CN104356113A - 制备埃索美拉唑镁二水合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法，其包括：在约15℃至约35℃下，将埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于醇类溶剂中中，过滤，滤液在2小时以内滴加至酯类溶剂与水的混合溶剂中，梯度降温，析出晶体。本发明制备得到的埃索美拉唑镁二水合物晶型纯度高，均为埃索美拉唑镁二水物、不同批次产品重复性好。本发明制备得到的埃索美拉唑镁二水合物的振实密度为约0.28至约0.36，埃索美拉唑镁二水合物原料药的振实密度与其制剂的溶出度相似因子(F2)有关，当埃索美拉唑镁二水合物原料药的振实密度小于0.4，优选小于0.36，更优选约0.28至约0.35时，其相应制剂的溶出度相似因子(F2)大于50，从而保证制剂产品可以满足制剂BE试验的要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备埃索美拉唑镁二水合物的方法。
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-纯异构体，由ASTRA开发，并被阿斯利康收购，它是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。市场有埃索美拉唑镁和埃索美拉唑钠两种盐产品。
中国专利CN98805521.X首次公开了埃索美拉唑镁三水合物和埃索美拉唑镁二水合物，其均可以作为药物活性成分，其中埃索美拉唑镁二水合物的结构如下所示：
中国专利CN98805521.X也公开了埃索美拉唑镁二水合物的制备方法，但该方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物不稳定，容易转化成其他固体形态，结晶度低。埃索美拉唑镁二水合物目前的结晶工艺如其他专利申请公开如WO 2009047775、CN 200810122118报道的方法都存在晶型不纯、不同批次产品可重复性差、产品较难满足制剂BE试验的要求等缺点。
发明内容
有鉴于此，本发明开发一种改进的埃索美拉唑镁二水合物的结晶工艺以解决现有技术存在的问题。
一种改进的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法，其包括：在约15℃至约35℃下，将埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于醇类溶剂中，过滤，滤液在2小时以内滴加至酯类溶剂与水的混合溶剂中，梯度降温，析出晶体。
在一些实施例中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇中的一种或几种；在一个实施例中，所述的醇类溶剂为甲醇。
在一些实施例中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯中的一种或几种；在某些实施例中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
在一些实施例中，所述的过滤采用过滤器，如钛棒、滤膜过滤器或滤纸，所述过滤器的孔径在0.45μm以下。
在一些实施例中，使用蠕动泵控制滤液的滴加速度，使滤液在2小时内，优选在1小时内滴加至乙酸乙酯与水的混合溶剂中。
在一些实施例中，所述的梯度降温是指体系的温度在单位时间内下降约15℃至约35℃，或约10℃至约30℃，或约5℃至约25℃；所述的单位时间为约30分钟至约24小时，或所述的单位时间为约1小时至约6小时。
在一些实施例中，所述的梯度降温是指体系的温度由35℃经2h降至15℃，再经2h降温至10℃，再经2h降温至0℃。
在一些实施例中，所述的梯度降温是指体系的温度由25℃经2h降至10℃，再经2h降温至5℃，再经2h降温至0℃。
在一些实施例中，醇类溶剂与埃索美拉唑镁二水合物的粗品的质量比为1-8，优先2-6，更优选3-4。
在一些实施例中，将埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于甲醇中，搅拌溶解后，过滤、滤液用蠕动泵1h内滴加至乙酸乙酯和纯化水的混合溶剂中，滴加完毕后，2h内降温至10℃，接着1h内降温至5℃，接着2h内降温至0℃，离心，获得埃索美拉唑镁二水合物。
本发明制备得到的埃索美拉唑镁二水合物晶型纯度高，均为埃索美拉唑镁二水物、不同批次产品重复性好。
本发明制备得到的埃索美拉唑镁二水合物的振实密度为约0.28至约0.36。埃索美拉唑镁二水合物的振实密度与其制剂的溶出度相似因子(F2)有关，当埃索美拉唑镁二水合物的振实密度小于0.4，优选小于0.36，更优选约0.28至约0.35时，其相应制剂的溶出度相似因子(F2)大于50，从而保证其制备的制剂产品可以满足制剂BE试验的要求。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，3％，5％或10％等的差异。
