CN104356127A - 含n双杂环酰胺类化合物及其作为免疫抑制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种新型含N双杂环酰胺类化合物其制法，以及其在免疫学中的应用，具体如下通式（I）所示的一类含N双杂环酰胺类化合物，这类化合物对急性T淋巴细胞性白血病细胞株Jurkat细胞具有显著的抑制作用，这类化合物在自身免疫疾病和移植排斥反应中的应用，
Description
技术领域
本发明涉及一类含N双杂环酰胺类化合物，相应制备方法，对免疫系统中PI3K受体和mTOR受体抑制活性，以及这类含N双杂环酰胺类化合物在免疫抑制剂中的应用，属于医学免疫学领域。
背景技术
免疫性是指保护机体不受外界侵害的特性。来自体内外不能够被免疫系统识别的物质容易引起机体的自身防御反应——免疫应答。免疫调节失去平衡，应答过程中T细胞和B细胞等免疫细胞过度增殖或是免疫球蛋白过度堆积，往往会造成自身免疫病如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血等，也会造成器官移植中的排斥反应。在这种情况下，人体就非常需要可抑制机体异常免疫反应的免疫抑制剂。
免疫抑制剂是一类具有免疫抑制作用的药物，主要功能为抑制机体异常的免疫反应，应用于自身免疫性疾病和过敏反应及器官移植( 如心、肝、肾、肺和骨髓移植等) 后排斥反应的治疗。自身免疫性疾病是由于自身免疫应答过强或持续时间过长以至破坏自身正常组织结构并引起的相应临床症状；过敏反应即为机体抗原持续刺激或同一抗原再次刺激后产生的一种以生理功能紊乱和组织损伤为主要表现的病理性免疫反应；临床器官移植手术后，受者免疫系统可识别移植物抗原并产生应答，移植物中免疫细胞也可以识别受者组织抗原并产生免疫应答，此为移植排斥反应。这些症状都是机体“不适当”的免疫应答引起的，而免疫抑制剂在一定程度上能够起到治疗的作用，尤其是在器官移植排斥反应的预防和治疗中起到了关键作用，在临床上得到了广泛的应用。
研究发现PI3K/mTOR信号通路在调节获得性免疫细胞的活化方面起到关键作用。不同类型的PI3K的异二聚体和mTOR，可以精密的控制细胞的存活、增殖，调节着B细胞抗原受体和T细胞抗原受体信号的传递。因此，针对PI3K受体以及mTOR受体开发抑制剂可以有效治疗免疫性疾病。
PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，可以调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动，但特定位点的基因遗传变异会导致PI3K依赖性信号通路过度表达，直接磷酸化mTOR，从而实现P13K/Akt信号通路的负性调节，促进细胞增殖。PI3K抑制剂的缺点是靶向性差、稳定性弱、溶解性不好。
mTOR为哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白，是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。可以整合细胞外信号，磷酸化下游靶蛋白核糖体p70S6激酶，影响转录与翻译过程，从而参与调控细胞生长、增值等过程。现有的mTOR抑制剂有：吡咯并喹啉衍生物，色酮衍生物，雷帕霉素及其衍生物。mTOR抑制剂的优点是活性非常强；缺点是靶向性不好。
运用计算机辅助药物设计-基于PI3K/mTOR受体结构进行虚拟筛选的方法，设计合成出一系列双重抑制类化合物，通过细胞活性测试，确证了此类化合物的抑制作用。此类化合物对于研究开发新的免疫抑制剂具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供了一类新型含N双杂环酰胺类化合物，以及这类化合物的制备方法；本发明还提供所述含N双杂环酰胺类化合物用于抑制免疫细胞，以及用于自身免疫性疾病或移植排斥反应。这类新化合物对免疫系统中PI3K受体和mTOR受体都有明显抑制作用，属于双重抑制剂。
具体而言，本发明涉及如通式I所示含N双杂环酰胺类化合物：
X为硫原子或者氧原子；R独立选自下列之一：氢、C1-C3的烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的醇基、C1-C3的烷氧烷基、C1-C3的烷硫基、C1-C3的烷胺基、C1-C3的羧酸基、卤素、氰基、硝基、甲砜基。
优选的，X为硫，R为烷基，烷氧基，羟基，卤素，硝基，甲砜基。
本发明还提供上述含N双杂环酰胺类化合物的制备方法，包含如下步骤：
双氯西林酰氯与2-氨基苯并唑类衍生物在碱性条件，无水溶剂中反应直接获得最终产物。
具体步骤包括：
1）在惰性气体保护下，干燥的2-氨基苯并唑类衍生物溶于无水溶剂中，浓度为5-6 ml/mmol；以无水三乙胺做碱；0~50℃低温下，滴加双氯西林酰氯的二氯甲烷溶液（溶剂以能全溶酰氯为宜）；其中，2-氨基苯并唑类衍生物和双氯西林酰氯物质量摩尔比为1：1.2。
2）滴加完成后，继续升温反应，反应温度范围40-80oC，反应时间为24-36h。
本发明采用的主要原料均为市售产品。
（1）双氯西林酰氯即3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯为抗生素双氯西林钠的中间体，直接从试剂公司购买得到（百灵威、上海国药等）。
（2）2-氨基苯并唑类衍生物也是从商业途径购买得到（Adamas、Aldrich、百灵威等）。
本发明的另一方面提供上述新新化合物在抑制免疫细胞中的应用。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明所述含N双杂环酰胺类化合物免疫抑制作用与雷帕霉素相比，是其分子量小，结构简单，易于制成不同的药物剂型。
2、本发明所述含N双杂环酰胺类化合物制备方法简单、成本较低。
3、所述化合物在抑制免疫细胞中的应用十分显著：
含N双杂环酰胺类化合物在免疫抑制方面的应用至今未有报道，本发明进行了大量的药理实验，证明了本发明所述含N双杂环酰胺类化合物对免疫系统中PI3K受体和mTOR受体都有明显抑制作用，故具有良好的免疫抑制活性，可避免单一受体抑制剂靶向性差的缺点。
