CN104334193A - 生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂用于治疗睡眠障碍的用途 - Google Patents
生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂用于治疗睡眠障碍的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104334193A CN104334193A CN201380029429.7A CN201380029429A CN104334193A CN 104334193 A CN104334193 A CN 104334193A CN 201380029429 A CN201380029429 A CN 201380029429A CN 104334193 A CN104334193 A CN 104334193A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- patient
- treatment
- administration
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及治疗患者的睡眠障碍的方法,包括给药生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂。本发明还包括治疗睡眠障碍的方法,其包括给药包含生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗睡眠障碍的化合物,其为生长激素释放肽(ghrelin)受体反向激动剂/拮抗剂。本发明还涉及含有这样的化合物的药物组合物。
背景技术
失眠,最常见的睡眠障碍,影响约5000-7000万美国成年人。其特征在于难于入睡、频繁的夜间醒来、醒太早且不能恢复睡眠、或醒来且没有恢复精神的感觉。
早期对于失眠的治疗普遍使用中枢神经系统(CNS)抑制剂比如巴比妥酸盐。这些化合物通常具有半衰期长,且具有熟知广谱的副作用,包括精神混乱、抑郁和第二天宿醉效应。另外,长期使用已经与包括生理和心理依赖的高成瘾潜能有关。治疗从巴比妥酸盐及其它CNS抑制剂转移到使用苯二氮卓类的镇静催眠剂。在患者和动物中这类化合物产生导致睡眠样状态的安静效应(calming effect),比先前的安眠药具有更大的安全限度。然而,许多苯二氮卓具有副作用,其限制了其在某些患者人群中的有用性。这些问题包括与其它CNS抑制剂(特别是酒精)的增效作用、重复给药时耐受性发展、中止给药后的反弹性失眠、第二天的宿醉效应和精神活动能力和记忆的损伤。最新的失眠治疗已经使用非苯二氮茁类化合物。安必恩(Ambien,唑吡坦)、Sonata(扎来普隆)是已批准药品的实例。本领域对于治疗睡眠障碍的安全且治疗有效的非苯二氮杂卓剂存在需要。
夜食综合征(Night Eating Syndrome,NES)通常与上半天食物摄取不足、晚上摄食过多然后失眠以及睡眠觉醒。参见,例如Vander Wal,Jillon S.,Clinical Psychology Review(2012)32(1),49-59。尽管对NES的认识增强了,但是仍然未将其弄清楚,且更重要地,一直研究治疗方法而没有成功。
本发明涉及生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂用于治疗睡眠障碍的用途。
发明简述
本发明涉及治疗患者的睡眠障碍的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗患者的睡眠障碍的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药包含治疗有效量的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
附图说明
图1为在雄性Wistar Han大鼠中,经由口服管饲法给药后35-65分钟,实施例1降低运动活性的影响的图解说明。
图2为实施例1的在人类中瞌睡影响的图解说明。
图3为在每天一次(QD)给药实施例1或载体之后动物的独立活动模式的实施例。
图4为在每天一次(QD)给药实施例1或载体之后动物的独立食物摄取模式的实施例。
图5提供在晚上给药实施例1之后3小时内睡眠持续的变化。
图6提供在晚上给药实施例1之后3小时内食物摄取的变化。
发明详述
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗患者的原发性失眠的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗患者的日间过度嗜睡(excessive daytime sleepiness)的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂。本发明的方法包括治疗诊断患有普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)的患者的日间过度嗜睡。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗患者的NES的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗患者的原发性失眠的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药包含治疗有效量的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗患者的日间过度嗜睡的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药包含治疗有效量的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明的方法包括治疗诊断患有普拉德-威利综合征的患的中日间过度嗜睡。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗患者NES的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药包含治疗有效量的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗患者的睡眠障碍的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗患者的原发性失眠的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗患者的日间过度嗜睡的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐。本发明的方法用于治疗诊断患有普拉德-威利综合征的患者的日间过度嗜睡。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗患者的NES的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗患者的睡眠障碍的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药包含治疗有效量的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗患者的原发性失眠的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药包含治疗有效量的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗患者的日间过度嗜睡的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药包含治疗有效量的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明的方法用于治疗诊断患有普拉德-威利综合征的患者的日间过度嗜睡。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种治疗患者的NES的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药包含治疗有效量的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中,本发明还提供:
如本文描述的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂在制备用于治疗睡眠障碍(特别是原发性失眠、日间过度嗜睡或NES)的药物中的用途;
如本文描述的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂,用作药物;
如本文描述的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂,用于治疗睡眠障碍,特别是原发性失眠、日间过度嗜睡或NES;
药物组合物,包含如本文描述的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂和药学上可接受的赋形剂;和
用于治疗睡眠障碍(特别是原发性失眠、日间过度嗜睡或NES)的药物组合物,包含如本文描述的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂;
特别地,其中所述生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂可以是(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐。
(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐可以仅仅为本文如实施例1中一般提及的。
在另一个实施方案中,本发明还提供本文讨论的任何方法,其中所述生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂,特别是(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐与另一种药理学活性剂共同给药。
