CN104356141A - 一种银杏内酯l的制备方法 - Google Patents

一种银杏内酯l的制备方法 Download PDF

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Abstract

银杏内酯类化合物作为血小板活化因子(PAF)的强力拮抗剂，对局灶性脑缺血和弥散性全脑缺血有很好的保护作用。银杏内酯分为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯、银杏内酯K、银杏内酯L等。银杏内酯L在银杏叶中含量极低，难以获得，研究报道几乎为零。本专利涉及一种银杏内酯L的制备方法，从市售或根据已知方法得到的银杏总内酯中提取出来。该方法操作简单，原料价格低廉，可快速大量获得银杏内酯L，为银杏内酯L的研究提供了基础。

Description

一种银杏内酯L的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种银杏内酯L的制备方法。 
背景技术
银杏(Ginkgo biloba L.)为银杏科(Ginkgoaceae)银杏属唯一生存种，被称为植物界的“活化石”，是我国特有的古树之一。银杏叶具有敛肺，平喘，活血化瘀，止痛的功能，用于治疗肺虚咳嗽、冠心病、心绞痛、高脂血症。银杏叶标准提取物主要成分是22％～24％的黄酮和5％～7％的内酯。 
1967年，美国哥伦比亚大学的中西香尔教授的团队报道了从银杏叶提取物中发现的若干化合物，其中首次报道了从银杏叶提取物中发现的4个具有特殊结构的二萜内酯类(diterpene lactones)化合物即银杏内酯A、B、C和M(ginkgolide A、B、C、M)。银杏内酯类成分的化学结构非常奇特，分子骨架小、结构非常紧密，分子中碳骨架高度官能团化，整个分子呈扭曲的笼形结构，6个五元环互相缠绕在一起，包含1个螺[4，4]壬烷碳骨架、3个γ-内酯环、1个四氢呋喃环、1个叔丁基侧链和十几个手性中心，如银杏内酯B含有11个立体中心。1987年又分离得到银杏内酯J(ginkgolide J)，均为含有20个碳原子的二萜类化合物，后来又发现了银杏内酯K和L(ginkgolide K、L)。银杏内酯类成分在银杏叶和根皮中的量极低，仅为万分之几甚至百万分之几，茎皮及根皮内部组织中则更低，其中银杏内酯M仅存在于银杏的根皮中，其他银杏内酯类化合物仅在银杏叶中发现。1988年，哈佛大学的Corey教授领导的研究团队成功地完成了银杏内酯B、A的全合成。银杏内酯B全合成研究工作的完成推动了复杂天然分子全合成学科的发展。Corey教授正是在全合成银杏内酯B和前列腺素类化合物(prostanoids)的研究过程中创立及应用了逆合成分析法 (retrosynthetic analysis)，同时发现了很多新的合成反应路线和方法及合成试剂，因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。但由于其结构复杂因而合成工艺复杂繁琐、工业化成本过高，目前仍仅限于实验室研究，因此银杏叶仍是提取银杏内酯类化合物的主要来源。(《天然药物化学史话：银杏内酯》，《中草药》，第44卷，第6期，2013年3月，郭瑞霞，李骘，李力更)。 
银杏内酯是从银杏叶中提取出来的内酯类化合物，目前获得银杏萜内酯的途径有4种：化学合成、生物合成、细胞培养和天然提取。前3种途径目前仍仅限于实验室研究，未进入工业化大生产。因此，银杏叶仍是天然提取银杏萜内酯化合物的主要来源。而银杏萜内酯在银杏叶中的含量很低，一般在0.25％以下，银杏萜内酯的药用资源受到限制，因此如何提高其含量成为当前研究工作的重点与难点(《银杏叶萜内酯的研究进展》，《安徽农业科学》，2006，34(19)：4956-4958，廖咏玲、许锋、程水源)。 
对于银杏内酯的提取分离，目前已经有很多报道，例如刘大伟等人利用溶剂萃取-柱层析方法，得到了纯度较高的银杏总内酯(银杏叶中银杏内酯的提取、分离和测定方法研究，刘大伟等，科技创新导报，2011年25期)。韩亚荣建立了合适的柱层析方法，得到了高纯度的银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C单体(柱层析技术提取和分离银杏内酯，韩亚荣，亚太传统医药，2009年8月，第5卷第8期)。 