利用CCK-8法进行了Jurkat细胞活性测试，证明本发明所述含N双杂环酰胺类化合物具有良好的免疫抑制活性。含N双杂环酰胺类化合物具有显著的免疫抑制作用，因此可作为一种新型免疫抑制剂，用于预防和治疗免疫相关的疾病，如自身免疫性疾病、过敏反应和器官移植后的排斥反应，以及与机体免疫系统功能及反应状态异常相关的疾病。
本发明还公开含N双杂环酰胺类化合物在治疗自身免疫性疾病上的应用，优选的是含N双杂环酰胺类化合物在制备治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性肾小球肾炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性白细胞减少症的药品上的应用，更优选的是含N双杂环酰胺类化合物在制备治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、特发性白细胞减少症的药品上的应用，最优选的是含N双杂环酰胺类化合物在制备治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮药品上的应用。
本发明公开了含N双杂环酰胺类化合物在制备治疗器官移植后的排斥反应的药品上的应用，优选的是含N双杂环酰胺类化合物在制备治疗肝、肾、骨髓移植后的排斥反应的药品上的应用，更优选的是含N双杂环酰胺类化合物在制备治疗肾、骨髓移植后的排斥反应的药品上的应用，最优选的是含N双杂环酰胺类化合物在制备治疗肾移植后的排斥反应的药品上的应用。
附图说明
图1所示为本发明所述3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-2-(6-甲磺酰苯并噻唑基)异恶唑-4-甲酰胺和阳性对照药雷帕霉素分别在不同浓度下对Jurkat细胞作用后的细胞状态图。
其中，A,B,C,D为雷帕霉素分别在200 ??mol/L，50 ??mol/L，12.5??mol/L，1 ??mol/L对Jurkat细胞作用48小时后的细胞状态图。
E,F,G,H为先导化合物分别在200 ??mol/L，50 ??mol/L，12.5 ??mol/L，1 ??mol/L对Jurkat细胞作用48小时后细胞状态图。
图2所示为CCK-8法测12种含N双杂环酰胺类化合物对Jurkat细胞的抑制试验结果。
先导化合物为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-2-(6-甲磺酰苯并噻唑基)异恶唑-4-甲酰胺；No.1为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-硝基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺；No.2为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-氰基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺；No.3为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-氟苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺；No.4为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-氯苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺；No.5为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-溴苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺；No.6为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-(2-苯并噻唑基异恶唑)-4-甲酰胺；No.7为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-甲氧基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺；No.8为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-乙基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺；No.9为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-甲基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺；No.10为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(5-甲氧基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺；No.11为3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-羟基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。其给出的实施例并不对本发明进行限制。
实施例1： 3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-2-(6-甲磺酰苯并噻唑基)异恶唑-4-甲酰胺的制备：