在另一个实施方案中,所述生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂(特别是实施例1)可以与其它药理学活性剂组合应用,所述其它药理学活性剂也指本领域已知的化合物,分别给药或在同一药物组合物中给药,包括但不限于:胰岛素增敏剂,包括(i)PPARγ拮抗剂,比如格列酮类(例如环格列酮;达格列酮;恩格列酮;沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555);吡格列酮;罗格列酮;曲格列酮;tularik;BRL49653;CLX-0921;5-BTZD)、GW-0207、LG-100641和LY-300512等);(iii)双胍类比如二甲双胍和苯乙双胍;(b)胰岛素或胰岛素模拟物,比如biota、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液(长效的和超长效的);Lys-Pro胰岛素、GLP-1(73-7)(insulintropin);和GLP-1(7-36)-NH2);(c)磺酰脲类,比如醋酸己脲;氯磺丙脲;特泌胰;格列本脲;格列吡嗪;格列苯脲;格列美脲;格列齐特;格列太特;格列喹酮;格列索脲;妥拉磺脲;和甲苯磺丁脲;(d)α-葡糖苷酶抑制剂,比如阿卡波糖、脂解素;卡格列波糖;乙格列酯;米格列醇;伏格列波糖;普拉米星-Q;salbostatin;CKD-711;MDL-25,637;MDL-73,945;和MOR 14等;(e)胆固醇降低剂,比如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、rivastatin、罗苏伐他汀、辛伐他汀及其它他汀类),(ii)胆酸吸收剂/多价螯合剂,比如考来烯胺、考来替泊、交联右旋糖酐的二烷氨基烷基衍生物;Colestid.RTM.;LoCholest.RTM.等,(ii)烟醇,烟酸或其盐,(iii)增殖体-活化体受体α激动剂,比如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特),(iv)胆固醇吸收抑制剂,比如甾烷醇酯、β-谷甾醇、甾醇糖苷比如替奎安;和吖丁啶酮类化合物,比如伊泽替米贝等,和(酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT))抑制剂,比如阿伐麦布和甲亚油酰胺,(v)抗氧剂,比如普罗布考,(vi)维生素E,和(vii)拟甲状腺素药;(f)PPARα激动剂,比如苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特和吉非贝齐;以及其它纤维酸衍生物,比如Atromid.RTM.、Lopid.RTM.和Tricor.RTM.等,和如Glaxo的WO97/36579中所描述的PPARα激动剂;(g)PPARδ激动剂;(h)PPARα/δ激动剂;比如muraglitazar,以及US专利No.6,414,002中公开的化合物;和(i)抗肥胖剂,比如(1)生长激素促分泌素、生长激素促分泌素受体激动剂/拮抗剂,比如NN703、海沙瑞林、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255;(2)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂;(3)大麻素受体配体,比如如大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂,比如利莫那班(Sanofi Synthelabo)、AMT-251、和SR-14778以及SR 141716A(Sanofi Synthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY 65-2520(Bayer);(4)抗肥胖血清素能剂,比如芬氟拉明、右芬氟拉明、苯丁胺和西布曲明;(5)β3-肾上腺素受体激动剂,比如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、曲卡君(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR 59119A;(6)胰脂肪酶抑制剂,比如奥利司他(Xenical.RTM)、Triton WR1339、RHC80267、利普司他汀、四氢利普司他汀、茶皂素、二乙基伞形酮磷酸酯(diethylumbelliferyl phosphate);(7)神经肽Y1拮抗剂,比如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A;(8)神经肽Y5拮抗剂,比如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104;(9)黑色素-浓缩激素(MCH)受体拮抗剂;(10)黑色素-浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂,比如T-226296(Takeda);(11)黑色素-浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂;(12)食欲素受体拮抗剂,比如SB-334867-A,和本文专利出版物中公开的那些;(13)血清素再摄取抑制剂,比如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林;(14)黑皮质素激动剂,比如Melanotan II;(15)其它Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂,比如CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron);PT-141和PT-14(Palatin);(16)5HT-2激动剂;(17)5HT2C(血清素受体2C)激动剂,比如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065;(18)甘丙肽拮抗剂;(19)CCK激动剂;(20)CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂,比如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR14613;(22)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂;(23)组胺受体-3(H3)调节剂;(24)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反向激动剂,比如噻普酰胺(hioperamide)、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯类;(25).β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂(β-HSD-1);(26)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂,比如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特;(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂;(28)NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂,比如GW 320659、despiramine、他舒普仑和诺米芬辛;(29)第二或第三生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂;(30)瘦素,包括重组患者瘦素(PEG-OB,Hoffman La Roche)和重组蛋氨酰人瘦素(Amgen);(31)瘦素衍生物;(32)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂,比如[D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)丙酰胺,和Pept.Sci.2002Aug;8(8):461-75中公开的那些化合物;(33)CNTF(睫状神经营养因子),比如GI-181771(GlaxoSmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD 149164(Pfizer);(34)CNTF衍生物,比如阿索开(Regeneron);(35)单胺再摄取抑制剂,比如西布曲明;(36)UCP-1(未偶合蛋白质-1)、2或3活化剂,比如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸;(37)甲状腺激素β激动剂,比如KB-2611(KaroBioBMS);(38)FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂,比如浅蓝菌素和C75;(39)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂;(40)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂;(41)ACC2(乙酰基-辅酶A羧化酶-2)抑制剂;(42)糖皮质激素拮抗剂;(43)酰基-雌激素类,比如油酰基-雌酮,其公开在del Mar-Grasa,M.等人,Obesity Research,9:202-9(2001)中;(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂,比如异亮氨酸噻唑烷(thiazolidide)、缬氨酸吡咯烷(pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、MK-431、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444;(46)二羧酸酯转运蛋白抑制剂;(47)葡萄糖转运蛋白抑制剂;(48)磷酸酯转运蛋白抑制剂;(49)二甲双胍(Glucophage.RTM);和(50)托吡酯(Topimax.RTM);(50)肽YY、PYY 3-36、肽YY类似物、衍生物和片段比如BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak,D.A.等,Dig.Dis.Sci.44(3):643-48(1999));(51)神经肽Y2(NPY2)受体激动剂,比如NPY3-36、N乙酰基[Leu(28,31)]NPY 24-36、TASP-V和环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY;(52)神经肽Y4(NPY4)激动剂,比如胰腺肽(PP),和其它Y4激动剂比如1229U91;(54)环氧化酶-2抑制剂,比如艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、鲁米考昔、BMS347070、tiracoxib或JTE522、ABT963、CS502和GW406381,及其药学上可接受的盐;(55)神经肽Y1(NPY1)拮抗剂,比如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A;(56)阿片样物质拮抗剂,比如纳美芬(Revex.RTM.)