CN104334121B - 预组装的生物假体瓣膜和密封导管 - Google Patents

Abstract

带瓣导管，包括生物假体瓣膜，如心脏瓣膜，和用可生物再吸收材料密封的管状导管。所述生物假体心脏瓣膜包括人造组织，该人造组织已被处理，使得所述组织可被长期干燥储存，而无瓣膜功能性下降。所述生物假体心脏瓣膜可具有独立的牛心包小叶或全猪瓣膜。所述密封导管包括浸渍有可生物再吸收的介质如明胶或胶原的管状基体。所述带瓣导管被干燥储存在封装材料中，其中提供干燥剂袋，该干燥剂袋具有有限的吸收封装材料中水分的能力，以避免所述生物假体组织的干燥超过有损其用于所述生物假体心脏瓣膜的能力的点。所述心脏瓣膜可被缝合在所述密封导管内或通过扣合连接偶联于所述密封导管。

Description

预组装的生物假体瓣膜和密封导管

相关申请

本申请依照35U.S.C.§119的规定要求享有2012年6月4日提交的美国临时申请序号61/655,405的优先权。

发明领域

本发明总体上涉及组装有流通导管的人造心脏瓣膜，更具体地涉及预组装的生物假体心脏瓣膜和密封导管。

发明背景

心脏瓣膜疾病一直是发病和死亡的显著原因，其起因于多种疾病，包括风湿热和先天缺陷。心血管疾病是死亡的首要原因，每年杀死多于600,000个美国人。根据美国心脏协会(American Heart Association)，每年多于500万美国人被诊断患有心脏瓣膜疾病。心脏瓣膜疾病可发生在任何一个瓣膜或四个瓣膜的组合中，但主动脉和二尖瓣瓣膜的疾病是最常见的，影响该群体的5％以上。每年估计85,000次主动脉瓣膜置换手术在美国实施。在世界范围内，每年进行约300,000次心脏瓣膜置换手术。这些患者中大约一半接受生物假体心脏瓣膜置换，将生物衍生的组织用于柔性流体封堵小叶。

柔性小叶的最成功的生物假体材料是全猪瓣膜和由牛心包制成的独立小叶——其被缝合在一起形成三叶瓣膜。最常见的柔性小叶瓣膜构造包括安装至外周支撑结构周围的接合柱的三个小叶，其中自由边缘朝向流出方向突出并在流动流中间处汇合或接合。缝线可穿透的缝合环被提供在流入端周围。不同的组织治疗延长心脏瓣膜寿命——如通过减少钙化，因此延迟二次手术更换第一次植入的瓣膜的需求。戊二醛在这种组织治疗中的应用已被证实有效避免在植入后经过治疗的组织的再吸收。

为在手术室中使用前进行装运和储存，生物假体心脏瓣膜常被封装在充满保存液的罐中。保存液保持心脏瓣膜中的生物假体组织的功能性。戊二醛和甲醛由于其杀菌性质被广泛用作储存液。

人造心脏瓣膜可被独立地植入心脏的孔或环面中的一种，或可偶联于沿(in linewith)瓣膜延伸预定距离的流通导管。例如，可获自Edwards Lifesciences of Irvine，California的生物假体带瓣导管介绍了一种猪生物假体心脏瓣膜，其偶联流入和流出编织聚酯延伸体。Edwards带瓣导管尤其适于治疗机能障碍的肺瓣膜。其他带瓣导管被设计成除代替瓣膜本身的功能外还用于重新构造主动脉瓣膜如升主动脉上方和下方的流动通道的部分。带瓣导管还有其他应用，如提供使心尖直接连接于降主动脉的旁通流路。现有的生物假体带瓣导管——如带有生物假体心脏瓣膜，被储存在液体保存液中，因此导管是由编织聚酯形成的，而没有可生物再吸收的密封体。虽然这种导管适于某些情况并且倾向于通过组织向内生长在体内相对快速密封，但在植入后最初过多血液可通过其壁渗漏，这可能是有害的。无涂层织物如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)具有高泄漏率，因此外科医师需要在使用前用患者的血液预凝固移植物。然而，这种移植物仍产生不可接受的泄漏。其他人已经提出利用非可生物再吸收的密封层——如有机硅，Ashton等的美国专利公开号2008/0147171，公开于2008年6月19日，但这种分层导管倾向于具有相对厚的壁且不是非常具有柔性，因此不被优选。

因此，一些外科医师优选这样的导管或移植物：其中多孔管状结构如编织聚酯(例如，Dacron)浸渍有可生物再吸收的材料，如明胶、胶原或白蛋白。这些导管最初不是多孔的，因此防止血液流失，但密封介质在植入后暴露于水时最终通过水解而降解并通过自然组织向内生长被取代。也可以如下方式处理移植物中的明胶：导致明胶分子中存在的氨基之间形成交联，致使明胶更具水解抗性。形成这种移植物的方法参见1988年5月31日授权于Maini的美国专利号4,747,848。

不幸地，由于储存复杂，不可能将利用可生物再吸收材料密封的导管或移植物与生物假体心脏瓣膜预组装。也就是说，储存组织瓣膜的液体杀菌剂将最终将可生物再吸收的密封介质(明胶、胶原、白蛋白等)洗出可渗透导管材料。由于使用密封导管或移植物的益处和生物假体心脏瓣膜的积极属性，一些外科医师在储存后手术之时将这两种组件偶联在一起。也就是说，手术室中的技术人员将一直被干燥储存的密封导管连接于一直被湿润储存的生物假体心脏瓣膜。这种组装可参见Rolando等的美国专利公开号2010/0274351——公开于2010年10月28日，和Woo等的美国专利号7,575,592，授权于2009年8月18日。密封导管可缝合于生物假体心脏瓣膜的缝合环，或可提供一些其他形式的快速连接式偶联装置，如参见Campbell的美国专利公开号2006/0085060，公开于2006年4月20日。虽然这些组装在理论上两全其美，但连接密封导管与生物假体心脏瓣膜所需的时间和工作在心脏手术室的高压环境下产生问题。增加了连接程序的复杂性，生物瓣膜必须保持潮湿以避免组织降解，而移植物必须保持干燥以避免发生水解。进一步，瓣膜和导管在植入前于手术室中的暴露延长增加了感染的可能。对于主动脉导管而言，这种连接中甚至很小的泄露都可能是致命的，因为压力如此之高。因此，执行植入的外科医师必须将这些组件快速缝合在一起，并且没有任何泄露。