无水无氧条件下（氩气保护），取0.347 g（1.2 mmol）的3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯（产物2）溶于4 mL的无水二氯甲烷中并将其置于预干燥的恒压漏斗之中。干燥的50 mL三颈圆底烧瓶中加入0.212 g（1 mmol）的2-氨基-6-甲砜基苯并噻唑，并以5 mL无水二氯甲烷及1mL的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 溶解作为反应增溶剂，0.25 mL的无水三乙胺作为缚酸剂。逐滴向置于低温反应器中的圆底烧瓶中滴加溶有3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的4 mL二氯甲烷溶液。温度保持在40~45oC，滴加完成后，继续搅拌反应24 h（薄层监控反应）。反应完成后，停止反应，反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯萃取（3×20 mL），合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥后，过滤，旋除溶剂。残留物硅胶柱层析分离纯化（流动相：石油醚：乙酸乙酯=1:1）得到0.17g的目标产物，收率37%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 13.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96-7.59 (m, 5H), 3.25(s, 3H), 2.85 (m, 3H). ESI-MS m/z [M+H]+ 466.。
实施例2：3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-乙基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺的制备：
无水无氧条件下（氩气保护），取0.178 g（1mmol）的2-氨基-6-乙基苯并噻唑置于三颈圆底烧瓶中，以5 mL无水二氯乙烷和及1 mL无水DMF为反应溶剂，0.25 ml的无水三乙胺作为缚酸剂，低温混合冷却至0oC，并保持15分钟。将0.347 g（1.2 mmol）的3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的二氯甲烷溶液逐滴加到反应体系中。低温搅拌30分钟后转移至油浴锅60oC反应18小时。溶液由黄色变为棕褐色。薄层色谱监控反应进度（展开剂石油醚：乙酸乙酯=1:5）。反应完成后，加入30 mL冰水，以乙酸乙酯萃取（3×25 mL），合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，旋除溶剂。残留物以石油醚:乙酸乙酯= 5:1隔夜放置结晶，可获得0.221 g白色固体。产率为51 %。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 12.72 (br, 1H), 7.72 – 7.57 (m, 5H), 7.32-7.30 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.72-2.67 (dd, J 1= 7.6 Hz, J 2= 15.2 Hz, 2H), 1.23(m, 3H). ESI-MS m/z [M+H]+ 432.
药理实验
为了理解本发明，下面结合实例对本发明所述通式I化合物在抑制急性T淋巴细胞性白血病细胞株Jurkat细胞中的应用进行详细描述。
实施例3：CCK-8法化合物4a，即3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-2-(6-甲磺酰苯并噻唑基)异恶唑-4-甲酰胺对Jurkat细胞的抑制实验。
对数期状态良好的Jurkat细胞，离心后倒掉上清液，加新鲜的10% FBS的RPMI-1640完全培养液1ml轻轻吹打细胞，避免产生气泡，制备单细胞悬液。细胞计数，按照比例稀释细胞悬液，使细胞密度达到6×105个/毫升，混匀。铺板：首先在96孔细胞培养板的实验孔四周的36个孔中分别加100μL的PBS。从培养板的B2孔开始，依次向实验孔中加入50μL的细胞悬液，之后每个实验孔分别依次加入200 mmol/L、100 mmol/L、50 mmol/L、25 mmol/L、12.5 mmol/L、2 mmol/L、1 mmol/L 、500 mmol/L、250 nmol/L、125 nmol/L的含有含N杂环化合物的药物溶液50μL（提前将各浓度的药物用新鲜的完全培养基稀释好），每个浓度设置三个复孔。最后所得药物组浓度分别为100 mmol/L、50 mmol/L、25 mmol/L、12.5 mmol/L、6.25 mmol/L、1 mmol/L、500 nmol/L、250 nmol/L、125 mmol/L、62.5 mmol/L。将96孔细胞培养板置于二氧化碳培养箱中孵育48h。取出孵育后的培养板，向每孔中加10μL的CCK-8溶液后置于二氧化碳恒温培养箱中继续孵育4小时。用酶标仪测定孵育4小时后的培养板在450nm处的吸光度。细胞增殖抑制率公式为：
药物对细胞的增殖抑制率(%)=[A(空白)-A(加药)]/[A(空白)]×100%；
A(空白)=OD(细胞、培养基和CCK-8溶液)-OD(只含培养基)；
A(加药)=OD(细胞、药物、CCK-8溶液、培养基)-OD(只含培养基)；
实验结果参见表1及图1。
表1：不同浓度化合物6对Jurkat细胞的抑制率
表1所示为本发明所述3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-2-(6-甲磺酰苯并噻唑基)异恶唑-4-甲酰胺在不同浓度下对Jurkat细胞的抑制率（雷帕霉素为阳性对照）。
