CN104370858A - 一种普萘洛尔中间体的改进制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种普萘洛尔中间体3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷的改进制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，碳酸氢盐和锰盐促进下，1-烯丙氧基萘与30%双氧水发生环氧化反应，生成3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，过程容易控制，副反应少，环氧化产物不易分解，易于分离纯化，产品质量好，收率高，适于工业化生产等优点。

Description

一种普萘洛尔中间体的改进制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，具体涉及普萘洛尔中间体3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷的改进制备方法。
背景技术
盐酸普萘洛尔是世界上第一个应用于临床的β受体阻断剂，对治疗高血压和心绞痛作出了巨大的贡献。科学家詹姆斯布莱克为此荣获1988年诺贝尔医学奖和英国女王奖。
盐酸普萘洛尔化学名称：1-异丙氨基- 3- (1-萘氧基 )-2-丙醇盐酸盐。其左旋体活性较右旋要强，临床用其外消旋体。其结构式如下：
盐酸普萘洛尔是临床常用的β-肾上腺素受体阻滞剂，能竞争性抑制儿茶酚胺(catecholamine)的作用，常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺功能亢进等多种疾病，临床应用广泛。近年来发现，该药有不少新的用途，从而扩大了临床应用范围，主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、预防食道静脉曲张破裂等。
现有技术【湖南工业职业技术学院学报，2003，3(3)：18-19】和【章思规，章伟. 精细化学品及中间体手册·下卷. 化学工业出版社，1510】公开了盐酸普萘洛尔的最常用的制备方法，其中工艺路线如下：
1-萘酚和环氧氯丙烷发生醚化反应得到3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷；然后与异丙胺胺化反应得到普萘洛尔；最后与盐酸成盐反应，得到盐酸普萘洛尔。3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷是制备普萘洛尔的关键中间体。
1-萘酚和环氧氯丙烷发生醚化反应时，除了得到3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷，同时还有萘酚氧与环氧基团开环的副反应发生，产生杂质，影响产物提纯，降低收率。3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷的制备一般是在强碱性条件下（如使用氢氧化钠溶液）进行，碱的浓度对反应影响较大。碱的浓度过低，降低了1-萘酚钠的浓度，从而导致1-萘酚钠不能完全与环氧氯丙烷反应，而且水量的增加会使产物的水解速度加快，副反应增加；碱的浓度过大，局部温度温度过高，易使1-萘酚氧化成1-萘醌，同时也会导致产物的水解加剧。在反应过程中有较多的环氧化合物开环副产物等杂质，导致产品质量减低，分离纯化困难，收率降低。
开发3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷的改进制备方法，减少环氧化产物的分解，提高质量和收率，降低成本对于盐酸普萘洛尔的工业化生产具有重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，具体涉及普萘洛尔中间体3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷的改进制备方法。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，副反应少，环氧化产物不易分解，易于分离纯化，产品质量好，收率高，适于工业化生产等优点。
为克服现有制备方法的不足之处，本发明提供以下技术方案。
一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，在有机溶剂中，碳酸氢盐和锰盐促进下，1-烯丙氧基萘（Ⅱ）与30%双氧水发生环氧化反应，生成普萘洛尔中间体3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷（Ⅰ），反应方程式如下：
。
一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，所述的有机溶剂为叔丁醇、N, N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的有机溶剂的体积用量与式（Ⅱ）重量用量的比例为0.8：1～2：1。
一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，所述的碳酸氢盐为碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种；所述的碳酸氢盐与式（Ⅱ）的摩尔量的比例为0.2：1～0.5：1；所述的碳酸氢盐是以水溶液的形式参与反应，摩尔浓度为0.2mol/L。
一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，所述的锰盐为一水硫酸锰；所述的锰盐与式（Ⅱ）的摩尔量的比例为0.01：1～0.05：1。
一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，30%双氧水与式（Ⅱ）的摩尔量的比例为1.5：1～4.5：1。
一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，环氧化反应温度为20～35℃。
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1）本发明采用碳酸氢盐和锰盐促进双氧水氧化烯烃得到环氧化产物，反应试剂毒性较小，对环境的危害和污染小；
2）制备方法简便，反应条件温和，过程容易控制。
3）副反应少，环氧化产物不易分解，易于分离纯化，产品质量好，适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体的实施例详细地描述本发明的技术方案，但是下述实施例仅仅用于说明本发明的原理以及提供关于本发明的可行性的证明，而不是构成对本发明的范围的限制。
实施例1：
将1-萘基烯丙基醚184.2g（1mol）加入反应瓶，加入0.2mol/L碳酸氢铵水溶液1000ml（0.20mol），一水硫酸锰4.23g（0.025mol），叔丁醇280ml，室温25℃，搅拌下，缓慢滴加30%双氧水283.4g（2.5mol）2小时滴完。滴完后，30～35℃搅拌反应6小时。取样分析，测得反应液中原料1-萘基烯丙基醚含量为0.2%，可停止反应。
搅拌下，分批加入亚硫酸钠，除去未完全反应的双氧水。减压蒸馏除去叔丁醇，剩余物用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸钠、水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收二氯甲烷，剩余物减压蒸馏，收集161～165℃/266Pa馏分，得到无色油状物191.0g，收率95.4%，GC纯度99.2%。
 