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮;(57)11βHSD-1(1型11-β羟基类固醇脱氢酶)抑制剂,比如BVT3498、BVT 2733;(58)阿米雷司;(59)amphechloral(胺非氯醛);(60)苯丙胺;(61)苄非他明;(62)氯苯丁胺;(63)氯苄苯丙胺;(64)氯苯丁胺酯;(65)氯氨雷司;(66)氯特胺;(67)环己异丙甲胺(cyclexedrine);(68)右旋苯丙胺;(69)二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine);(70)N-乙基苯丙胺;(71)苯丁吗酯;(72)非尼雷司;(73)芬普雷司;(74)氟多雷司;(75)氟氨雷司;(76)糠甲基苯丙胺(furfurylmethylamphetamine);(77)左旋苯丙胺;(78)左芬氟拉明(levophacetoperane);(79)美芬雷司;(80)甲胺苯丙酮;(81)脱氧麻黄碱;(82)去甲伪麻黄碱;(83)喷托雷司;(84)苯甲曲秦;(85)芬美曲秦;(86)匹西雷司;(87)phytopharm57;和(88)唑尼沙胺。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”指那些盐,其在合理医学判断范围内,适用于接触患者和低等动物的组织而没有过度毒性、刺激、变态反应等,且与合理的利益/风险比例相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如,S.M.Berge et al.在Berge等,J. Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明的实施例1的最后分离和纯化期间原位制备,或者通过实施例1的游离碱与适合的有机酸或无机酸反应分别制备。代表性的酸加成盐包括,但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐,天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、磷酸甘油、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和对-甲苯磺酸盐。
如本文使用的术语“生长激素释放肽受体”指G蛋白-偶联受体,称为生长激素促分泌素受体(GHSR1a或GHS-1aR)。
如本文使用的术语“睡眠障碍”包括约70种以患者的睡眠量、睡眠质量或时间、或与睡眠相关的行为或生理条件方面的障碍为特征的综合征。睡眠障碍综合征的代表性实例包括,但不限于失眠、原发性失眠、睡眠性呼吸暂停、发作性睡眠、不宁腿综合征、昼夜节律睡眠障碍、REM睡眠行为障碍、梦游症(梦行)、睡眠磨牙(磨牙症)、睡眠过度、爆炸头综合征(exploding head syndrome)、睡眠性麻痹和日间过度嗜睡(EDS)。
EDS是患有普拉德-威利综合征(PWS)的患者的典型特征之一;护理者将PWS儿童描述为困倦且患有高度频繁的日间小睡(daytimenapping)。EDS表现为在多次睡眠潜伏期测试时夜晚和白天期间入睡潜伏期缩短。父母的报道和调查问卷显示在患有PWS的90-100%成年人中存在EDS。与其它智能障碍组和非-PWS对照相比,PWS患者也具有较高的自报道EDS的水平。
“NES已经在饮食方式、睡眠障碍、临床过程和家族聚集性方面进行了表征。与健康的对照相比,患有NES的人在晚餐之后消耗显著更大比例的其卡路里、夜间更常醒来、且与对照相比更有可能在觉醒时进食。”Vander Wal,上述,第50页,参考省略的内部表格和引文。
如本文使用的术语“患者”指人类。
本发明还提供药物组合物,其包括与一种或多种无毒药学上可接受的载体一起配制的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂,特别是实施例1。药物组合物可以特别地配制用于以固体或液体形式口服给药,用于非肠道注射,或用于直肠给药。
如本文使用的术语“药学上可接受的载体”指无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或各种类型的制剂助剂。可以充当药学上可接受的载体的材料的某些实例为糖,比如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,比如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;粉状西黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂比如可可脂和栓剂蜡;油,比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇;如丙二醇;酯比如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,比如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原水;等渗盐水;林格溶液、乙醇和磷酸盐缓冲液,以及其它无毒相容性润滑剂比如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂,防腐剂和抗氧剂也可以存在于该组合物中,根据配方设计师的判断而定。本发明提供药物组合物,其包括与一种或多种无毒药学上可接受的载体一起配制的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂,特别是实施例1。所述药物组合物可以配制用于以固体或液体形式口服给药、用于非肠道注射剂或用于直肠给药。
本发明的药物组合物可以按照如下方式给药予患者:口服、直肠、肠胃外、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏剂或滴剂)、口腔或作为口腔或鼻腔喷雾剂。如本文使用的术语“肠胃外”指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注的给药方式。
用于非肠道注射的本发明的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂、及重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括,但不限于水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(比如橄榄油)和可注射的有机酯比如油酸乙酯。例如,可以通过使用包衣材料比如卵磷脂、在分散液的情况下通过保持期望的粒径和通过使用表面活性剂来保持合适的流动性。
这些组合物也可包含助剂,比如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂比如尼泊金酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。包括等渗剂例如糖、氯化钠等也可能是期望的。可以通过使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来得到可注射药物的延长吸收形式。
在某些情况下,为了延长药物的作用,通常期望减慢来自皮下注射或肌肉注射的药物的吸收。这可通过使用具有水溶性差的结晶材料或非晶形材料的液体悬浮液来实现。因而,药物的吸收率取决于其溶出速率,其反过来可能依赖于晶体大小和结晶形式。可选地,肠胃外给药药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性载体中实现。
除了生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂(特别是实施例1)之外,悬浮液可以包含悬浮剂,例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
如果期望,且为了更均匀分布,本发明的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂(特别是实施例1)可以并入缓释或靶向递送系统中,比如聚合基质、脂质体和微球。它们可以以无菌组合物形式通过例如过滤通过细菌保留过滤器,或加入杀菌剂来灭菌,所述无菌固体组合物可以在即将使用之前溶于无菌水中或者某些其它无菌的可注射介质。
生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂(特别是实施例1),如果适当,与一种或多种如上所述药学上可接受的载体,也可以呈微囊封装的形式。可以用包衣和壳比如肠溶衣、释放控制包衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这样的固体剂中,生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂(特别是实施例1)可以与至少一种惰性稀释剂(比如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照常规实践,除了惰性稀释剂之外,这样剂型也可包括其他物质,例如压片润滑剂及其它压片助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型也可包括缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂,并且也可以是它们仅仅或优先在肠道的某一部分中以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
可注射的贮库形式是通过在可生物降解的聚合物比如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成药物的微囊化基质来制备。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质,可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库可注射的制剂也通过将药物俘获在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。
所述可注射的制剂可以例如以无菌固体组合物形式通过过滤穿过保留细菌的过滤器或通过加入杀菌剂灭菌,该无菌固体组合物可以仅仅在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
