CN104324419B - 一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物材料技术领域，公开了一种可注射的纳米羟基磷石/壳聚糖复合水凝胶及其制备方法与应用。所述的制备方法先将羟基磷灰石与氨基硅烷偶联剂进行反应得到表面含有氨基的羟基磷灰石，然后与戊二醛进行反应得到表面含有醛基的羟基磷灰石，再与壳聚糖进行化学反应得到壳聚糖修饰的羟基磷灰石，最后将其分散到壳聚糖水溶液中进行凝胶化，得到可注射的纳米羟基磷石/壳聚糖复合水凝胶。通过本发明制备的产物具有结构均匀、稳定性好和力学性能高的优点，可用于骨组织的修复与替代。
Description
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶将羟基磷灰石的骨结合能力与壳聚糖的可吸收降解性和易加工性能结合在一起，使这个复合体系既具有骨结合能力，又具有生物降解性，因此受到了研究者的广泛关注。目前，国内外只是通过物理共混的方式将两者复合，这种方法在一定程度上能够解决壳聚糖水凝胶力学性能不足的问题，但是纳米羟基磷灰石由于粒径小很容易发生团聚现象，造成复合材料中无机相分布不均，因而采用简单的溶液共混的方法很难实现纳米羟基磷灰石对壳聚糖材料的纳米增强效果。且近年来研究发现，当纳米羟基磷灰石复合水凝胶材料暴露于生理环境中时，未等缺损部位完全修复就过早地失去了其有效强度，而失效主要发生在羟基磷灰石与壳聚糖两相界面处。通过进一步研究表明，这是由于羟基磷灰石与壳聚糖之间缺乏有效的粘连所导致。现有技术公开了多种提高羟基磷灰石与高分子聚合物的界面相容性的方法，如对羟基磷灰石进行表面改性可以提高羟基磷灰石与高分子材料的界面相容性，增加羟基磷灰石表面与高分子材料的粘附力，从而提高材料的力学性能。因此，为了改善纳米羟基磷灰石与壳聚糖水凝胶之间的界面相容性，有必要用壳聚糖对羟基磷灰石进行表面改性，以期通过接枝改性实现既能改善材料的分散性和力学性能，同时又能保持材料的生物活性。
发明内容
为了解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种由上述制备方法制备得到的可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶。
本发明的再一目的在于提供上述可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶在骨组织修复与替代材料中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将氨基硅烷偶联剂溶于乙醇和水的混合溶剂中，室温下水解0.5h，然后将羟基磷灰石加入到上述溶液中混合均匀，微波条件及搅拌条件下反应0.5～1h，离心得到的反应产物在25～40℃干燥24～48h，然后升温至100～120℃干燥2～4h，然后用乙醇洗涤、真空干燥后得到表面含有氨基的羟基磷灰石(HA-APTES)；
(2)将步骤(1)的表面含有氨基的羟基磷灰石加入到戊二醛水溶液中，微波辅助条件下搅拌反应0.5～1h，然后经离心、去离子水洗涤、乙醇洗涤、真空干燥得到表面含有醛基的羟基磷灰石(HA-APTES-GD)；
(3)将步骤(2)的表面含有醛基的羟基磷灰石分散到壳聚糖溶液I中，搅拌反应4～6h，然后经离心、乙酸溶液洗涤、去离子水洗涤、冷冻干燥即得到壳聚糖修饰的羟基磷灰石(HA-g-CS)；
(4)将步骤(3)的壳聚糖修饰的羟基磷灰石加入到壳聚糖溶液II中混合均匀后，加入β-甘油磷酸钠溶液，升温至37℃，使其发生凝胶化转变，即得到可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶。