实施例2：
将1-萘基烯丙基醚184.2g（1mol）加入反应瓶，加入0.2mol/L碳酸氢铵水溶液1500ml（0.30mol），一水硫酸锰5.07g（0.03mol），叔丁醇200ml，室温25℃，搅拌下，缓慢滴加30%双氧水226.7g（2mol）1.5小时滴完。滴完后，20～30℃搅拌反应6小时。取样分析，测得反应液中原料1-萘基烯丙基醚含量为0.1%，可停止反应。
搅拌下，分批加入亚硫酸钠，除去未完全反应的双氧水。减压蒸馏除去叔丁醇，剩余物用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸钠、水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收二氯甲烷，剩余物减压蒸馏，收集161～165℃/266Pa馏分，得到无色油状物192.2g，收率96.0%，GC纯度99.4%。
实施例3：
将1-萘基烯丙基醚184.2g（1mol）加入反应瓶，加入0.2mol/L碳酸氢钠水溶液2000ml（0.40mol），一水硫酸锰1.69g（0.01mol），叔丁醇300ml，室温25℃，搅拌下，缓慢滴加30%双氧水170.1g（1.5mol）1小时滴完。滴完后，25～30℃搅拌反应7小时。取样分析，测得反应液中原料1-萘基烯丙基醚含量为0.1%，可停止反应。
搅拌下，分批加入亚硫酸钠，除去未完全反应的双氧水。减压蒸馏除去叔丁醇，剩余物用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸钠、水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收二氯甲烷，剩余物减压蒸馏，收集161～165℃/266Pa馏分，得到无色油状物190.6g，收率95.2%，GC纯度99.4%。
实施例4：
将1-萘基烯丙基醚184.2g（1mol）加入反应瓶，加入0.2mol/L碳酸氢钠水溶液1250ml（0.25mol），一水硫酸锰3.38g（0.02mol），N, N-二甲基甲酰胺150ml，室温25℃，搅拌下，缓慢滴加30%双氧水340.1g（3mol）2小时滴完。滴完后，25～30℃搅拌反应5小时。取样分析，测得反应液中原料1-萘基烯丙基醚含量为0.1%，可停止反应。
搅拌下，分批加入亚硫酸钠，除去未完全反应的双氧水。减压蒸馏除去N, N-二甲基甲酰胺，剩余物用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸钠、水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收二氯甲烷，剩余物减压蒸馏，收集161～165℃/266Pa馏分，得到无色油状物191.8g，收率95.8%，GC纯度99.5%。
实施例5：
将1-萘基烯丙基醚184.2g（1mol）加入反应瓶，加入0.2mol/L碳酸氢钾水溶液1000ml（0.20mol），一水硫酸锰6.76g（0.04mol），N, N-二甲基甲酰胺368ml，室温25℃，搅拌下，缓慢滴加30%双氧水510.2g（4.5mol）2.5小时滴完。滴完后，25～30℃搅拌反应6小时。取样分析，测得反应液中原料1-萘基烯丙基醚含量为0.1%，可停止反应。
搅拌下，分批加入亚硫酸钠，除去未完全反应的双氧水。减压蒸馏除去N, N-二甲基甲酰胺，剩余物用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸钠、水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收二氯甲烷，剩余物减压蒸馏，收集161～165℃/266Pa馏分，得到无色油状物192.8g，收率96.3%，GC纯度99.6%。
实施例6：
将1-萘基烯丙基醚184.2g（1mol）加入反应瓶，加入0.2mol/L碳酸氢钠水溶液2500ml（0.5mol），一水硫酸锰8.45g（0.05mol），N, N-二甲基甲酰胺160ml，室温25℃，搅拌下，缓慢滴加30%双氧水170.1g（1.5mol）1小时滴完。滴完后，25～30℃搅拌反应7小时。取样分析，测得反应液中原料1-萘基烯丙基醚含量为0.1%，可停止反应。
搅拌下，分批加入亚硫酸钠，除去未完全反应的双氧水。减压蒸馏除去N, N-二甲基甲酰胺，剩余物用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸钠、水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收二氯甲烷，剩余物减压蒸馏，收集161～165℃/266Pa馏分，得到无色油状物191.4g，收率95.6%，GC纯度99.2%。

Claims (6)

1.一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，碳酸氢盐和锰盐促进下，1-烯丙氧基萘（Ⅱ）与30%双氧水发生环氧化反应，生成普萘洛尔中间体3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷（Ⅰ），反应方程式如下：
。
2.如权利要求1所述的一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为叔丁醇、N, N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的有机溶剂的体积用量与式（Ⅱ）重量用量的比例为0.8：1～2：1。
3.如权利要求1所述的一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，其特征在于：所述的碳酸氢盐为碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种；所述的碳酸氢盐与式（Ⅱ）的摩尔量的比例为0.2：1～0.5：1；所述的碳酸氢盐是以水溶液的形式参与反应，摩尔浓度为0.2mol/L。
4.如权利要求1所述的一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，其特征在于：所述的锰盐为一水硫酸锰；所述的锰盐与式（Ⅱ）的摩尔量的比例为0.01：1～0.05：1。
5.如权利要求1所述的一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，其特征在于：30%双氧水与式（Ⅱ）的摩尔量的比例为1.5：1～4.5：1。
6.如权利要求1所述的一种普萘洛尔中间体的改进制备方法，其特征在于：环氧化反应温度为20～35℃。
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