根据已知技术,使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂可以配制可注射的制剂,例如无菌可注射水性或油脂性悬浮液。所述无菌可注射的制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。其中可以使用的可接受的介质和溶剂为水、林格溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外,无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可使用任何温和的不挥发油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外,脂肪酸比如油酸用于可注射的制剂中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中,生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂(特别是实施例1)与至少一种惰性药学上可接受的载体比如柠檬酸钠或磷酸钙和/或a)填充剂或增量剂,比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸;b)粘合剂,比如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;c)湿润剂,比如甘油;d)崩解剂,比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠;e)溶液阻滞剂,比如石蜡;f)吸收促进剂,比如季铵化合物;g)润湿剂,比如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸附剂,比如高岭土和膨润土;和i)润滑剂,比如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物来混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型也可包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作填充的软和硬明胶胶囊的填充剂,其使用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳比如肠溶衣及药物制剂领域众所周知的其它包衣来制备。它们可任选地包含遮光剂,并且也可以是它们仅仅或优先在肠道的某一部分中以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂(特别是实施例1)之外,液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂比如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除了惰性稀释剂之外,口服组合物也可以包括助剂,比如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、着色剂、调味剂和芳香剂。
为了获得一定量的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂(特别是实施例1),生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂(特别是实施例1)在本发明药物组合物中的实际剂量水平可以变化,对于具体患者、组合物和给药方式,所述一定量可有效地获得期望的治疗反应。选择的剂量水平应当取决于具体生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂的活性、给药途径、待治疗病症的严重程度、病症和待治疗患者的既往医疗史。
向患者给药的本发明的生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂(特别是实施例1)的总日剂量为约0.003至约10mg/kg/天。为了口服给药的目的,更优选的剂量可以在约0.01至约5mg/kg/天的范围内。优选的剂量介于25至300mg/天之间。最优选的为75至200mg/天。如果期望,用于给药目的,有效的日剂量可以分成多次剂量,例如每天两个至四个单独剂量。
将本说明书中引用的所有专利、专利申请和文献参考的全部内容通过引用并入本文。
(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮可以使用本文或US 2011/0230461中公开的合成方法制备。
实施例1
(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮
2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)乙酸盐酸盐
将溴(436g,2.73mol)在乙酸(750mL)中的溶液加入到3-氧代丁酸乙酯(355g,2.73mol)在乙酸(1000mL)中的溶液中。在室温下,搅拌该混合物72小时,并在减压下在45℃下浓缩以除去乙酸。将残余物分配到二氯甲烷(400mL)和水(250mL)之间。将有机层用饱和的碳酸氢钠(2x 300mL)、水(300mL)、盐水(125mL)洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将该溶液过滤并浓缩,得到呈黄色油状物的4-溴-3-氧代丁酸乙酯(421g)。
向2-氨基-5-甲基噻唑(150g,1.31mol)在丙酮(1500mL)中的溶液中慢慢地加入4-溴-3-氧代丁酸乙酯(345g,1.65mol)。使反应混合物的温度保持在22-40℃。该混合物转变成稠浆状物,并加入丙酮(300mL)以促进搅拌。在室温下搅拌过夜之后,过滤该混合物,并用丙酮洗涤滤饼,得到白色固体。用己烷洗涤固体,并在真空箱中于40℃下干燥4小时,得到4-(2-氨基-5-甲基-噻唑)-3-氧代丁酸乙酯氢溴酸盐(272g)。
向4-(2-氨基-5-甲基-噻唑)-3-氧代丁酸乙酯氢溴酸盐(272g,0.84mol)中加入无水乙醇(675mL),并将稠混合物在90℃下加热2小时。在该时间期间,固体进入溶液中。浓缩反应混合物,得到褐色半固体,将其与乙醇一起研磨,得到白色松散的固体,通过过滤收集。将固体用Et2O洗涤,并在真空中于40℃干燥4小时,得到(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯氢溴酸盐(226g)。
将(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯氢溴酸盐(226g,0.74mol)溶于水(350mL)中,并通过加入碳酸钾(51.0g,0.37mol)将溶液调节至pH 7。用二氯甲烷(300mL)萃取该水溶液,并用盐水(150mL)洗涤有机相,经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到呈褐色油状物的(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯(151.3g)。
将(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯(151.3g,0.67mol)溶于10%HCl水溶液中(435mL)中,并加热回流该混合物2小时。将反应混合物冷却至室温,并在真空中干燥,得到黄色油状物。加入乙醇(100mL)和乙醚(200mL),通过过滤收集得到的白色沉淀,并在真空烘箱中干燥过夜,得到144.3g(93%)的标题化合物。MS(ES+)197.1(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ2.48(s,3H),3.88(s,2H),7.81(s,1H),7.85(s,1H)。
(R)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
给22L的5-颈圆底烧瓶中装入5-溴-1-茚满酮(1.0kg,4.72mol)、无水THF(8L)和(R)-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)(730mL,0.73mol),并在N2下冷却至-10℃。经1小时,滴加硼烷-甲基硫化物(10.0M,650mL,6.5mol),同时保持温度低于-5℃。在-10℃至0℃下,搅拌该混合物3小时,并以保持反应温度低于5℃的速率用水(4L)淬灭。用EtOAc(3x 3L)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水(2L)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到黄色固体。使粗产物穿过短硅胶柱(填充在己烷中的1%Et3N的3L硅胶),并用EtOAc/己烷(1/3)洗脱。浓缩滤液,并用在己烷中的10%EtOAc使残余物浆液化,过滤并干燥,得到585g灰白色固体(S)-5-溴-茚满-1-醇。将母液再浓缩,用在己烷中的10%EtOAc浆液化并过滤,得到另外200g黄色固体(S)-5-溴-茚满-1-醇。使合并的批量物(785g,78%)进行下一步,而无需进一步纯化。
在N2下,在冰浴中冷却(S)-5-溴-茚满-1-醇(288g,1.35mol)在甲苯(2L)中的溶液,并一次性用叠氮磷酸二苯酯(DPPA,400mL,1.85mol)处理,接着用1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(300mL,2.01mol)在甲苯(600mL)中的溶液处理。在3小时加入期间,反应温度保持在3至10℃,经3小时使该混合物温热至15℃(TLC指示没有起始原料)。用EtOAc(1L)稀释该混合物,并用水(3×2L)洗涤。经MgSO4干燥该有机层,过滤并浓缩,得到516g的深色油状物。通过硅胶柱(填充在己烷中的1%Et3N,己烷洗脱液)纯化粗产物,得到呈油状物的(R)-1-叠氮基-5-溴-茚满(291g,90%),直接用于下一步中。
将(R)-1-叠氮基-5-溴-茚满(154g,0.645mol)的溶液溶于甲醇(2.4L)中,并加入SnCl2.2H2O(265g,1.18mol)。在室温下搅拌该混合物过夜(TLC指示没有起始原料),并浓缩至干。用2N NaOH水溶液(2.5L)和EtOAc(1.5L)处理得到的残余物。搅拌该混合物1小时,并借助于EtOAc(3×250ml)过滤穿过分离有机溶液,并用EtOAc(3×2L)萃取水层。用1N HCl(2x 2L)洗涤合并的有机萃取物,接着用水(2L)洗涤。用冷的饱和NaOH溶液将合并的水层的pH调节至11,并用EtOAc(3x 2L)萃取该混合物。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到(87.5g,64.0%)呈暗黄色油状物的(R)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺,当冷却时其固化。MS(ES+)213.9(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.75(m,1H),2.40-2.45(m,1H),2.77-2.82(m,1H),2.93-2.97(m,1H),4.28-4.33(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.36-7.41(m,2H)。