银杏内酯类化合物都是血小板活化因子(PAF)的强力拮抗剂，具有很好的脑保护作用。例如任俊等人研究表明，银杏内酯对急性不完全性脑缺血、大脑中动脉阻塞、全脑缺血等情况均有很好的改善效果，具有明确的脑保护作用(任俊，银杏内酯对三种脑缺血模型大鼠的保护作用，中药新药与临床药理2005年1月第16卷第1期)。目前来讲，对于银杏内酯单体的药理活性研究已经越来越 深入，银杏内酯L作为银杏内酯的某一个单体化合物，其在银杏总内酯中含量极低，目前，未见国内外有对于银杏内酯L的研究报道。 
银杏内酯L结构式为： 
分子式为C20H22O8，分子量为390 
本发明涉及到了一种方法，可以快速便捷地得到高纯度的银杏内酯L单体，为后续稀有银杏内酯的研究提供了物质基础和技术手段，这一技术有很好的发展前景。 
发明内容
本发明的目的是提供一种银杏内酯L的制备方法，该目的是通过包括而不限于以下技术方案实现的： 
一种银杏内酯L，由银杏叶提取制备得到。 
本发明的创新点之一：本发明所用的原料，银杏总内酯，可以通过市售渠道购买获得，也可以根据已知方法获得。 
一种银杏内酯L由银杏总内酯脱水生成，从原理上是银杏内酯A脱水生成，但是不选择银杏内酯A而选择银杏总内酯作为反应底物原因有二：其一，银杏总内酯成本比银杏内酯A标准品低，总内酯中含有大约40％的银杏内酯A，而银杏内酯A标准品成本较高。其二：无论是用银杏总内酯做底物还是银杏内酯 A做底物，都避免不了后期柱层析分离，属于重复无效劳动，更不利于降低成本。综和考虑，本发明采用银杏总内酯为原料。 
本发明的创新点之二：该脱水方式是银杏总内酯在酸性条件下脱水，或者在碱性条件下开环脱水，然后酸化闭环。不管酸性条件还是碱性条件，其溶剂系统是甲醇，或者乙醇，或者异丙醇，或者丙酮，可以选择加水或者不加水。 
本发明的创新点之三： 
一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于： 
银杏总内酯高温脱水，生成内酯的脱水产物，其中含有银杏内酯L，经过硅胶柱层析分离得到高纯度的银杏内酯L，含量在98％以上。 
一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于： 
在酸性环境中，银杏总内酯高温脱水，生成内酯的脱水产物，其中含有银杏内酯L，经过硅胶柱层析分离得到高纯度的银杏内酯L，含量在98％以上。 
一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于： 
在碱性环境中，银杏内酯高温开环并脱水，经过酸化后，内酯环闭环，在闭环后的产物中，含有银杏内酯L，经过硅胶柱层析分离得到高纯度的银杏内酯L，含量在98％以上。 
一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于： 
所用的酸是硫酸，盐酸，磷酸，醋酸中的任意一种。其浓度是0.1～3mol/L。反应温度为70～170℃。反应时间可以优选为1～8小时，反应完成后，冰浴至0℃，淬灭反应。溶剂是水、醇或水和醇的混合液，醇为甲醇、乙醇、或异丙醇，水和醇的混合液其比例为1∶1～1∶10。 
一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于： 
碱是氢氧化钠，氢氧化钾，吡啶，或者葡聚胺中的任意一种。其浓度为0.1～3 mol/L。反应温度为75-170℃。反应时间可以优选为1～8小时，反应完成后，冰浴至0℃，淬灭反应。溶剂是水、醇或水和醇的混合液，醇为甲醇、乙醇、或异丙醇，水和醇的混合液其比例为1∶1～1∶10。 
一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于： 
所用柱层析硅胶为100～300目，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯、石油醚-丙酮、氯仿-丙酮、氯仿-甲醇、二氯甲烷-丙酮、二氯甲烷-甲醇。柱层析所用洗脱剂比例为100∶1～1∶100。 
本发明的创新点之四： 
反应流程如下： 
称取银杏总内酯10mg，投入到50ml 95％乙醇中，油浴加热到110℃待温度稳定后，缓慢加入5ml浓硫酸，油浴加热到130℃，四小时后冰浴反应液，停止反应，旋干溶剂，得到褐色固体。选用200-300目硅胶，干法装柱，选用氯仿-甲醇做为洗脱剂，比例为100∶1～20∶1，梯度洗脱后，得到银杏内酯L的洗脱液，旋干后得到淡黄色固体粉末，即为银杏内酯L。 