因此，需要具有生物假体组织瓣膜和导管或移植物的带瓣导管，其优选利用可生物再吸收的材料密封、在手术室中制备和布置较为简单。

发明概述

本申请公开了带瓣导管，其包括生物假体心脏瓣膜和用可生物再吸收材料密封的管状导管。生物假体心脏瓣膜包括人造组织，该人造组织已经处理，使得该组织可被长期干燥储存而无瓣膜功能性下降。例如，该组织可已利用戊二醛或其他含醛试剂进行交联，经封端剂处理，和通过甘油溶液脱水。生物假体心脏瓣膜可具有独立的牛心包小叶或全猪瓣膜。密封导管包括管状基体，其浸渍有可生物再吸收的介质，如明胶或胶原。带瓣导管被干燥储存在封装材料中，该封装材料中供应有干燥剂袋，其具有有限的吸收封装材料中水分的能力，以避免生物假体组织的干燥超过损害其在生物假体心脏瓣膜中作用能力的点。心脏瓣膜可被缝合在密封导管中，被缝合于或通过扣合(snap-fit)连接偶联于导管端部，以限制两个被处理的组件的操作和以最小组装复杂性提供止血密封。在一个实施方式中，生物假体瓣膜偶联在导管中，使得导管在瓣膜两端延伸，以提供流入和流出延伸体。

本申请的另一方面是被封装的带瓣导管，其包括生物假体瓣膜如具有生物假体组织的心脏瓣膜，所述瓣膜已经处理，使得该组织可被长期干燥储存，而无瓣膜功能性下降。生物假体瓣膜偶联于利用可生物再吸收介质密封的导管，以提供带瓣导管。带瓣导管的封装材料具有至少一个无菌容器，其中在无保存液的情况下储存带瓣导管。封装材料可包括双层封装材料，其中带瓣导管被密封在内部气体可渗透性无菌屏障和外部气体不可渗透性屏障中，内部气体可渗透性无菌屏障能够实现气体灭菌，而外部气体不可渗透性屏障防止生物假体组织长期氧化。期望地，导管包括浸渍有明胶的管状基体，并且进一步包括干燥剂袋，该干燥剂袋被提供在封装材料中，具有有限的吸收封装材料中水分的能力，以避免生物假体组织的干燥超过有损其充当生物假体瓣膜的能力的点。

还公开了制备和递送带瓣导管的方法，包括首先获得预组装的带瓣导管，该预组装的带瓣导管包括具有生物假体组织的生物假体瓣膜，其偶联于利用可生物再吸收介质密封的导管，该带瓣导管被储存在干燥封装材料中。然后该方法需要打开干燥封装材料和移出带瓣导管，并将带瓣导管递送至植入位点。导管优选地利用缝线被固定于生物假体瓣膜，但可以可选地利用扣合连接来固定。生物假体瓣膜可以是具有牛心包小叶的心脏瓣膜，并且导管期望地是浸渍有明胶或胶原的管状基体。在一个实施方式中，生物假体瓣膜偶联在导管中，使得导管在瓣膜两端延伸，以提供流入和流出延伸体。生物假体组织优选已利用戊二醛或其他含醛试剂进行交联，经封端剂处理，和通过甘油溶液脱水。