4-(氯甲基)-4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下,向在烘干的圆底烧瓶中的二异丙胺(22.6mL,159mmol)在无水THF(140mL)中的溶液中滴加n-BuLi(65.4mL,163mmol,在己烷中2.50M)。搅拌该溶液45分钟,在0℃下滴加在THF(60mL)的4-甲基哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯(20g,80mmol),并在0℃下搅拌该混合物1小时。滴加氯碘甲烷(17.9mL,239mmol),并搅拌该混合物1小时。用250mL的饱和NaHCO3水溶液淬灭该混合物,接着用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水,250mL),干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩,得到黄色油状物,通过使用CombiflashISCO纯化系统(Teledyne Isco Inc.,Lincoln,NE)系统的二氧化硅色谱纯化,得到4-(氯甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁基4-甲基酯(12g,52%)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s,9H),2.10-2.17(m,4H),2.97(br s,2H),3.56(s,2H),3.74(s,3H),3.83(br s,2H)。
将4-(氯甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁基4-甲基酯(11.7g,40.2mmol)在无水THF(100mL)中的溶液冷却至0℃。慢慢地(15-20分钟)加入氢化铝锂(在THF中1N,44.3mL,44.3mmol),并在0℃下搅拌该溶液25分钟。通过极其小心地滴加水(1.8mL)淬灭该混合物。滴加1NNaOH水溶液(1.8mL),并搅拌该混合物5分钟。除去冷却浴,过滤出固体,并用Et2O(2×100mL)洗涤滤饼。将滤液用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩,得到呈固体的4-(氯甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.96g,93.8%)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s,9H),1.48-1.55(m,4H),3.36-3.41(m,4H),3.57(s,2H),3.59(br s,2H)。
向在烘干的圆底烧瓶中的草酰氯(5.1mL,57mmol)在二氯甲烷(100mL)中的-78℃溶液中加入在二氯甲烷(17mL)中的二甲亚砜(8.2mL,114mmol)。搅拌该混合物2分钟,并经10分钟加入在二氯甲烷(50mL)中的4-(氯甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.7g,52mmol)。在-78℃下,搅拌该溶液15分钟,并加入三乙胺(36mL,260mmol)。在-78℃下,搅拌该混合物15分钟,并温热至室温。在室温下,搅拌该混合物15分钟,并用饱和的NaHCO3水溶液(200mL)淬灭。用Et2O(2×300mL)洗涤该水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩,得到呈黄色油状物的标题化合物,当其在室温下在氮气氛静置时固化(13.7g,99%)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s,9H),1.48-1.60(m,2H),2.00-2.07(m,2H),3.07(t,2H),3.57(s,2H),3.69-3.79(m,2H),9.55(s,1H)。
(R)-2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
向(R)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(1835g,8.66mol)在无水甲醇(24L)中的溶液中加入4-(氯甲基)-4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2310g,8.83mol)。在50℃下搅拌该混合物16小时,并冷却至室温。经2小时,经由注射泵加入在THF(15L)中的氰基硼氢化钠(1000g,15.9mol)。在氮气下,在60℃下搅拌该混合物24小时,经排液口排入漂白浴中。将反应冷却至20℃,经过套管转移到包含24L的2.5M氢氧化钠和30L的DCM的容器中。分离各层,并用DCM(2×5L)萃取水层。处理水层破坏残余氰基硼氢化钠。将合并的有机层干燥(MgSO4),并在减压下浓缩。通过在40℃搅拌1小时,并在室温下搅拌1小时,使粗物质在MTBE(7L)中浆液化。过滤固体,用MTBE(2×500mL)洗涤,并在真空烘箱下于50℃下干燥,得到呈白色晶体的标题产物(3657g,90%)。MS(ES+)422.3(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s,9H),1.67(dd,4H),1.84-1.93(m,1H),2.07-2.16(m,1H),2.72-2.81(m,1H),2.95-3.15(m,5H),3.31(dd,4H),3.85(br s,1H),7.12(d,1H),7.28(br s,1H),7.35(br s,1H)。(c=1.06mg/mL,MeOH)。
(R)-2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
向装入(R)-2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(4.0g,9.49mmol)的50mL烧瓶中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.17g,0.24mmol)、乙酸钾(3.73g,37.97mmol)、双(频哪醇)二硼(2.65g,10.44mmol),接着经真空脱气,然后再充入氮气5次。将去氧化的(在加入前,通入氮气流30分钟)甲苯(40mL)加入到混合物中,并在100℃下加热该反应1.5小时。通过HPLC监测反应完成。在形成硼酯中间体时,反应冷却至40℃,装入4M氢氧化钠的脱气溶液(11.87mL,47.46mmol),接着加入4-氯-6甲基嘧啶(1.53g,11.87mmol)。然后,在氮气下,将得到的混合物加热至90℃5小时。使反应冷却室温,并装入水(25mL)。在搅拌20分钟之后,过滤该混合物以除去黑色固体。将有机层萃取成包含1.5当量的HCl(40mL)的水溶液。除去有机层,用(4g)Ultra Pure Si-Thiol硅胶处理得到的溶液1.5小时,并过滤。将该水溶液用4N NaOH调节至pH 7.8,并用甲苯(40mL)萃取。在45℃下,在真空下将甲苯层浓缩为约15mL,慢慢地加入庚烷(75mL),并在20℃下搅拌该混合物1小时。过滤产物,并在45℃下,在真空下干燥8小时,得到呈白色固体的标题化合物(3.56g,86%)。MS(ES+)435.5(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s,9H),1.70-1.74(m,4H),1.90-2.01(m,1H),2.13-2.26(m,1H),2.59(s,3H),2.84-2.93(m,1H),3.04-3.21(m,5H),3.30-3.38(m,4H),3.95-4.02(m,1H),7.40(d,1H),7.56(s,1H),7.87(d,1H),7.95(s,1H),9.12(s,1H)。
2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷二盐酸盐
将(R)-2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(72.6g,167mmol)悬浮在甲醇(363mL)中,并加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(251mL)。在搅拌2小时之后,将浆液浓缩至干。将粗物质再悬浮在MeOH(500mL)中并浓缩(3x)。在45℃下,在真空下进一步干燥得到的固体,得到标题化合物(74.1g,99.9%)。MS(ES+)335.2(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ2.16-2.23(m,5H),2.59(br s,1H),2.78-2.80(m,3H),3.12(br s,1H),3.19-3.24(m,4H),3.37-3.49(m,1H),4.14-4.23(m,3H),4.49(br s,1H),5.11(br s,1H),7.84(d,1H),8.30-8.34(m,2H),8.46(s,1H),9.36(s,1H)。
(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-
基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮
向2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷二盐酸盐(540mg,1.22mmol)在10mL的二氯甲烷中的悬浮液中加入三乙胺(492mg,4.90mmol)。一旦该混合物变成均相溶液,将其加入到2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)乙酸盐酸盐(251mg,1.28mmol)在3mL的二氯甲烷中的溶液中。搅拌该混合物5分钟,并加入在2mL的DMF中的HBTU(462mg,1.22mmol)。在室温下搅拌该反应1.5小时。通过加入10mL的NaHCO3淬灭该反应,并用50mL的二氯甲烷稀释。用饱和的盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液。将残余物溶于5mL的CH3CN中,并使该溶液加热至100℃1小时,同时搅拌。将该混合物冷却至室温,并在真空中过滤得到的固体,得到呈灰白色粉末的期望产品(428mg,69%)。MS(ES+)513.5(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ1.70-1.74(m,4H),1.88-1.96(m,1H),2.27-2.34(m,2H),2.40(s,3H),2.58(s,3H),2.86-2.97(m,1H),3.11-3.15(m,1H),3.31-3.34(m,3H),3.52-3.55(m,4H),3.78(s,2H),4.05-4.09(m,1H),7.33(s,2H),7.55(d,1H),7.78-7.79(m,1H),7.94-8.03(m,2H),8.93(s,1H)。(c=2.5mg/mL,MeOH)。