由表1和图1显示，由不同浓度的雷帕霉素和化合物4a，即3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-2-(6-甲磺酰苯并噻唑基)异恶唑-4-甲酰胺的增值抑制结果可以看出，含N双杂环酰胺化合物对于Jurkat细胞具有很好的抑制作用。其他式I所示的化合物如3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-硝基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺、3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-氰基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺、3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-氟苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺的合成、3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-甲氧基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺、3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-乙基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺、3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-羟基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺等同样具有上述的显著效果。表明本发明所述含N双杂环酰胺类化合物具有良好的免疫抑制活性。
实施例4：CCK-8法测12种代表性含N双杂环酰胺类化合物对Jurkat细胞的抑制实验。
对数期状态良好的Jurkat细胞，离心后倒掉上清液，加新鲜的10% FBS的RPMI-1640完全培养液1mL轻轻吹打细胞，避免产生气泡，制备单细胞悬液。细胞计数，按照比例稀释细胞悬液，使细胞密度达到6×105个/毫升，混匀。铺板：首先在96孔细胞培养板的实验孔四周的36个孔中分别加100μL的PBS。从培养板的B2孔开始，依次向实验孔中加入50 μL的细胞悬液，之后每个实验孔分别依次加入200 mmol/L、100 mmol/L、50 mmol/L、25 mmol/L、12.5 mmol/L、2 mmol/L、1 mmol/L 、500 mmol/L、250 nmol/L、125 nmol/L的分别含有11种不同含N杂环化合物的药物溶液50μL（提前将各浓度的药物用新鲜的完全培养基稀释好），每个浓度设置三个复孔。最后所得药物组浓度分别为100 mmol/L、50 mmol/L、25 mmol/L、12.5 mmol/L、6.25 mmol/L、1 mmol/L、500 nmol/L、250 nmol/L、125 mmol/L、62.5 mmol/L。将96孔细胞培养板置于二氧化碳培养箱中孵育48h。取出孵育后的培养板，向每孔中加10μL的CCK-8溶液后置于二氧化碳恒温培养箱中继续孵育4小时。用酶标仪测定孵育4小时后的培养板在450 nm处的吸光度。细胞增殖抑制率公式为：
药物对细胞的增殖抑制率(%)=[A(空白)-A(加药)]/[A(空白)]×100%；
A(空白)=OD(细胞、培养基和CCK-8溶液)-OD(只含培养基)；
A(加药)=OD(细胞、药物、CCK-8溶液、培养基)-OD(只含培养基)；
实验结果参见图2及表2。
表2：CCK-8法:测定含N双杂环酰胺类化合物对Jurkat细胞的抑制试验数据。
| No. | 取代基 | IC50 (μmol/L) |
| 雷帕霉素 | ---- | 0.0952 |
| 先导化合物 | 6- 甲砜基 | 6.676 |
| 1 | 6- 硝基 | 0.8372 |
| 2 | 6- 氰基 | 14.04 |
| 3 | 6- 氟 | 8.758 |
| 4 | 6- 氯 | 14.05 |
| 5 | 6- 溴 | 11.4 |
| 6 | -- | 22.51 |
| 7 | 6- 甲氧基 | 2.524 |
| 8 | 6- 乙基 | 28.94 |
| 9 | 6- 甲基 | 33.71 |
| 10 | 5- 甲氧基 | 24.29 |
| 11 | 6- 羟基 | 5.91 |
表2所示为CCK-8法测12种含N双杂环酰胺类化合物对Jurkat细胞的抑制试验结果柱状图。
由图2和表2可知，选取的12种含N双杂环酰胺类化合物均有细胞免疫抑制作用，但是都比阳性药物雷帕霉素的效果弱。并且化合物对细胞增长抑制率的强弱与化合物的结构紧密相关。在苯并噻唑环第六位上面的取代基吸电子能力越强其对Jurkat细胞的抑制率也越高。但是这也跟基团所连接的位点有紧密关系。如3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-硝基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺与3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-N-[2-(6-羟基苯并噻唑)异恶唑]-4-甲酰胺，两者的抑制率与上述总结规律不同是因为后者在苯并噻唑环的第六位上的羟基很容易与氨基酸残基形成氢键。
本发明方法总结：在惰性气体保护下，干燥的2-氨基苯并唑类衍生物溶于无水溶剂中，以无水三乙胺做碱，低温下滴加双氯西林酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完成后，继续升温反应。优选惰性气体为高纯氮气或高纯氩气，优选反应溶剂为无水二氯甲烷、无水二氯乙烷，更优选反应溶剂为无水1,2-二氯乙烷，对难溶原料可适当加入无水N,N-二甲基甲酰胺作为增溶剂，优选反应温度40-80oC，优选反应时间为24-36h，优选薄层色谱监控判断反应终点，反应完成后，直接以乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂，色谱分离纯化目标产物，色谱分离优选条件是硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝1:10 -1:1为流动相。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种含N双杂环酰胺类化合物，其特征在于，其通式如I式：