对本发明的本质和优势的进一步理解展示在下文描述和权利要求书中，特别是当结合附图考虑时，附图中的相同部件具有相同参考编号。

附图简述

现将对本发明进行说明，并且其他优势和特征将参考所附示意图呈现，其中：

图1是偶联于本申请的密封导管的生物假体心脏瓣膜的组合的分解图；

图1A是人心脏的视图，显示带瓣导管植入物取代主动脉瓣膜和部分升主动脉；

图2A和2B是本申请的示例性带瓣导管的侧面正视图，其中生物假体心脏瓣膜偶联于密封导管的自其两端延伸的两个区段；

图3是带瓣导管的更进一步视图，其中生物假体心脏瓣膜偶联在密封的流出导管中；

图4A和4B是放大剖视图，示例将流出导管附接于图3的生物假体心脏瓣膜的可选技术；

图5是分解透视图，示例本申请的带瓣导管的其他应用；

图6是生物假体心脏瓣膜(以部分剖面显示)和密封导管之间的示例性扣合连接的分解图；

图7是通过缝线连接于生物假体心脏瓣膜缝合环的示例性密封导管的剖视图；

图8是类似于图5所示的带瓣导管的正视图，其中密封导管附接于生物假体心脏瓣膜的支架结构；

图9A是带瓣导管的正视图，其中密封导管附接于生物假体心脏瓣膜的缝合环，和图9B是观察导管流出端的带瓣导管的透视图；

图9C是穿过图9A的心脏瓣膜的瓣叶区的剖视图，显示密封导管和缝合环之间的一种可能的连接；

图10是类似于图9A所示的带瓣导管的正视图，其中具有窦区的较长密封导管附接于生物假体心脏瓣膜的缝合环；

图11A-11C是穿过图10的心脏瓣膜的瓣叶区的剖视图，显示密封导管和缝合环之间可能的连接；

图12是由此安装在托盘形式的主储存容器中的带瓣导管和保持器的分解平面图；和

图13是如图12托盘中的带瓣导管被包含在袋形式的第二储存容器中的透视图。

图14是安装在托盘形式的示例性主储存容器中的图10的带瓣导管的分解平面图；和

图15是如图14托盘中的图10的带瓣导管被包含在外托盘形式的第二储存容器中的分解平面图。

优选实施方式详述

本申请提供偶联可植入瓣膜与密封导管的技术，和具体地已被干燥并且不浸入防腐液储存的生物假体心脏瓣膜。术语“被干燥”或“干燥”的生物假体心脏瓣膜总体上意指在不浸入溶液(例如，防腐剂，如戊二醛)的情况下储存那些心脏瓣膜和具体地长期干燥储存而无生物假体瓣膜功能性下降的能力。总体上提出多种用于干燥生物假体心脏瓣膜和用于干燥组织植入物的方法，并且本申请提供通过这些方法中的任一种处理的生物假体心脏瓣膜的封装材料。

使组织干燥的一种策略是使生物假体组织在甘油/乙醇混合物中脱水，用氧化乙烯灭菌，和“干燥”封装最终产品。这种方法消除了作为杀菌剂和储存液的戊二醛的潜在毒性。还已提出若干方法利用糖醇(即，丙三醇)、醇及其组合作为后戊二醛处理法，以使所得组织处于“干燥”状态，而非通过过量戊二醛造成的湿润状态。基于甘油的方法可用于这种储存，如Parker等(Thorax197833:638)所述。特别优选的干燥生物假体心脏瓣膜的方法被公开于Tian等的美国专利号8,007,992(其公开内容被明确引入本文作为参考)，其中固定组织利用甘油和选自甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇的C₁-C₃醇的非含水混合物进行处理。同样，美国专利号6,534,004(Chen等)描述了生物假体组织在多元醇如甘油中的储存。在使组织在乙醇/甘油溶液中脱水的方法中，可通过氧化乙烯(ETO)、γ辐射、或电子束辐射将组织灭菌。

近来，Dove等在2011年7月5日授权的美国专利号7,972,376中提出针对可由于氧化而发生的脱水组织中的某些有害变化的溶液，其公开内容被明确引入本文作为参考。Dove等提出永久性封端组织中的醛基(还原性氨化)。一种优选的抗钙化组织处理包括向组织施用钙化缓和剂如封端剂或抗氧化剂，以特异性抑制脱水组织的氧化和减少体内钙化。该处理特异性地封端交联的(例如，用戊二醛)牛、猪、或马心包组织或猪瓣膜中的醛基。在一种方法中，组装的生物假体心脏瓣膜中的组织小叶经醛封端剂预处理，然后脱水和灭菌。Dove等还描述了向脱水溶液(例如，乙醇/甘油)添加化学剂(例如抗氧化剂)，以防止灭菌(氧化乙烯、γ辐射、电子束辐射等)和储存过程中组织氧化。封端过程利用胺，例如乙醇胺或赖氨酸，和还原剂，然后最终用甘油和醇处理。封端剂可选自：胺、氨基酸和氨基磺酸盐(酯)。还原剂可以是硼氢化物，例如硼氢化钠或氰基硼氢化物。其他还原剂包括：亚硫酸氢钠+乙酰丙酮，和甲酸+甲醛。

这些和其他用于干燥生物假体心脏瓣膜的方法在瓣膜与密封导管偶联前应用。从瓣膜移除某百分比的水和用甘油和乙醇置换使装置被“干燥”储存(即甘油化)。然后“干燥”瓣膜可被缝合到聚酯导管或移植物中，并准备好用于植入。这种方法能够实现制备准备用于植入的带瓣导管，而无需在盐水中临床漂洗，从而缩短植入时间。以定义为目的，“干燥”生物假体组织是小于70％水含量的生物假体组织。就实际的再水合而言，功能性瓣膜具有至少70％水含量。但是，“干燥”瓣膜(或其中的组织)的最重要的区别是其可被长期干燥储存(有时数年)，而无瓣膜功能性下降。

本申请显示和描述多种示例性生物假体心脏瓣膜和导管。这些不同类型的心脏瓣膜中的每一种均可被处理，以使其干燥储存。读者将理解，本方法适用于任何和所有干燥储存的生物假体瓣膜，并且不限于本文显示的那些示例性瓣膜。具体地，用于在四个天然瓣膜环面——主动脉、二尖瓣、肺和三尖瓣——中任一个植入的人造心脏瓣膜可根据本文描述的原理被干燥和储存。可选地，根据本文公开的原理制备的带瓣导管可用于心脏瓣膜置换以外的位置，如静脉瓣膜——通过将小双叶瓣膜连接于小直径导管或连接在小直径导管内。

另外，本文示例和描述了多种用于封装干燥生物假体心脏瓣膜的技术及其递送系统，但是这些技术也可适用于其他封装配置。通常，生物假体心脏瓣膜必须储存在无菌条件下，其需要至少一个无菌容器。但是，优选地，利用双屏障封装系统减少手术时植入物污染的可能。例如，Hodson等的美国专利公开号2011/0147251公开了可用的示例性封装系统，其内容在此被明确引入本文。

本申请描述了预组装和储存生物假体心脏瓣膜和密封导管以形成带瓣导管的系统和方法。术语“预组装”或“预组装的”意指在手术室技术人员打开无菌封装材料前心脏瓣膜和密封导管的连接。换句话说，带瓣导管从封装时就呈现机械组装式，基本上准备好用于递送(在任何手术前清洗或其他这种准备后)。