体外测定
放射性配体结合测定
为了测量试验化合物结合生长激素释放肽受体的能力且因此具有调节生长激素释放肽活性的潜能,进行放射性配体置换测定。将SPA形式用于测试化合物的高通量筛选以及将滤膜结合用作更全面的结合表征。在两种形式中,将测试化合物的亲合力以Ki值表达,其定义为对于具体的膜批次而言,在给定的放射性配体浓度下,将[125I]生长激素释放肽结合降低50%所需要的化合物浓度。
患者生长激素释放肽SPA结合测定
在90μl的最终体积中进行生长激素释放肽SPA结合测定,所述最终体积中包含偶联至0.5mg SPA珠(小麦胚芽凝集素涂覆,GEHealthcare,RPNQ0060)的250ng患者GHSR1a(表达患者生长促分泌素受体1a的HEK293四环素可诱导的细胞系;制备为膜)和50pM[125I]生长激素释放肽(Perkin Elmer Life Sciences,NEX-388),加上浓度变化的测试化合物或介质。
简而言之,在室温下于含有在DMSO中的2μl的测试化合物(或DMSO作为介质)的384孔板(Matrix,4322)中制备测定样品。通过加入28μl测定缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、0.2%BSA、不含EDTA的蛋白酶抑制剂--1片/50ml缓冲液,pH 7.4),都在测定缓冲液中的30μl的8.3μg/ml hGHSR1a膜和30μl的150pM[125I]生长激素释放肽,开始测试。
将混合物培养8小时,以结合至达到平衡,并通过液体闪烁计数使用1450Microbeta Trilux(Wallac)测定受体-配体复合物的量。
患者生长激素释放肽滤膜结合测定
在100μl的最终体积中进行生长激素释放肽结合测定,所述最终体积中含有100ng患者GHSR1a(表达患者生长促分泌素受体1a的HEK293四环素可诱导的细胞系;制备为膜)和50pM[125I]生长激素释放肽(Perkin Elmer Life Sciences,NEX-388),加上浓度变化的测试化合物或介质。
简而言之,在室温下于含有在DMSO中的2μl的测试化合物(或DMSO作为介质)的96孔板(Costar,3357)中制备测试样品。通过加入23μl测定缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、0.2%BSA、不含EDTA的蛋白酶抑制剂--1片/50ml缓冲液,pH 7.4),都在测定缓冲液中的25μl 4μg/ml hGHSR1a膜和50μl的100pM[125I]生长激素释放肽,开始测试。
在室温下,将混合物孵育90分钟,接着转移至经0.3%PEI-处理的96-孔玻璃纤维过滤板(Perkin Elmer,6005174)。将混合物用真空吸干并立即用200μl冰冷的50mM Tris pH 7.5洗涤3次。将板在室温下干燥过夜,并向每个孔加入30μl Supermix闪烁体(Perkin Elmer,1200-439)。通过液体闪烁计数,使用1450Microbeta Trilux(Wallac)测定受体-配体复合物的量。
以对患者GHSR1a所述的相同方式,进行对狗(NM_001099945.1)、猴(XM_001084886.1)、小鼠(NM_177330)和大鼠(NM_032075)GHSR1a(全部在独特的HEK293四环素可诱导的细胞系中表达)的放射性配体结合过滤形式测定,除了要使用的膜的最终量为如下:2μg狗GHSR,250ng猴GHSR,200ng小鼠GHSR或125ng大鼠GHSR。
患者生长激素释放肽功能测定
为了测量测试化合物调节患者GHSR1a活性(激动、拮抗、部分激动、反向激动)的能力,进行DELFIA GTP-结合测定(Perkin Elmer,AD0260和AD0261)。该测定监测将GDP用GTP交换的配体依赖性。在受体结合的GDP被铕标记的GTP替代时,GPCR活化导致荧光增加。结合拮抗剂防止GDP-GTP交换,而结合反向激动剂将受体推动到GDP结合(非活化)状态,二者均导致降低的荧光。
在39.5μl的最终体积中进行生长激素释放肽功能测定,所述最终体积含有720ng患者GHSR1a(表达患者生长促分泌素受体1a的HEK293四环素可诱导的细胞系;制备为膜)、9nM GTP-铕和浓度变化的测试化合物或介质。为了测试受体拮抗作用,将膜在激动剂生长激素释放肽(Anaspec,24158)的存在下,于EC80浓度,加上测试化合物或介质培养。
简而言之,在室温下在384孔板(Matrix,4340)中制备测试化合物。首先,将测试化合物在DMSO中稀释,然后加入含或不含9nM生长激素释放肽的15μl至10μl的基础缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,3.7mMMgCl2,250μM EGTA,125nM GDP)。然后,将样品以6μl转移至包含在基础缓冲液中的30μl的24μg/ml hGHSR1a膜和0.35mg/ml皂苷(Perkin Elmer,AD0261)的384孔过滤板(Pall,5071)。
在室温下,将混合物培养24分钟,同时轻轻振摇,接着加入3.5μl在50mM HEPES,pH 7.4中的100nM GTP-铕。使样品避光,并进一步在室温下培养90分钟,同时轻轻振摇。用真空吸干反应物,用75μl冰冷的1x GTP Wash Solution(Perkin Elmer,AD0261)洗涤三次,并立即在Envision 2101Multilabel Reader(Perkin Elmer)上使用激发滤光器320nm和发射滤光器615nm读取。
患者分散胰岛细胞测定
第1天:获得静脉内(iv)袋中的患者胰岛细胞。将该胰岛细胞通过连接连接器倾析至iv袋并将液体倾析到50mL锥形管中。将所述的袋用20mL介质漂洗并汇集。将细胞以1000转/分(rpm)旋转1分钟。然后,将细胞在37℃,5%CO2(10cm2悬浮盘,10mL介质/板)中培养过夜。
第2天:将胰岛细胞转移至50mL锥形管,加入不含钙的Hank’sWorking Buffer并混合,然后将混合物以1000rpm旋转1分钟。之后,用不含钙的Hank’s Working Buffer洗涤胰岛,混合,然后以1000rpm旋转1分钟。然后,通过移液管移除差不多15mL缓冲液。然后,加入30μL的500mM EDTA[1mM],并且之后在室温下培养8分钟。接着,向其中加入75μL的0.25%胰蛋白酶-EDTA和15μl的2mg/mlDNAse I[2μg/ml]。在30℃下,将混合物培养10分钟,同时以60rpm振摇。通过用1mL移液管研磨(50次)将凝块分散。加入50mL的Culture Media,并将每个通过63μM尼龙膜。将混合物以1000rpm旋转1分钟,然后通过移液管移除介质。将小球重新悬浮,并用约25mLCulture Media再次洗涤细胞,以1000rpm旋转1分钟。除去上清液,然后,将约5mL Culture Media将小球再悬浮并对细胞计数。以5000细胞/孔(200μl/孔)接种到“V”形底部的板。将板以1000rpm旋转5分钟,并置于细胞培养孵育中。为了钙造影,除去600,000个细胞。
第3天:分散胰岛测定
将培养基用100μl含有3mM葡萄糖的培养缓冲液替换。将板以1000rpm旋转5分钟,以将胰岛重新造粒。在用95%O2/5%CO2连续脱气45分钟的37℃水浴中培养所述板。用以合适的葡萄糖浓度(对于每种样品,n=4)含有不同测试化合物的50μl培养缓冲液替换预预培养缓冲液。将板以1000rpm旋转5分钟,以将胰岛重新造粒。将板返回用95%O2/5%CO2连续脱气60分钟的水浴。将40μl转移至另一块板,并对于胰岛素使用ELISA Patient Insulin Assay(ALPCO PatientInsulin ELISA;Cat.No.80-INSHU-E10,可从ALPCO,Salem,NewHampshire,USA获得)测定。
对于实施例1,获得表1中提供的药理学数据。IC50(5.02nM)和Ki数据(4.37nM)是从患者生长激素释放肽SPA结合测定获得。标记为“n”的列是测定化合物的次数。使用患者生长激素释放肽功能测定,将测试化合物的功能确定为反向激动剂。
表1
GHS-1aR=生长激素促分泌素受体;Eu-GTP=铕-鸟苷-5'-三磷酸酯;GH=生长激素。
实施例1是生长激素促分泌素受体(GHS-1aR)的有效的(经由患者生长激素释放肽滤膜结合测定,人Kd=3nM;类似的跨物种)、选择性的(对于广泛组的受体、转运蛋白、离子通道和酶,IC50>1uM)和适度的on/off反向激动剂、竞争性拮抗剂。
体内测定
经由口服管饲法向雄性Wistar Han大鼠给药单剂量(1、10、50或150mg/kg)的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮(实施例1),以评价经21小时期间实施例1对运动活性的影响(图1)。在给药前1小时,使动物习惯该运动装置。在4pm关闭灯光,并在4am打开灯光。在4pm给动物给药。在给药后20小时监测活动。在Tmax(给药后30分钟)从伴随组(satellite group)的动物采集血浆、脑和CSF。
在给药后35-65分钟,当与介质处理的动物相比时,在1mg/kg下没有看到任何生物学或统计学显著的作用。在10mg/kg下,在给药后35-65分钟,实施例1使跳跃降低了56%,且使总运动活性降低了60%。在50mg/kg下,实施例1使跳跃降低了43%,且使总运动活性降低了48%。在150mg/kg下,在给药后35-65分钟之后,与介质对照大鼠相比,实施例1降低了总活性,其是统计学显著的(P<0.5)。在给药后20小时,实施例1没有使总活性产生统计学或生物学显著地降低。在任何剂量下,实施例1都没有诱导活动过度。
在给药后30分钟,测定实施例1的血浆和脑水平,显示在表2中。
表2
剂量 | 血浆(nM游离) | 脑(nM游离) |
介质 | 0 | 0 |
1mg/kg实施例1 | 18 | 1.6 |
10mg/kg实施例1 | 184 | 16 |
50mg/kg实施例1 | 856 | 80 |
150mg/kg实施例1 | 1704 | 148 |