本发明上下文中，“室温”指的是环境温度，通常为18℃至35℃，优选22℃至30℃。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
埃索美拉唑钠盐按照中国专利申请CN 103275064公开的方法制备。
实施例1埃索美拉唑镁二水合物的粗品的制备
室温下，将埃索美拉唑钠盐(11.2g)溶于无水甲醇(30ml)中，于室温下缓慢滴加六水合氯化镁(5.3g)，体系在40‐45℃反应1小时，冷却到0‐5℃，保持低温2小时，离心，用甲醇洗涤不溶物，在40‐45℃加压蒸馏甲醇溶液至饱和，冷却到室温，加入水和乙酸乙酯的混合溶剂，室温搅拌1小时，冷却到0‐5℃，保持低温2小时，离心，用乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃减压干燥，得到含埃索美拉唑镁二水合物的粗品，白色固体。
实施例2
室温下，将18.3kg埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于72.3kg甲醇中，搅拌30min溶解后，继续搅拌2h后，压滤收集滤液，滤液用蠕动泵1h内滴加至124.4kg乙酸乙酯和137.3kg纯化水中，滴加完毕后，2h内降温至10℃，接着1h内降温至5℃，接着2h内降温至0℃。离心6h后，收集滤袋中的固体，干燥14h时取样测水分，直至水分含量为4.5％-5.5％。
实施例3埃索美拉唑镁二水合物的制备
25℃下，将18.3kg埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于54.9kg甲醇中，搅拌30min溶解后，继续搅拌2h后，用钛棒(孔径0.45μm)过滤，滤液在3h内滴加至124.4kg乙酸乙酯和137.3kg纯化水中，滴加完毕后，2h内降温至10℃，接着1h内降温至5℃，接着2h内降温至0℃。离心6h充分离干后，收集滤袋中的固体，干燥14h时取样测水分，直至水分含量为4.5％-5.5％。
实施例4埃索美拉唑镁二水合物的制备
35℃下，将18.3kg埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于72.3kg甲醇中，搅拌30min溶解后，继续搅拌2h后，用钛棒(孔径0.45μm)过滤，滤液用蠕动泵1h内滴加至124.4kg乙酸乙酯和137.3kg纯化水中，滴加完毕后，室温搅拌40分钟后，再在2h内降温至10℃，接着1h内降温至5℃，接着2h内降温至0℃。离心6h充分离干后，收集滤袋中的固体，干燥14h时取样测水分，直至水分含量为4.5％-5.5％。
实施例5埃索美拉唑镁二水合物的制备
25℃下，将18.3kg埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于72.3kg甲醇中，搅拌30min溶解后，继续搅拌2h后，用钛棒过滤，滤液一次性倒入124.4kg乙酸乙酯和137.3kg纯化水中，滴加完毕后，室温搅拌40分钟后在2h内降温至10℃，接着1h内降温至5℃，接着2h内降温至0℃。离心6h充分离干后，收集滤袋中的固体，干燥14h时取样测水分，直至水分含量为4.5％-5.5％。
实施例6埃索美拉唑镁二水合物的制备
25℃下，将18.3kg埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于72.3kg甲醇中，搅拌30min溶解后，继续搅拌2h后，用钛棒(孔径0.45μm)过滤，滤液用蠕动泵2h内滴加至124.4kg乙酸乙酯和137.3kg纯化水中，滴加完毕后，室温搅拌40分钟后在2h内降温至10℃，接着1h内降温至5℃，接着2h内降温至0℃。离心6h充分离干后，收集滤袋中的固体，干燥14h时取样测水分，直至水分含量为4.5％-5.5％。
实施例7埃索美拉唑镁二水合物的制备
室温下，将1kg埃索美拉唑镁二水合物的粗品加入5L无水甲醇中，30min后全部溶解，将溶液经0.45μm滤膜的气动过滤机中进行压滤，1h后压滤完全，收集澄清透明的滤液。室温下使用蠕动泵将滤液滴加至7.5L乙酸乙酯和7.5L纯水中，保持300rpm机械搅拌，同时开始降温。6h后温度降至0度，过滤洗涤。滤饼在5L乙酸乙酯中0℃打浆1h，再次过滤洗涤，收集滤饼在55℃真空干燥20h，直至水分含量为4.5％-5.5％。。
实施例8振实密度的测定
将实施例2-6所得产品经HK-20B粉碎机粉碎30s后用SOTAX TD2堆密度测定仪测定产品的振实密度。振实密度采用美国药典方法1测定：以落差14mm±2mm振动量筒500次，然后振动750次。如有必要，可增加至1250次，直到连续测量的体积相差≤2％。振动速度为300次/分钟。
表1：实施例1-6所制得埃索美拉唑镁二水合物的振实密度及溶出度相似因子(F2)
| 样品编号 | 收率 | 振实密度 | F2 |
| 实施例1 | 72.3％ | 0.459 | 41 |
| 实施例2 | 69.3％ | 0.353 | 62 |
| 实施例3 | 64.8％ | 0.416 | 43 |
| 实施例4 | 69.7％ | 0.347 | 70 |