图1是生物假体心脏瓣膜20偶联于密封导管22的示例性组合的分解图。如示意性显示，人造心脏瓣膜20被布置在密封导管22的一端内。可利用这种带瓣导管取代患者的天然心脏瓣膜和关联血管。主动脉瓣膜和升主动脉是这种瓣膜和关联血管的一个非限制性实例。肺瓣膜和肺动脉是另一个这样的实例。

心脏瓣膜20可包括刚性或半刚性支架，或是所谓的“无支架”类型。在示例的实施方式中，心脏瓣膜20包括多个柔性小叶24(一般三个)，其被安装于外周支架结构26并且在瓣膜孔内构成流体封堵表面，以形成单程瓣膜。支架结构26包括多个总体上轴向延伸的接合处28，其在小叶24之间围绕瓣膜圆周分布，并且数量与小叶24数量相同。虽然并未显示，但心脏瓣膜20的另外的组件一般包括内支架和/或线形支撑结构，其提供围绕流入孔和向上延伸至接合处28的结构骨架。心脏瓣膜20的内部组件可由适当的金属或塑料制成。众所周知，相邻柔性小叶24连接于各接合处28并且沿各接合处28向上延伸至汇合。在示例的实施方式中，心脏瓣膜20的结构组件沿瓣叶30和沿两个接合处28边缘支撑各柔性小叶24。各小叶24的自由边缘25朝向中心流通孔向内延伸，并且接合另一小叶的自由边缘或与另一小叶的自由边缘配合，如示。瓣膜孔绕轴沿穿过瓣膜的流入-流出方向定向。瓣膜接合处28沿流出方向突出，并且凸状瓣叶30在相邻接合处之间沿流入方向延伸。生物假体心脏瓣膜进一步包括流入端上的缝合环32，其与瓣叶的波浪形轮廓共形，或限定总体上圆形的平面环。本申请不应被认为限制于具体瓣膜构造，除非本文明确陈述。

密封导管22限定总体上管状结构，其从流入端42延伸至流出端44。在所示实施方式中，瓣膜20以如下方式与导管22关联：瓣膜小叶24控制血液穿过导管的流动，通过允许血液流入导管(例如，血液流入主动脉，当导管用于主动脉置换时)，同时阻止血液沿相反方向流出导管(即，流回患者左心室中，当用于主动脉置换时)。

示例的导管22尤其适于附接在主动脉环面和升主动脉内并且由此紧密配合主动脉根部解剖结构，并且包括接近流入端42的共形于主动脉环面正上方的瓦耳萨耳瓦窦的扩大区或膨胀部46。在优选的实施方式中，导管22包括管状纺织品结构，如Dacron，其用可生物再吸收的介质密封。大部分导管22包括皱褶状(即，带槽的)结构，提供纵向柔性和径向压缩性，同时确保导管不会在流经血液的压力下不适当地径向扩张。导管22期望地具有几厘米至10-12厘米的长度。

图1A示例人心脏H，显示植入在左心室LV上方取代主动脉瓣膜和部分升主动脉AA的来自图1的带瓣导管。外科医师将流入端42缝合于主动脉环面，并将流出端44缝合于升主动脉AA的剩余部分。由于整个瓣膜和包括窦的部分升主动脉AA被移除，两个冠状动脉CA(显示了一个)在吻合处AN附接于瓣膜20的相邻三对接合处28中的两对之间的导管22的扩大区46。膨胀区46模拟天然窦，并且有助于提高血液进入冠状动脉CA的流动。

在一个实施方式中，导管22可以是Gelweave Valsalva^TMGrafts明胶密封的主动脉根部移植物，其被指示用于利用瓣膜备用或置换技术的主动脉根部置换，并且可获自Vascutek business of Terumo Cardiovascular Systems Corporation of AnnArbor，MI。如下文说明，优选利用可生物再吸收的介质向植入的移植物提供暂时性密封，并且其可与本文公开的示例性生物假体心脏瓣膜进行预组装。但是，示例性生物假体心脏瓣膜还可与其他密封移植物或导管预组装，如利用非可生物再吸收材料的那些。应理解，除非权利要求文字排除，否则包括多种密封导管。

在优选的实施方式中，密封移植物或导管22在干燥状态下是相对不可渗透的，而在植入后即刻开始变成可渗透的。这种反应可通过用诸如明胶、胶原或白蛋白的材料灌注多孔管状结构实现。明胶灌注的移植物不是多孔的，但当暴露于水时明胶通过水解降解，37℃体温下进行水解的速率高于常温下。如果移植物变成多孔的速率过快而不能与凝固和组织生长的步调保持一致，则可以以导致明胶分子中存在的氨基之间形成交联的方式处理明胶。这种交联致使明胶更具水解抗性，因此显著降低移植物渗透性的增加速率。一种引起交联的方法包括将明胶暴露于甲醛。本申请考虑这样的导管或移植物：不需要血液预灌注，并且在植入后开始降解，并且以精确已知的变得可渗透。要理解，根据不同植入的医疗环境，植入的移植物的多孔性应以仅仅足以避免出血发生的速率增加。通过明胶材料灌注柔性多孔材料管然后处理灌注管以导致仅始终存在于明胶材料分子中的氨基形成交联来根据这些原理制备血管移植物的方法被公开于1988年5月31日授予Maini的美国专利号4,747,848，其内容在此被明确引入本文。