称取银杏总内酯10mg，投入到0.1mol/L的葡甲胺水溶液中，油浴60℃条件下反应2小时。用稀盐酸调节PH至2，冰浴过夜。第二天析出棕黄色粘稠状固体，过滤，用200-300目柱层析硅胶，干法装柱干法上样，选用氯仿-甲醇做为洗脱剂，比例为100∶1～20∶1，梯度洗脱后，得到银杏内酯L的洗脱液，旋干后得到淡黄色固体粉末，即为银杏内酯L。 
本发明的创新点之五： 
银杏内酯L的检测方法是： 
HPLC-DAD检测，HPLC为Agilent S1290-HPLC，所用色谱柱为Zorbax Extend C-18column(2.1*150mm，5μm) 
液相条件为：A相：0.1％甲酸水，B相：乙腈。 
洗脱梯度： 
0～10min，20％B～30％B， 
10～13min，30％B～35％B， 
13～17min，35％B～100％B， 
17-20min，100％B～100％B。 
柱温：30℃，检测器DAD，检测波长为203nm。 
质谱条件为： 
正离子扫描，mass range 100-1100m/z 
ESl：Gas temp：350℃ 
Drying gas：7.5L/min 
Nebulizer：30psig 
MSTOF：Fragmentor：145V 
Skimmer：70V 
OCT RFV：350V 
ESl(scan)：capillary：3000V 
Capillary：0.018uA 
Chamber：0.16uA 
附图说明
图1：反应前总内酯的色谱图、反应后总内酯的色谱图、银杏内酯L标准品的色谱图三者的比较图 
图2：反应前银杏总内酯的总离子流图、产物经柱层析分离得到的银杏内酯L总离子流图、产物银杏内酯L的母离子质谱图三者的比较图 
图1的进一步解释：上图为反应前总内酯的色谱图，将总内酯溶于丙酮中，配制成10mg/ml的溶液，按照上述色谱条件，进样1μl，结果如图。其中，色谱峰C代表银杏内酯C，色谱峰A代表银杏内酯A，色谱峰B代表银杏内酯B，色谱峰L代表银杏内酯L，色谱峰K代表银杏内酯K。L的出峰时间为10.95min。 
图1的进一步解释：中图为反应后总内酯的色谱图，取洗脱液1ml(氯仿：甲醇＝1∶1时的洗脱液)，按照上述色谱条件，进样1μl，结果如图。其中，色谱峰C代表银杏内酯C，色谱峰A代表银杏内酯A，色谱峰B代表银杏内酯B，色谱峰L代表银杏内酯L，色谱峰K代表银杏内酯K。L的出峰时间为10.96min。 
图1的进一步解释：下图为银杏内酯L标准品的色谱图。将银杏内酯L标准品溶于丙酮，配制成10mg/ml的溶液，按照上述色谱条件，进样1μl，结果如图。L的出峰时间为10.70min。 
由图1可以看出，经过反应后，银杏内酯L相对含量大幅提高。 
图2的进一步解释，上图为反应前银杏总内酯的总离子流图，将总内酯溶于丙酮中，配制成10mg/ml的溶液，按照上述色谱条件，进样1μl，结果如图。其中，色谱峰C代表银杏内酯C，色谱峰A代表银杏内酯A，色谱峰B代表银杏内酯B，色谱峰K代表银杏内酯K。如图示，银杏内酯L含量很小，几乎检测不到。 
图2的进一步解释，中图为产物经柱层析分离得到的银杏内酯L的总离子流图，将产物银杏内酯L溶于丙酮，配制成10mg/ml的溶液，按照上述色谱条件，进样1μl，结果如图。L的出峰时间为11.00min。 
图2的进一步解释，下图为产物银杏内酯L的母离子质谱图，由图2可知，分子量为390。 
本发明涉及的银杏内酯L的制备方法，操作简单，得率高。 
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行进一步说明，具体实施方式不限于实施例所述。 
实施例一 
称取银杏总内酯50mg，溶于100ml甲醇溶液中，超声促进溶解。油浴加热到70℃，缓缓滴入1ml浓硫酸，将温度升高至140℃，反应至溶液变为淡黄色透明状，大约6小时。冰浴冷却，在4℃冰箱中静置过夜，析出固体，过滤固体。选用100目硅胶，干法装柱，干法上样，选用氯仿-甲醇作为洗脱剂，等度洗脱，洗脱梯度按照100∶1--80∶1--50∶1--10∶1--1∶1递减，收集洗脱液，利用HPLC-TOF检测洗脱液成分，经检测后，明确含有银杏内酯L的洗脱液，旋干即得银杏内酯L。收率大约40％。 
实施例二 