在三个临床研究(图2)中,在其中最高剂量100mg BID 14天和300mg单剂量的人类中观察到瞌睡的剂量-反应性关系,75至100%的受试者报道瞌睡或睡眠相关影响。向患者给药实施例1,如在B3301001、B3301002中临时制备的悬浮液,和在B3301007中的IR,及在B3301007中临时装备的渗透性胶囊(EPOC)。实施例1在人类中是安全的,且通常是良好耐受的,至多100mg BID 14天,其等同于估计的80%全身受体占用达20小时和70%中心受体占用达约3小时。在急性给药之后,看到心率的剂量相关性增加(至多~10次搏动/分钟)以及生长激素释放肽-诱导生长激素分泌和餐后葡萄糖二者的减少。通过14天的BID给药,所有这三种作用似乎都是完全快速耐受(tachyphylax)。
在灵长类动物研究中,每天一次(QD)或每天两次(BID)给药研究在晚上给药实施例1后三小时实施例1对睡眠期间和食物摄取的影响。使用八只健康的成年(5.8至9.7岁)雄性猕猴(印度来源的恒河猴)。
对动物进行平行研究。根据交叉设计,在研究的第一阶段期间,四只动物QD接受实施例1(或作为对照的介质),和在研究的第二阶段期间,BID接受实施例1(或作为对照的介质)。对于其余四只动物使用相反的治疗方案。当QD给药实施例1时,晚上给药单剂量。每个治疗期持续28-30个连续日。介质处理持续10-14天,在给药实施例1的阶段前立即处理。将动物也保持其睡眠/昼夜节律室中以使动物对其熟悉。呈液体溶液给药治疗,使用定时控制泵自动分配。
在整个治疗期期间,动物保持在光-控制且静音(sound attenuated)的睡眠/昼夜节律室中,处于恒定的暗光条件下,以便测定睡眠/活动的内在节律和自我管理的(self-administered)食物摄取。
数据收集∶
使用连续在线活动记录检查图像分析技术记录睡眠/活动周期和睡眠期间,如在Masuda等,J Biol Rhythms.2010Oct;25(5):361-71,Intrinsic activity rhythms in Macaca mulatta:their entrainment tolight and melatonin中描述的。猕猴的睡眠对比清醒的活动记录检查数据分析的软件算法为Zhdanova等,J Biol Rhythms.2011Apr;26(2):149-59.Aging of intrinsic circadian rhythms and sleep ina diurnal nonhuman primate,Macaca mulatta中解释的。基于该物种的多导睡眠描记和活动记录检查睡眠之间的比较,进行睡眠开始和睡眠期间的估计。
每个昼夜节律室装有连接到自动小球分配器的单独的触屏监视器(ENV-203-1000,Med Associates Inc.,St.Albans,VT)。这允许经由按压屏幕上移动的目标昼夜不停随意地自我给药1g食物小球(Nutritionally complete dustless precision pellets,Bio-Serv,Frenchtown,NJ)。记录分配每个小球的时间。
使用线性混合模式(SPSS)进行数据分析,显著性水平p<0.05。数据呈现为每个处理条件下∶QD或BID给药介质或实施例1的各组平均值(平均标准误差(SEM))。
图3和4提供关于单个动物的活动模式(图3)或食物摄取模式(图4)的数据,所述动物晚上QD接受介质或实施例1。采集12:12小时光-暗循环(LD)期间来自动物的活动检查记录,此后是恒定的暗光条件(沿着图右侧的箭头)。该个体具有比24小时更长的固有昼夜节律周期,通过随时间推移显示延迟的整体活动模式(逐渐右移)。在同一时钟时间(17:00点钟)给药介质或实施例1。在介质处理期开始时(沿着图右侧的虚线),这对应于预期睡眠开始之前的2小时(主观的夜晚开始)。到了开始实施例1处理(沿着图右侧的实线)时,该时钟时间对应于预期睡眠开始之前约3.5小时。
用实施例1处理显著地减少了睡眠潜伏期,促进了睡眠开始,该作用在整个治疗期间持续存在。该作用也导致活动模式向左整体移动(醒来时间的相位前移),睡眠开始时间越早,引起在主观的早晨醒来的时间类似地越早。
实施例1处理在给药后不久显著地减少了食物摄取,该作用在整个治疗期间持续存在。该作用也导致食物摄取模式向左整体移动(早晨进食时间的相位前移)。该动物中的食物摄取模式遵循活动模式。比较图3和图4。
图5提供在与介质相比晚上用实施例1处理后的3小时内睡眠期间的变化(每组N=8(QD相对BID))。对于两组,与仅给药介质相比,实施例1处理的3小时之内记录到睡眠期间的显著增加。该数据表示为与接受实施例1的组中的其他动物相比当动物接受介质时睡眠期间的百分比变化(误差线提供SEM;与对照相比,p<0.01)。
图6提供在晚上给药实施例1或介质之后3小时内晚上食物摄取的变化。图6提供对于QD或BID接受实施例1的动物而言的变化(每组N=8(QD相对BID)),当与仅给药介质相比时,在给药实施例1的3小时之内,记录到两组食物摄取的显著降低。数据表示为在给药介质或实施例1后3小时之内食物摄取的百分数(误差线提供SEM;与介质相比,p<0.01)。
Claims (11)
1.一种治疗患者的睡眠障碍的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐的步骤。
2.根据权利要求1的方法,其中所述睡眠障碍为原发性失眠。
3.根据权利要求1的方法,其中所述睡眠障碍为日间过度嗜睡。
4.根据权利要求3的方法,其中所述患者患有普拉德-威利综合征。
5.根据权利要求1的方法,其中所述睡眠障碍为夜食综合征。
6.一种治疗患者的睡眠障碍的方法,包括向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的药物组合物的步骤,所述药物组合物包含治疗有效量的(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.根据权利要求6的方法,其中所述睡眠障碍为原发性失眠。
8.根据权利要求6的方法,其中所述睡眠障碍为日间过度嗜睡。
9.根据权利要求8的方法,其中所述患者患有普拉德-威利综合征。
10.根据权利要求6的方法,其中所述睡眠障碍为夜食综合征。
11.权利要求1至10中任一项的方法,其中(R)-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮或其药学上可接受的盐与另一种药理学活性剂共同给药。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261655177P | 2012-06-04 | 2012-06-04 | |
US61/655,177 | 2012-06-04 | ||
US201361812416P | 2013-04-16 | 2013-04-16 | |
US61/812,416 | 2013-04-16 | ||
PCT/IB2013/054177 WO2013182933A1 (en) | 2012-06-04 | 2013-05-21 | Use of ghrelin receptor inverse agonists or antagonists for treating sleep disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104334193A true CN104334193A (zh) | 2015-02-04 |
Family
ID=48700662
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380029429.7A Pending CN104334193A (zh) | 2012-06-04 | 2013-05-21 | 生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂用于治疗睡眠障碍的用途 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9370516B2 (zh) |
EP (1) | EP2854856B1 (zh) |
JP (1) | JP6165852B2 (zh) |
KR (1) | KR101708989B1 (zh) |
CN (1) | CN104334193A (zh) |
AU (1) | AU2013273263B2 (zh) |
BR (1) | BR112014029577A2 (zh) |
CA (1) | CA2874196C (zh) |
ES (1) | ES2716303T3 (zh) |
HK (1) | HK1202459A1 (zh) |
IL (1) | IL235883A0 (zh) |
MX (1) | MX2014014813A (zh) |
RU (1) | RU2600895C2 (zh) |
SG (1) | SG11201407387UA (zh) |
WO (1) | WO2013182933A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201408672B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105175272A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-12-23 | 吴玲 | 制备r-5-溴-1-氨基茚满的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008008286A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists |
US20110230461A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Bhattacharya Samit K | 2,3-dihydro-1h-inden-1-yl-2,7-diazaspiro[3.5] nonane derivatives |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9606805D0 (en) | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
US6414002B1 (en) | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
MXPA05006781A (es) * | 2002-12-20 | 2005-09-30 | Mclean Hospital Corp | Compuestos para la normalizacion del ciclo de dormir / despertar. |
US20050171132A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-08-04 | Zhili Xin | Diaminopyrimidine derivatives as selective growth hormone secrectgogue receptor (GHS-R) antagonists |