图2A和2B示例本申请的可选的带瓣导管50，其中生物假体瓣膜52偶联于密封导管的自其两端延伸的两个区段54、56。密封导管的区段54、56包括通过上述技术密封的编织聚酯。带瓣导管50在处于流入区段54的自由端的流入端和处于流出区段56的自由端的流出端之间延伸。这种构造可应用于体内多个位置，包括在静脉血管系统中，作为从左心室至降主动脉的旁通移植物，或在上述主动脉环面中。如此，带瓣导管50的直径大小A可小至最小静脉瓣膜(2-5mm)或大至最大心脏瓣膜(30mm)。优选的直径大小比在约12-36mm之间。示例性组合是29mm瓣膜连接于34mm密封导管或处于34mm密封导管内。带导管的生物假体心脏瓣膜还用于肺部位置和尖端(心尖，apical)导管。应注意，示例的生物假体瓣膜52是具有三个小叶的生物假体心脏瓣膜。可选地，生物假体瓣膜52可以是双叶型——一般为静脉瓣膜。

流入和流出区段54、56的长度不同，并且可被修整至适当大小。事实上，两个区段54、56一般被修整至接近生物假体瓣膜52。在用作肺瓣膜置换的实施方式中，流出区段56比流入区段54长约50％，如9cm比6cm。在一个实施方式中，带瓣导管50构成的方式与可获自Edwards Lifesciences of Irvine，California的生物假体带瓣导管相同，但是导管区段54、56优选用可生物再吸收的介质如明胶或胶原密封。对于主动脉瓣膜置换，一般不应用流入延伸区段54，但是可提供极短的(<1cm)流入区段54，并且流出区段56优选是膨胀的，而非如图2A/2B中的直管。

图3是带瓣导管的再进一步视图，其中生物假体心脏瓣膜58偶联在密封的流出导管66内。在需要置换主动脉瓣膜的一些患者体内，部分主动脉本身可能受损或患病，使得其也需要置换，并且流出导管66用于取代受损的主动脉。生物假体心脏瓣膜58类似于上述生物假体心脏瓣膜，并且包括由具有接合处的波浪形支架64支撑的柔性小叶62。与前述带瓣导管20相反，心脏瓣膜58以小叶62处于导管腔内而瓣膜的缝合环60处于导管外的方式偶联于流出导管66。这能够实现缝合环60至主动脉环面的常规附接。

例如，图4A和4B示例将流出导管66附接于生物假体心脏瓣膜58的技术。在两种技术中，流出导管66在组织小叶62被固定时附接于覆盖构成支架64的一部分的线状结构(wireform)63的织物。参考图4A，导管66通过例如缝合可被固定在线状结构54的与组织小叶62相反的一侧。可选地，如图4B所示，导管66可在组织小叶62相同侧被缝合和固定于线状结构54，或夹在其间。第三选择是作为随后的缝合步骤将导管66简单固定于完成的瓣膜(未显示)的外周。瓣膜58可附接于如示具有或不具有窦的流出导管。应注意，流出导管66的直接接触小叶62的短部分可不含可生物再吸收的密封介质，以防止介质和生物假体小叶之间在储存过程中的任何长期反应。虽然图4A和4B与用于主动脉植入的带瓣导管50关联，但构造方法不优选用于心包瓣膜主动脉导管，因为抵接心包小叶的导管的织物可导致小叶磨损和最终失效。但是，这种构造可适于猪瓣膜肺导管。带有心包小叶瓣膜的主动脉导管更需要可选的、导管附接于瓣膜缝合环的构造技术。

图5是分解透视图，示例包括改造生物假体心脏瓣膜58的带瓣导管的另外的应用。即，在诸如人造心脏或左心室辅助装置(LVADs)的应用中，缝合环60不是必需的；因此，支架64的下端可附接于用于在人造心脏或LVAD中安装瓣膜的凸缘68。还有进一步可选的应用包括需要流入导管70的那些应用。在这种应用中，流入导管70可直接附接于瓣膜58的支架64。更具体地，流入导管70可被配置以具有阶梯状周缘72，其紧紧配合于并且可被缝合于支架64的外周(或可选地，内周)。在这种配置中，例如，在人造心脏或LVAD应用中，缝合环60可附接于流入导管70，而非附接于瓣膜58。

本文公开的预组装带瓣导管均包括连接于密封导管的生物假体瓣膜。连接可以通过如上所述的缝线或通过较少耗时的技术被缝合于密封导管内或缝合于密封导管末端，以限制两个被处理组件的操作和以最小组装复杂性提供止血密封。例如，生物假体瓣膜和导管可被扣合在一起，以最小化操作。多种可能的扣合机构在本领域中被公开，包括Campbell的美国专利公开号2006/0085060，其内容在此被明确引入本文。扣合在一起的机构可采用被缝合到导管近端中的将被组织瓣膜周围的金属或塑料环捕获的丝线、金属或塑料环。可选地，导管可被布置在外部环和生物假体瓣膜之间，或其可绕环外侧被扣合，只要导管不堵住穿过瓣膜缝合环的缝针。

图6是生物假体心脏瓣膜80和密封导管82之间的示例性扣合连接的分解图。具体地，附接于瓣膜80的缝合环86的偶联环84连接于密封导管82的流入端90。偶联环84的内周可通过倒钩或类似物被缝合或附接于缝合环86，并且包括开放端，该开放端通过向内突出的边沿94围绕瓣膜80的接合处92。边沿94配合密封导管82的流入端90上的向外突出的边沿96。应理解，示例的偶联环84和导管82的流入端之间的啮合仅仅是多种不同的这样的结构的示例和代表。

在示例性实施方式中，密封导管82具有管状结构，其中主体部分100具有在流入端90和流出端(未显示)之间延伸的皱褶状或起褶的侧壁。导管82期望地由灌注有可生物再吸收的密封介质如明胶或胶原的生物相容性织物形成。皱褶状或起褶的侧壁提供纵向柔性和径向压缩性，同时确保移植物不会在流经血液的压力下不适当地径向扩张。导管82进一步包括可扩张部分102，其位于主体部分100和流入端90之间。可扩张部分102可由径向扩张能力强于皱褶状主体部分100的材料形成，以允许在该位置处扩张至瓦耳萨耳瓦窦。