称取银杏总内酯50mg，溶于100ml丙酮-水溶液(比例为5∶1)中，超声促进溶解。油浴加热到80℃，加入2ml37％浓盐酸，冷凝回流，温度升高至130℃，反应4小时。冰浴静置析晶，得到棕色固体。选用300目硅胶，湿法装柱，棕色固体按照重量比1∶1拌入硅藻土，干法上样，选用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂，等度洗脱，洗脱梯度200∶1--100∶1--50∶1--10∶1--1∶1递减，收集洗脱液，利用HPLC-TOF检测洗脱液成分，经检测后，明确含有银杏内酯L的洗脱液，旋干即得银杏内酯L。收率大约38％。 
实施例三 
称取银杏总内酯20mg，溶于100ml异丙醇-水溶液(比例为10∶1)中，超声促进溶解。油浴加热到75℃，缓慢滴入3-4滴乙酸酐，冷凝回流，温度升高至135℃，反应6小时。冰浴静置析晶，得到棕色固体。选用300目硅胶，干法装 柱，棕色固体按照重量比1∶1拌入硅藻土，干法上样，选用石油醚-丙酮作为洗脱剂，等度洗脱，洗脱梯度300∶1--200∶1--100∶1--10∶1--1∶1递减，收集洗脱液，利用HPLC-TOF检测洗脱液成分，经检测后，明确含有银杏内酯L的洗脱液，旋干即得银杏内酯L。收率大约37％。 
实施例四 
称取银杏总内酯10mg，投入到1mol/L的氢氧化钾水溶液中，油浴70℃条件下反应5小时。用稀盐酸调节PH至1，放入4℃冰箱中过夜。第二天析出棕黄色粘稠状固体，过滤，用300目柱层析硅胶，干法装柱干法上样，选用二氯甲烷-丙酮做为洗脱剂，等度洗脱，比例为200∶1--160∶1--100∶1--50∶1--20∶1递减，利用HPLC-TOF检测洗脱液成分，得到银杏内酯L的洗脱液，旋干后得到淡黄色固体粉末，即为银杏内酯L。收率大约35％。 
实施例五 
称取银杏总内酯20mg，投入到0.1mol/L的氢氧化钠水溶液中，油浴85℃条件下反应3小时。用稀硫酸调节PH至3，冰浴过夜。第二天析出棕黄色粘稠状固体，过滤，用300目柱层析硅胶，湿法装柱，棕黄色固体按照重量比1∶1拌入硅藻土，干法上样，选用氯仿-甲醇做为洗脱剂，等度洗脱，比例为200∶1--100∶1--50∶1--10∶1--1∶1递减，利用HPLC-TOF检测洗脱液成分，得到银杏内酯L的洗脱液，旋干后得到淡黄色固体粉末，即为银杏内酯L。收率大约32％。 
实施例六 
称取银杏总内酯10mg，投入到0.5mol/L的氢氧化钠水溶液中，油浴75℃条件下反应4小时。用稀硝酸调节PH至1，冰浴过夜。第二天析出棕黄色粘稠状固体，过滤，用100目柱层析硅胶，湿法装柱，棕黄色固体按照重量比1∶1拌入硅藻土，干法上样，选用二氯甲烷-甲醇做为洗脱剂，等度洗脱，比例为 200∶1--100∶1--50∶1--10∶1--1∶1递减，利用HPLC-TOF检测洗脱液成分，得到银杏内酯L的洗脱液，旋干后得到淡黄色固体粉末，即为银杏内酯L。收率大约35％。 
实施例七 
银杏内酯L的检测方法是： 
HPLC-DAD检测，HPLC为Agilent S1290-HPLC，所用色谱柱为Zorbax Extend C-18column(2.1*150mm，5μm) 
液相条件为：A相：0.1％甲酸水，B相：乙腈。 
洗脱梯度： 
0～10min，20％B～30％B， 
10-13min，30％B～35％B， 
13～17min，35％～100％B， 
17-20min，100％～100％B。 
柱温：30℃，检测器DAD，检测波长为203nm。 
质谱条件：正离子扫描，mass range 100-1100m/z 
ESl：Gas temp：350℃ 
Drying gas：7.5L/min 
Nebulizer：30psig 
MSTOF：Fragmentor：145V 
Skimmer：70V 
OCT RFV：350V 
ESl(scan)：capillary：3000V 
Capillary：0.018uA 
Chamber：0.16uA 
反应前总内酯的色谱：将总内酯溶于丙酮中，配制成10mg/ml的溶液，按照上述色谱条件，进样1μl，结果如图1的上图。其中，色谱峰C代表银杏内酯C，色谱峰A代表银杏内酯A，色谱峰B代表银杏内酯B，色谱峰L代表银杏内酯L，色谱峰K代表银杏内酯K。L的出峰时间为10.95min。 
反应后总内酯的色谱：取洗脱液1ml(氯仿：甲醇＝1∶1时的洗脱液)，按照上述色谱条件，进样1μl，结果如图1的中图。其中，色谱峰C代表银杏内酯C，色谱峰A代表银杏内酯A，色谱峰B代表银杏内酯B，色谱峰L代表银杏内酯L，色谱峰K代表银杏内酯K。L的出峰时间为10.96min。 