US20090149512A1 (en) * | 2004-05-14 | 2009-06-11 | Novo Nordisk A/S | Use of Ghrelin Antagonists to the Treatment of Certain CNS Diseases |
US8309530B2 (en) * | 2009-02-04 | 2012-11-13 | Washington State University | Compositions and methods for modulating ghrelin-mediated conditions |
-
2013
- 2013-05-21 JP JP2015515606A patent/JP6165852B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-21 ES ES13732257T patent/ES2716303T3/es active Active
- 2013-05-21 CA CA2874196A patent/CA2874196C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-21 SG SG11201407387UA patent/SG11201407387UA/en unknown
- 2013-05-21 US US14/398,800 patent/US9370516B2/en active Active
- 2013-05-21 AU AU2013273263A patent/AU2013273263B2/en not_active Ceased
- 2013-05-21 BR BR112014029577A patent/BR112014029577A2/pt active Search and Examination
- 2013-05-21 KR KR1020147034009A patent/KR101708989B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-21 CN CN201380029429.7A patent/CN104334193A/zh active Pending
- 2013-05-21 MX MX2014014813A patent/MX2014014813A/es unknown
- 2013-05-21 EP EP13732257.4A patent/EP2854856B1/en not_active Not-in-force
- 2013-05-21 WO PCT/IB2013/054177 patent/WO2013182933A1/en active Application Filing
- 2013-05-21 RU RU2014146109/15A patent/RU2600895C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-11-24 IL IL235883A patent/IL235883A0/en unknown
- 2014-11-25 ZA ZA2014/08672A patent/ZA201408672B/en unknown
-
2015
- 2015-03-31 HK HK15103243.2A patent/HK1202459A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008008286A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists |
US20110230461A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Bhattacharya Samit K | 2,3-dihydro-1h-inden-1-yl-2,7-diazaspiro[3.5] nonane derivatives |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ALFONSO ABIZAID ET.AL: "Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite", 《THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION》 * |
VIRGINIE TOLLE ET.AL: "Ultradian Rhythmicity of Ghrelin Secretion in Relation with GH, Feeding Behavior, and Sleep-Wake Patterns in Rats", 《ENDOCRINOLOGY》 * |
德温特数据库: "Suppressing food intake or appetite used for reducing body weight or treating obesity, involves administering ghrelin or preproghrelin small-interfering RNA, or ghrelin peptide antagonist to mammalian subject", 《德温特数据库》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105175272A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-12-23 | 吴玲 | 制备r-5-溴-1-氨基茚满的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6165852B2 (ja) | 2017-07-19 |
KR20150013236A (ko) | 2015-02-04 |
CA2874196A1 (en) | 2013-12-12 |
US9370516B2 (en) | 2016-06-21 |
JP2015518876A (ja) | 2015-07-06 |
MX2014014813A (es) | 2015-02-12 |
WO2013182933A1 (en) | 2013-12-12 |
AU2013273263A1 (en) | 2014-11-27 |
RU2600895C2 (ru) | 2016-10-27 |
EP2854856B1 (en) | 2019-01-23 |
EP2854856A1 (en) | 2015-04-08 |
ES2716303T3 (es) | 2019-06-11 |
US20150119381A1 (en) | 2015-04-30 |
CA2874196C (en) | 2016-12-06 |
AU2013273263B2 (en) | 2017-08-24 |
KR101708989B1 (ko) | 2017-02-21 |
SG11201407387UA (en) | 2014-12-30 |
RU2014146109A (ru) | 2016-07-27 |
HK1202459A1 (zh) | 2015-10-02 |
BR112014029577A2 (pt) | 2017-06-27 |
ZA201408672B (en) | 2016-09-28 |
IL235883A0 (en) | 2015-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101880276B (zh) | 作为食欲素受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷化合物 | |
CN103874695B (zh) | 2‑吡啶基氧基‑4‑腈食欲素受体拮抗剂 | |
CN103476258B (zh) | 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物 | |
JP5076159B2 (ja) | アセチルコエンザイムaカルボキシラーゼ(acc)阻害薬としてのスピロクロマノン誘導体 | |
CN103958524B (zh) | 稠合的二环噁唑烷酮cetp抑制剂 | |
JP5319550B2 (ja) | 置換スピロクロマノン誘導体 | |
CN101627028B (zh) | 作为食欲素受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷化合物 | |
US8524730B2 (en) | Spirochromanone carboxylic acids | |
JP2010515734A (ja) | スピロクロマノン誘導体 | |
CN102272103A (zh) | 异烟酰胺食欲素受体拮抗剂 | |
EP1841419A1 (en) | Cathepsin k inhibitors and obesity | |
CN102271511A (zh) | 可用作抗糖尿病剂的新颖的环状苯并咪唑衍生物 | |
EP2528603A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain and other indicatons | |
CN101466698A (zh) | 作为缩胆囊素-1受体调节剂的取代的咪唑4-甲酰胺类化合物 | |
JP5319518B2 (ja) | インドールジオン誘導体 | |
CN101605788A (zh) | 用作铃蟾肽受体亚型-3调节剂的取代的二氮杂磺酰胺类化合物 | |
CN105814064A (zh) | 作为胆固醇酯转运蛋白的抑制剂的稠合双环异噁唑啉类 | |
CN104334193A (zh) | 生长激素释放肽受体反向激动剂或拮抗剂用于治疗睡眠障碍的用途 | |
MXPA06002029A (es) | N-aril-2-cianooxazolidinonas y sus derivados. | |
JP6327515B2 (ja) | ナルコレプシーまたは摂食障害の治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1202459 Country of ref document: HK |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150204 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1202459 Country of ref document: HK |