图7示例通过缝线112连接于生物假体心脏瓣膜116的缝合环114的示例性密封导管110。部分密封导管110缠绕并捕获弹性生物相容性带118。具体地，缝线112使弹性带118封入密封导管110的囊中。带118使导管110和瓣膜116之间的结构连接增强，以防止其分离，并且因此可由多种生物相容性材料制成，包括Elgiloy、钛或其他这种金属，或适当的聚合物如聚丙烯。

图8显示类似于图5所示的带瓣导管130，其中密封导管132附接于生物假体心脏瓣膜136的支架结构134。具体地，沿遵循支架结构134的瓣叶和接合处的波浪形路径缝合导管132的流入端。轴标记线138被提供在导管132上，以指示三个接合柱的位置。这种连接提供如下优势：外科医师可容易看见接合处位置，但由于导管处于接合处内，冠状动脉的吻合附接略微更加困难。此外，如上文关于主动脉心包导管所述，小叶磨损可能性较大。

另一方面，图9A和9B显示带瓣导管140，其中密封导管142附接于生物假体心脏瓣膜146的缝合环144。瓣膜146处于导管142内，并且轴标记线147被提供于导管142上，以指示三个接合柱位置。图9C是穿过心脏瓣膜146的瓣叶区的剖视图，示意性显示缝线圈148穿过缝合环144，从而将密封导管142连接于缝合环。瓣膜146具有织物覆盖的线状结构150，其位于织物覆盖的金属或聚合物支架152上方，并且瓣膜小叶154夹在其间。围绕线状结构150的织物的部分小叶边缘156和襟翼(flap)158向外延伸到凸部160上，该凸部160通过构成缝合环的织物覆盖的有机硅华夫环162形成。缝线圈148穿过整个华夫环162并且固定密封导管142的流入端(为清楚起见，图9C中未显示)。这使缝合环144的外边沿留在导管142外，如图9A所示，锚定缝线可预先穿过该外边沿，用于使带瓣导管140伞降至目标环面。

图10显示类似于图9A所示的带瓣导管170，其中较长密封导管172具有附接于生物假体心脏瓣膜(不可视)的缝合环176的窦区174。图11A-11C是穿过图10的心脏瓣膜的瓣叶区的剖视图，显示密封导管172(为清楚起见未显示)和缝合环176之间的可能的连接。图11A显示缝线圈178，该缝线圈178刚经过缝合环176的上织物层180，或刚经过由聚合物如Nylon形成的补充上环垫片182，该补充上环垫片182有时用于缝合环。图11B显示延伸缝合环176的整个轴高的缝线圈184，与图9C很像。最后，图11C显示两个圈186、188，其穿过整个缝合环176以及刚刚穿过上织物层180，以增加固定性。

图12示例本申请的带瓣导管200的示例性主储存容器。主储存容器包括成型储存托盘210和片状可透气盖212。具体地，组装带瓣导管200被布置在储存托盘210的腔内，然后盖212被粘合于托盘的上边沿214。上边沿214限定托盘上表面，并且将盖212粘合于边沿214的过程可容易利用自动设备进行。粘合剂可被提供于上边沿214上，或盖212下侧上。

在优选的实施方式中，托盘210的腔中提供的部件确保其中的带瓣导管200不发生移动，和防止密封导管218接触托盘的任何内表面。如果在操作过程中被允许接触托盘内部，密封导管218中的可生物再吸收的密封介质可能磨损，有可能使其密封能力下降。例如，瓣膜保持器220可附接于心脏瓣膜222的接合柱，并且细长递送柄224从保持器延伸到密封导管218的流出端226外。一系列的协助托架226稳固地使柄224保持在托盘210中的适当位置，同时带瓣导管200，具体地密封导管218，被悬浮在托盘的扩大腔(未显示)内。由于托盘210以这种方式固定组件，带瓣导管200被稳固地悬浮于腔内，而不接触托盘210的侧面。

优选地，盖212的尺寸被设定接近上边沿214的外周，并且粘合剂带是压力密封或热密封粘合剂，以在压力和/或温度下促进密封。盖212的材料是可呼吸的，或可透气的，以允许密封在托盘210内的内含物——具体地，带瓣导管200的干燥组织心脏瓣膜——气体灭菌。一种适当的可透气材料是高密度聚乙烯纤维片材，其难以撕裂，但可容易用剪刀切割。该材料可高度呼吸，并且水蒸气和气体可穿过纤维，但液体水不能。例如，可使用来自DuPont的不同Tyvek材料。而且，用于将盖212固定于托盘210的示例性热熔体粘合剂可例如获自Perfecseal或Oliver-Tolas。这种材料允许用逐级经过盖212至内部托盘的氧化乙烯(ETO)灭菌托盘内含物。盖212具有无菌屏障，并且防止微生物进入。托盘210是不透气成型材料，如聚对苯二甲酸乙二酯共聚物(PETG)。适于组装本申请的组件的不同医用储存材料和封装材料可获自如下公司：Dupont、Perfecseal、Oliver-Tolas和Mangar。其他灭菌手段包括γ辐射或电子束辐射。

氧化乙烯(ETO)，也被称为环氧乙烷，是具有式C₂H₄O的有机化合物。其通常作为冷藏液体被处理和装运。ETO通常用作杀菌剂，因为其杀死细菌(及其内生孢子)、霉菌和真菌。其用于使会被高温技术如巴氏杀菌法或高压灭菌法破坏的物质灭菌。氧化乙烯广泛用在传统室消毒方法中灭菌大部分医疗用品如绷带、缝线和手术器械，其中室中大多数氧气被去除(防止爆炸)，然后充满氧化乙烯和后来充气其他气体的混合物。