式中，X为硫原子或者氧原子；R独立选自下列之一：氢、C1-C3的烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的醇基、C1-C3的烷氧烷基、C1-C3的烷硫基、C1-C3的烷胺基、C1-C3的羧酸基、卤素、氰基、硝基和甲砜基。
2.如权利要求1所述含N双杂环酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
双氯西林酰氯与2-氨基苯并唑类衍生物在碱性条件，无水溶剂中反应直接获得最终产物。
3.如权利要求2所述含N双杂环酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：
（1）在惰性气体保护下，干燥的2-氨基苯并唑类衍生物溶于无水溶剂中，浓度为5-6 ml/mmol；以无水三乙胺做碱；0~50℃低温下，滴加双氯西林酰氯的二氯甲烷溶液（溶剂以能全溶酰氯为宜）；其中，2-氨基苯并唑类衍生物和双氯西林酰氯物质量摩尔比为1：1.2；
（2）滴加完成后，继续升温反应，反应温度范围40-80oC，反应时间为24-36h。
4.如权利要求2或3所述含N双杂环酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为无水二氯甲烷、无水二氯乙烷或无水1,2-二氯乙烷；
对难溶原料可适当加入无水N,N-二甲基甲酰胺作为增溶剂。
5.如权利要求2或3所述含N双杂环酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，采用薄层色谱监控判断反应终点；反应完成后，直接以乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂，色谱分离纯化目标产物，色谱分离优选条件是硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝1:10-1:1为流动相。
6.如权利要求3所述含N双杂环酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为高纯氮气或高纯氩气。
7.所述含N双杂环酰胺类化合物用于自身免疫性疾病或移植排斥反应。
8.如权利要求7所述含N双杂环酰胺类化合物的应用，其特征在于，所述自身免疫疾病为I型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症或类风湿性关节炎；所述移植排斥反应为组织移植排斥反应或器官移植排斥反应。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101006052A (zh) * | 2004-07-30 | 2007-07-25 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 作为药用制剂的吡咯衍生物 |
| CN101405278A (zh) * | 2006-03-15 | 2009-04-08 | 4Sc股份公司 | 新颖的杂环NF-κB抑制剂 |
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| CN104016907A (zh) * | 2008-02-29 | 2014-09-03 | 伊沃泰克股份公司 | 酰胺化合物、组合物及其应用 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101006052A (zh) * | 2004-07-30 | 2007-07-25 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 作为药用制剂的吡咯衍生物 |
| CN101405278A (zh) * | 2006-03-15 | 2009-04-08 | 4Sc股份公司 | 新颖的杂环NF-κB抑制剂 |
| CN104016907A (zh) * | 2008-02-29 | 2014-09-03 | 伊沃泰克股份公司 | 酰胺化合物、组合物及其应用 |
| WO2014024119A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Heterocyclic amides as itk inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 姚旻: "RN：547704-48-3", 《CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE，STN REGISTRY数据库》 * |
| 姚旻: "RN：664303-93-9", 《CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE，STN REGISTRY数据库》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024061894A1 (en) * | 2022-09-20 | 2024-03-28 | Thorne Limited | Compounds for treatment of inflammatory processes |
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