| 实施例5 | 65.6％ | 0.280 | 49 |
| 实施例6 | 70.3％ | 0.347 | 56 |
| 实施例7 | 75.2％ | 3.62 | 66 |
从表一可以看出，不同的结晶条件影响埃索美拉唑镁二水的振实密度，而振实密度影响又影响溶出相似的因子，振实密度大于0.4，溶出相似因子低于50，这将导致BE试验失败。
实施例9水分含量的测定方法
试剂试液：卡尔·费休试剂、无水甲醇；
应用仪器：水分测定仪(Metrhm 890Titrando)、称量舟、十万分之一电子天平，万分之一电子天平；
操作方法：
卡尔费休试液滴定度标定：用10μL微量注射器取约10mg水，精密称重，待仪器平衡后，然后打开滴定杯上的加样孔活塞，加入水，输入注入的水的重量，开始标定卡尔费休试液，测定结束后记录仪器上显示的滴定度，平行标定三份，三次结果的RSD≤1.0％。取三次结果的平均值作为卡尔费休试液的滴定度。
供试品水分含量测定：按照卡尔·费休法测定，往滴定杯中加无水甲醇适量，淹没电极(约30ml)，待仪器平衡后，取供试品约0.1g，精密称定，加入滴定杯中，照水分测定法测定。
测定结果：平行测定2份，取2份平行测定结果的平均值作为测定结果。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种改进的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法，其包括：在约15℃至约35℃下，将埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于醇类溶剂中，过滤，滤液在约2小时内滴加至酯类溶剂与水的混合溶剂中，梯度降温，析出晶体。
2.如权利要求1所述的方法，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的方法，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的方法，所述的过滤采用孔径在0.45μm以下的钛棒或滤纸。
5.如权利要求1所述的方法，使用蠕动泵控制滤液的滴加速度，使滤液在2小时内滴加至乙酸乙酯与水的混合溶剂中。
6.如权利要求1所述的方法，所述的梯度降温是指体系的温度在单位时间内降低约5℃至约25℃，所述的单位时间为约1小时至约6小时。
7.如权利要求6所述的方法，所述的梯度降温是指体系的温度由25℃至35℃经2h降至15℃，再经2h降温至10℃，再经2h降温至0℃。
8.如权利要求1所述的方法，所述醇类溶剂与埃索美拉唑镁二水合物的粗品的质量比为2-6。
9.如权利要求1所述的方法，其包括：将埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于甲醇中，搅拌溶解后，过滤、滤液用蠕动泵1h内滴加至乙酸乙酯和纯化水的混合溶剂中，滴加完毕后，2h内降温至10℃，接着1h内降温至5℃，接着2h内降温至0℃，离心，获得埃索美拉唑镁二水合物。
10.权利要求1-9制备得到的埃索美拉唑镁二水合物，其特征在于其振实密度约为0.35。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| EP2186807A1 (en) * | 2007-02-21 | 2010-05-19 | Cipla Ltd. | Process for the Preparation of Esomeprazole Magnesium Dihydrate |
| CN103044400A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-04-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 埃索美拉唑镁盐及其制备方法 |
| CN103214458A (zh) * | 2012-01-19 | 2013-07-24 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2186807A1 (en) * | 2007-02-21 | 2010-05-19 | Cipla Ltd. | Process for the Preparation of Esomeprazole Magnesium Dihydrate |
| CN103214458A (zh) * | 2012-01-19 | 2013-07-24 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法 |
| CN103044400A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-04-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 埃索美拉唑镁盐及其制备方法 |
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