托盘210中的某些部件促进气体灭菌，如通过ETO的气体灭菌，但是可应用其他手段，如γ辐射或电子束辐射。具体地，托盘210使带瓣导管200固定地保持在其中，但在组件中和周围提供足够的通道，以消除任何封闭空间。因此灭菌气体可均衡地流动经过整个封装体。

本文所述的封装溶液的一个优势是双重无菌屏障，其中内部和外部无菌容器允许气体灭菌，如通过ETO的气体灭菌，并且在具有第二密封的情况下，外部无菌容器还提供在灭菌后对产品的氧气屏障。内部无菌容器在上文已参考图12以盖212密封的储存托盘210的形式进行了描述。密封的储存托盘210被接收在第二或外部容器内，然后将该双屏障组装体灭菌，从而存在多余的无菌屏障。随后，密封双屏障组装体，以防止氧气到达带瓣导管200，因此防止氧化和可能减少植入后的钙化。在示例性封装顺序中，第一和第二容器被首先组装在一起，并且分别用可透气屏障封装，以形成被气体灭菌的双屏障组装体。随后，添加氧气屏障——如通过将第二容器从可透气转化成不可透气。但是，如果整个过程在无菌条件下完成，如在清洁的室内环境中，则第一容器可被封闭和灭菌，然后置于第二容器内，然后将其封闭和灭菌。换句话说，可以有一个或两个灭菌步骤，然后密封整个组装体，防止氧气进入。

期望地，干燥剂用于内部和/或外部封装层内。例如，干燥剂袋可用带瓣导管200插入到内部封装材料中，以吸收在封闭可透气托盘盖212时截留在其中的任何残留水蒸气。第二干燥剂袋可被插入内部和外部屏障之间，以吸收其中的任何残留水蒸气，或其可以是唯一使用的干燥剂袋。

本申请描述两个不同的第二屏障——一个是下文描述的储存托盘，另一个是柔性袋。第二屏障保护和保持第一无菌屏障封装材料处于无菌环境，并且防止氧气到达里面的带瓣导管200的心脏瓣膜。可利用进一步的外部架箱(outer shelf box)以便于分配和储存过程中的温度监控，和保护易损的植入物免遭分配危害如震动、碰撞和极端温度。

图13是如图12中处于第一储存托盘210中的带瓣导管200的透视图，该第一储存托盘210附接有盖212(全部未显示)，然后被包含在袋230形式的第二储存容器中。期望地，储存袋230在其开放端包括双重密封系统，其提供可透气部分和不可透气部分——取决于封闭的密封体。

图14示例安装在托盘240形式的示例性主储存容器和片状可透气盖242中的带瓣导管220。托盘240具有用于带瓣导管220的腔，其保持和稳定其中的组件。盖242粘合于托盘240的上边沿244。

图15示例如图14的托盘(其盖242可见)中的带瓣导管220，该托盘然后被置于双屏障封装系统的外托盘或第二托盘250形式的第二储存容器中。第二储存托盘250期望地模仿第一储存托盘240的形状，使得后者可容易嵌入其中形成的腔中。第二储存托盘250包括上表面，该上表面包括外周凸缘252。

外储存托盘250提供刚性第二无菌屏障，其保护和保持由内储存托盘240和其盖242形成的内部无菌屏障。外储存托盘250可由不可透气的成型材料构成，如聚对苯二甲酸乙二酯共聚物(PETG)。一旦密封的内托盘240被置于外储存托盘250中，可透气盖254抵靠凸缘252进行密封，并且允许灭菌气体(例如，ETO)到达两个托盘内的空间。

随后，显示不可透气的标签262，其被设定尺寸以覆盖第二储存托盘250。标签262被施加于灭菌的托盘250上，并密封在盖254顶部。在对盖进行压力粘合或热密封后，标签262提供完全屏障，防止气体迁移。标签262优选包括层压至可透气材料层如DuPont 1073BTyvek的金属箔层，或更优选是单箔层。标签262上可印有关于封装内含物的信息，如植入类型、型号、制造商、序号、封装日期等。压敏粘合剂层被提供以在此前附接的盖254顶上进行密封。

可选地，第二储存托盘250具有围绕其上边缘的双凸缘(未显示)。在布置内部无菌屏障封装材料后，可先将内凸缘用模切和热密封粘合剂涂覆的可透气盖(例如，Tyvek)如盖254密封，其使随后整个封装材料——具体地两个无菌屏障之间的空间——的ETO灭菌能够进行。然后将不可透气标签如箔标签262密封于外凸缘。

本文公开的封装溶液有助于在植入时进入带瓣导管。将要描述把带瓣导管220从其封装材料移出的过程，但是类似的步骤可用于移出其他带瓣导管。第一步是移除外部或第二无菌屏障(袋或托盘)。此描述将假设是第二储存托盘250。首先拆除外托盘250上的一个或两个密封标签，并将通过无菌盖242密封的内托盘240从中移出(可选地，技术人员撕开无菌袋)。在此阶段，内部无菌封装材料可被移送至操作位点的紧邻范围，由于相对刚性的内托盘240和无菌密封242无需过度担心封装材料的完整性。

随后，技术人员拆除盖242，暴露带瓣导管220。然后将带瓣导管220移出封装材料并按照不同程序植入。

优选的双屏障封装系统为本申请的带瓣导管制造商提供多种不同的优势。由于存在可透气的无菌屏障如Tyvek Header(可呼吸的开孔)，产品可容易被ETO灭菌和被充气以获得可接受的残留物水平。在适当充气时间后，可密封(例如，箔对箔)外容器，或第二屏障，以防止干燥组织瓣膜的长期氧化。ETO灭菌避免了传统的烘箱灭菌，因此减少在烘箱中加热被封装产品多天所消耗的能量的量。类似地，除去封装前的高压灭菌将会减少灭菌过程所需的能量消耗。