银杏内酯L标准品的色谱：将银杏内酯L标准品溶于丙酮，配制成10mg/ml的溶液，按照上述色谱条件，进样1μl，结果如图1的下图。L的出峰时间为10.70min。 
经过反应后，银杏内酯L相对含量大幅提高。 
反应前银杏总内酯的总离子流图：将总内酯溶于丙酮中，配制成10mg/ml的溶液，按照上述色谱条件，进样1μl，结果如图2的上图。其中，色谱峰C代表银杏内酯C，色谱峰A代表银杏内酯A，色谱峰B代表银杏内酯B，色谱峰K代表银杏内酯K。如图示，银杏内酯L含量很小，几乎检测不到。 
产物经柱层析分离得到银杏内酯L的总离子流图，将产物银杏内酯L溶于丙酮，配制成10mg/ml的溶液，按照上述色谱条件，进样1μl，结果如图2的中图。L的出峰时间为11.69min。 
产物银杏内酯L的母离子质谱图，如图2的下图。 
由图2可知，分子量为390.4。 

Claims (8)

1.一种银杏内酯L，其特征在于：由银杏叶提取制备得到。
2.一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于：
银杏总内酯高温脱水，生成内酯的脱水产物，其中含有银杏内酯L，经过硅胶柱层析分离得到高纯度的银杏内酯L，含量在98％以上。
3.根据权利要求1的一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于：
在酸性环境中，银杏总内酯高温脱水，生成内酯的脱水产物，其中含有银杏内酯L，经过硅胶柱层析分离得到高纯度的银杏内酯L，含量在98％以上。
4.根据权利要求1的一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于：
在碱性环境中，银杏内酯高温开环并脱水，经过酸化后，内酯环闭环，在闭环后的产物中，含有银杏内酯L，经过硅胶柱层析分离得到高纯度的银杏内酯L，含量在98％以上。
5.根据权利要求2的一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于：
所用的酸是硫酸，盐酸，磷酸，醋酸中的任意一种。其浓度是0.1～3mol/L.反应温度为70～170℃。溶剂是水、醇或水和醇的混合液，醇为甲醇、乙醇、或异丙醇，水和醇的混合液其比例为1∶1～1∶10。
6.根据权利要求3的一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于：
碱是氢氧化钠，氢氧化钾，吡啶，或者葡聚胺中的任意一种。其浓度为0.1～3mol/L。反应温度为75-170℃。溶剂是水、醇或水和醇的混合液，醇为甲醇、乙醇、或异丙醇，水和醇的混合液其比例为1∶1～1∶10。
7.根据权利要求1或2所述的一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于：
所用柱层析硅胶为100～300目，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯、石油醚-丙酮、氯仿-丙酮、氯仿-甲醇、二氯甲烷-丙酮、二氯甲烷-甲醇。柱层析所用洗脱剂比例为100∶1～1∶100。
8.根据权利要求1或2所述的一种银杏内酯L的制备方法，其特征在于：银杏内酯L的检测方法是：
HPLC-DAD检测，HPLC为Agilent S1290-HPLC，所用色谱柱为Zorbax Extend C-18column(2.1*150mm,5μm)
液相条件为：A相：0.1％甲酸水，B相：乙腈。
洗脱梯度：
0～10min，20％B～30％B，
10～13min，30％B～35％B，
13～17min，35％B～100％B，
17-20min，100％B～100％B。
柱温：30℃，检测器DAD，检测波长为203nm。
质谱条件为：
正离子扫描，mass range100-1100m/z
ESI：Gas temp：350℃
Drying gas：7.5L/min
Nebulizer：30psig
MSTOF：Fragmentor：145V
Skimmer：70V
OCT RFV：350V
ESI(scan)：capillary：3000V
Capillary：0.018uA
Chamber：0.16uA。
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