， 1H， J = 8 Hz)， 3. 29-3. 14 (m， 3H)， 3. 13—2. 98 (m， 3H)， 2. 57 (q， 4H， J=8Hz)， 2. 50 ( s， 1H)， 1. 13 (t， 6H， J =8Hz) 实施例 5: 5- {2- [ ( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 _1H_茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基} -8- 苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式環化合物）的合成

向反应瓶中加入 5- {2- [ ( N-苄基 -5， 6-二乙基 -2， 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -乙酰基} _8_ 苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 IV化合物） 10. OOg,甲醇 50. 00ml，搅拌降温至 0°C，分批加入 2. 00g 硼氢化钠，而后缓慢升至室温反应 24小时。 0°C下滴加甲基叔丁基醚和甲醇的混合溶剂 (MTBE :Me0H =6： 1 )，过滤，采用结晶或者柱层析法得到黄色粉末状固体产物 6. 00g(收率 60%)。实施例 6: 5-{2-[(5 6-二乙基 -2 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基}-8-羟基 -1H- 喹啉 -2-酮（式 IX化合物）的合成

250ml三口瓶装配三通，分别接氩气或氢气气球、温度计（测温范围为 0 100°C)、翻口塞。先用氩气置换 3次，再用氢气置换 3次，加醋酸 100.00ml 5_{(2_[( N-苄基 -5 6-二乙基 -2 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基}-8-苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式環化合物） lO.OOg (17.50 1 10%Pd/C 5.00g (含水率 50%)，于 40°C氢化（氢气压力 latm. ) 10-24 小时， TLC监测至反应完毕为止。过滤除去钯炭，旋蒸除去醋酸，得到消旋茚达特罗（式 IX 化合物）。实施例 7: 5-{(lR)-2-[(5 6-二乙基 -2 3-二氢 -1H-茚满 -2-基）氨] -1-羟基乙基}-8-苄氧基 -1H-喹啉 -2-酮（式 X II化合物）的合成

参照国际专利 W02004/76422所披露的方法。 100ml三口瓶装配温度计（测温范围为 0 200°C)、回流冷凝管（冷凝管上端插三通，接氩气气球）、翻口塞。氩气置换 3次。加化合物 5- (2R) -2-环氧乙垸基 -8-苄氧基 -2 (1H)-喹啉酮（式 III) 15.0g(51.14mmol)、化合物 5 6-二乙基 -2 3-二氢 -1H-茚 -2-胺（式 I) 12.6 (66.48mmol)、二乙二醇二甲醚 50ml，氩气保护下油浴升温至 108°C至 114°C，反应 18至 24小时， TLC监测至反应完全。 HPLC监测反应中产生副产物 &和13。降温至 70°C至 80°C，加入苯甲酸 9.36g(76.71mmol)，十分钟左右析出淡黄色晶体，保温 3小时，析出更多晶体，移至室温搅拌 10小时，冰浴降温至 0°C至 5°C搅拌 3小时，布氏漏斗抽滤， 20ml乙醇淋洗，得淡黄色粉末状固体。用 300ml乙醇重结晶，得淡黄近白色固体（重 6.2g，产率 20%，高效液相含量大于 99%)。

Claims

权利要求书

1. 一种合成茚达特罗的中间体，其特征在于，结构式如式 IV所示,

IV
2. 权利要求 1所述中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤:

1) 式 I化合物和苯甲醛反应，得到式 II化合物；

II

2) 式 II化合物与式 III化合物进行耦合反应，得到式 IV

II ΙΠ IV
3. 根据权利要求 2所述的方法，其特征在于，步骤 1)，溶剂采用 C1〜C4的醇、醚或环醚；反应温度为_25 〜80 ；苯甲醛的用量为式 I化合物用量的 0.6〜2.0当量。
4. 根据权利要求 2或 3所述的方法，其特征在于，步骤 1)，反应时加入还原剂，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，用量为式 I化合物用量的 0.5〜5
5. 根据权利要求 2所述的方法，其特征在于，步骤 2)，反应介质为乙腈、 C3〜C6的酮或 C2〜C8的醚；反应温度为_25 〜80 ，式 II化合物与式 III化合物的摩尔比为 1:0.7〜 1:1.3。
6. 根据权利要求 2或 5所述的方法，其特征在于，步骤 2) ，反应时加入碱，所用的碱为 K2C03、 N¾C03、三乙胺或二异丙基乙胺，用量为式 II化合物用量的 0.6〜2.0当量。 7. 应用权利要求 1所述中间体合成茚达特罗的方法，其特征在于，包括以下步骤: 1 ) 式 IV化合物还原，得到式 V手性化合物；

2) 式 V化合物脱苄基，得到式 VI茚达特罗。
8. 根据权利要求 7所述的方法，其特征在于，步骤 1 ) ，反应介质为甲基叔丁基醚或四氢呋喃；还原剂为 BH3 *THF、 BH3 *Me2S或 (-) - 二异松蒎基氯硼垸；催化剂为 (R) _2_甲基 -CBS- 噁唑硼垸或者（l ζ 25) - (+) -顺式-1-氨基-2-茚醇；反应温度为 -10°C〜10°C。
9. 根据权利要求 8所述的方法，其特征在于，所述 BH3 * THF、 BH3 · Me2S的用量为式 IV 化合物用量的 0. 3〜3. 0当量;所述 (-) - 二异松蒎基氯硼垸的用量为式 IV化合物用量的 0. 8〜 2. 0当量；所述 (R) -2-甲基 -CBS-噁唑硼垸的用量为式 IV化合物用量的 0. 1〜1当量。
10. 根据权利要求 7所述的方法，其特征在于，步骤 2) ，反应介质为乙酸乙酯、醋酸、水、 C1〜C4的醇、四氢呋喃、二氯甲垸中的一种或它们的混合溶剂；催化剂为钯催化剂；氢源为氢气、甲酸、甲酸铵单一氢源或它们的混合氢源；反应温度为 25°C〜65°C。
11.根据权利要求 10所述的方法，其特征在于，步骤 2)，所述钯催化剂为 10%湿基 Pd/C，用量为式 V化合物重量的 10%〜80% ；所述氢气的压力为 l〜20atm. 。
12. 根据权利要求 7所述的方法，其特征在于，步骤 2) 的反应中，存在以下式 X和式 XI中间体： 2) 式環消旋化合物脱苄基，得到式 IX消旋茚达特罗。

環 IX
14. 根据权利要求 13所述的方法，其特征在于，步骤 1 ) ，反应介质为甲基叔丁基醚、四氢呋喃；还原剂为 BH3 * THF、 BH3 * Me2S3或 NaBH4，还原剂的用量为式 IV化合物用量的 0. 8〜 6. 0当量；反应温度为 25°C〜80°C。
15. 根据权利要求 7所述的方法，其特征在于，步骤 2) ，反应介质为乙酸乙酯、醋酸、水、 Cl〜4的醇、四氢呋喃、二氯甲垸中的一种或它们的混合溶剂；催化剂为钯催化剂；氢源为氢气、甲酸、甲酸铵单一氢源或它们的混合氢源；反应温度为 25°C〜65°C。
16.根据权利要求 15所述的方法，其特征在于，步骤 2)，所述钯催化剂为 10%湿基 Pd/C，用量为式環化合物用量的 10%〜80% w/w; 所述氢气的压力为 l〜20atm. 。
17. 根据权利要求 13所述的方法，其特征在于，步骤 2) 的反应中，存在以下式 ΧΠ和式

" y t nix

OOS8.0/ZlOlN3/X3d 0f9800/ 0Z O