如述，双重无菌屏障允许气体灭菌，如通过ETO的气体灭菌，而且在灭菌后为产品提供氧气屏障。因此，整个组装体可长期被可靠地储存在无氧条件下，甚至数年，但外部无菌容器可在使用时被移除，而不使内部无菌容器的内含物暴露于污染物。双层封装能够实现内部封装材料向无菌操作现场的无菌转移，并且内部封装材料甚至可在产品使用前长时间被暂时储存。新的封装设计由于材料选择(PETG/Tyvek和空气对聚丙烯与戊二醛)而重量更轻，这将降低单位出货量的装运成本。

事实上，相对于现有“湿润”心脏瓣膜封装设计的最大优势是除去了封装和储存过程中液体戊二醛的储存和操作，以及使用时不存在戊二醛。这减少了雇员、顾客和患者以及环境的健康危害。此外，戊二醛的处置是生物有害的，因此OSHA要求在处置前中和化学剂或对处置布置适当控制。由于本文所述的操作和严格储存要求减少，使得封装过程复杂性较小。戊二醛的去除将不要求增加的高温隔离水平，因为干燥组织瓣膜已经具有承受高如55℃的温度的能力。用甘油取代水也提供了保护，防止冷冻至-18℃的温度。因此这将有可能由于减少尺寸和在夏季和冬季用于装运瓣膜的隔离而减少设计工作量。

期望地，为不同带瓣导管提供的封装其中包括一些装置，以保持预定的低湿度水平。包括可生物再吸收的材料——具体地，明胶——的带瓣导管可在体内较快水解，如果其被储存在过湿的条件下。一般，具有可生物再吸收密封介质的密封导管与干燥剂袋一起储存，以保持非常干燥的条件。但是，本文公开的生物假体瓣膜，虽然被干燥储存，必须保持一定量的湿度以保持功能性。在一个实施方式中，干燥剂袋被提供于封装材料中，其具有有限的吸收封装材料中水分的能力，以避免使生物假体组织的干燥超过有损其用于生物假体心脏瓣膜的能力的点。简而言之，本文描述的带瓣导管的两个组件在面临装运封装的水分含量时具有略微不同的需求。

虽然已对本发明在其优选实施方式方面进行了描述，但要理解，所用的语言是描述语言而非限制语言。因此，可在所附权利要求的范围内进行改变，而没有脱离本发明的实际范围。

Claims (12)

1.预组装的带瓣导管，包括：

生物假体瓣膜，包括生物假体组织，所述瓣膜已被处理，使得所述组织可被干燥储存，而无所述瓣膜的功能性下降；和

用可生物再吸收介质密封的导管，所述生物假体瓣膜与其偶联，从而提供所述预组装的带瓣导管，

其中所述带瓣导管被干燥储存在封装材料中，所述封装材料中供应有干燥剂袋，所述干燥剂袋具有有限的吸收所述封装材料中水分的能力，以避免所述生物假体组织的干燥超过有损其用作所述生物假体瓣膜的能力的点。

2.权利要求1所述的带瓣导管，其中所述导管利用缝线被固定于所述生物假体瓣膜。

3.权利要求1所述的带瓣导管，其中所述导管利用扣合连接被固定于所述生物假体瓣膜。

4.权利要求1所述的带瓣导管，其中所述生物假体瓣膜是心脏瓣膜，并且包括牛心包小叶，以及所述导管包括浸渍有明胶的管状基体。

5.权利要求1所述的带瓣导管，其中所述生物假体瓣膜是心脏瓣膜，并且包括牛心包小叶，以及所述导管包括浸渍有胶原的管状基体。

6.权利要求1所述的带瓣导管，其中所述生物假体瓣膜偶联在所述导管内，使得所述导管在所述瓣膜两端延伸，以提供流入和流出延伸体。

7.权利要求1所述的带瓣导管，其中所述组织已被利用戊二醛或其他含醛试剂交联，经封端剂处理，和用甘油溶液脱水。

8.封装的、预组装的带瓣导管，包括：

生物假体瓣膜，包括生物假体组织，所述瓣膜已被处理，使得所述组织可被干燥储存，而无所述瓣膜的功能性下降，所述生物假体瓣膜被偶联于用可生物再吸收介质密封的导管，以提供所述预组装的带瓣导管；和

所述预组装的带瓣导管的封装材料，包括至少一个无菌容器，其中所述预组装的带瓣导管在无保存液的情况下被储存，

其中所述封装材料中供应有干燥剂，所述干燥剂袋具有有限的吸收所述封装材料中水分的能力，以避免所述生物假体组织的干燥超过有损其用作所述生物假体瓣膜的能力的点。

9.权利要求8所述的封装的带瓣导管，其中所述封装材料包括双层封装材料，其中所述预组装的带瓣导管用内部气体可渗透性无菌屏障密封，以实现气体灭菌；和外部气体不可渗透性屏障，以防止所述生物假体组织的氧化。

10.权利要求8所述的封装的带瓣导管，其中所述导管包括浸渍有明胶的管状基体。

11.权利要求8所述的封装的带瓣导管，其中所述组织已被利用戊二醛或其他含醛试剂交联，经封端剂处理，和用甘油溶液脱水。

12.权利要求8所述的封装的带瓣导管，其中所述生物假体瓣膜是心脏瓣膜并且包括牛心包小叶，以及所述导管包括浸渍有胶原的管状基体。