步骤(1)中所述的羟基磷灰石与氨基硅烷偶联剂的摩尔比优选为1.5～2.5；所述的羟基磷灰石优选粒径范围为100～150nm；所述的氨基硅烷偶联剂优选3-氨丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基甲基二乙氧基硅烷中的至少一种；所述的乙醇和水的混合溶剂是指乙醇的体积百分比为90％的混合溶剂。
步骤(2)中所述的表面含有氨基的羟基磷灰石与戊二醛的摩尔比优选为1.5～2.5；所述的戊二醛水溶液优选体积百分比为0.4％～0.6％。
步骤(3)中所述的表面含有醛基的羟基磷灰石与壳聚糖溶液I中所含壳聚糖的摩尔比优选为1.5～2.5；所述的壳聚糖溶液I是指将壳聚糖溶于质量百分含量为1％的乙酸溶液后得到的溶液，壳聚糖溶液I中壳聚糖的质量百分含量为0.5％～2％。
步骤(4)中壳聚糖修饰的羟基磷灰石与壳聚糖溶液II中所含壳聚糖的质量比优选为1～4；所述的壳聚糖溶液II是指将壳聚糖溶于质量百分含量为2％的乙酸溶液后得到的溶液，壳聚糖溶液II中壳聚糖的质量百分含量为3％～5％。
步骤(3)中所述的壳聚糖是指平均分子量为5～10万的壳聚糖；步骤(4)中所述的壳聚糖是指平均分子量为100～150万的壳聚糖。
一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶，通过以上制备方法得到。
上述可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶在骨组织修复与替代材料中的应用。
本发明的原理为：首先通过氨基硅烷偶联剂对纳米羟基磷灰石进行处理，使其表面含有氨基，减小了纳米羟基磷灰石与其他物质之间反应的空间位阻。利用醛基和氨基的反应性，且反应效率较高，因此用戊二醛处理带有氨基的羟基磷灰石，使其表面上带有醛基，再与含有氨基的壳聚糖进行反应，就得到了表面接枝有壳聚糖的羟基磷灰石。然后将改性过的羟基磷灰石分散到壳聚糖水凝胶里，从而解决了羟基磷灰石在壳聚糖凝胶里面的分散问题和界面结合问题。
通过本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：
本发明首先采用化学键接的方法制备得到壳聚糖修饰的纳米羟基磷灰石，然后与壳聚糖凝胶共混以增进纳米羟基磷灰石与壳聚糖基体的界面结合力和分散性，有效改善羟基磷灰石在基体中团聚的问题，从而得到结构均匀、稳定性好和力学性能较高的复合水凝胶；
附图说明
图1为实施例1得到的可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶MTT法细胞毒性图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施例的一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶，通过以下制备方法得到：
(1)将1.37ml硅烷偶联剂3-氨丙基三乙氧基硅烷溶于137ml乙醇和水的混合溶剂中(体积比乙醇：水＝9：1)，室温下水解0.5h，然后将2g平均粒径为100nm羟基磷灰石加入到上述溶液中，在微波辅助条件下搅拌反应0.5h，离心得到的产物在25℃干燥24h，然后升温至120℃干燥2h，之后用乙醇洗涤，真空干燥后得到表面含有氨基的羟基磷灰石(HA-APTES)；
(2)将0.62ml戊二醛(GD)溶液(体积分数为50％的水溶液)溶于62ml去离子水中，然后将上述产物(HA-APTES)加入到戊二醛水溶液中，微波辅助条件下反应0.5h，然后经离心、去离子水洗涤、乙醇洗涤、真空干燥得到表面含有醛基的羟基磷灰石(HA-APTES-GD)；
(3)将0.96g平均分子量为5万的壳聚糖溶于1％的乙酸溶液中，得到质量分数为1％的壳聚糖溶液，将上述得到的表面含有醛基的羟基磷灰石分散到壳聚糖溶液中，磁力搅拌4h，然后经离心、乙酸溶液洗涤、去离子水洗涤、冷冻干燥即得到壳聚糖修饰的羟基磷灰石(HA-g-CS)；
(4)将0.5g平均分子量为100万的壳聚糖溶于10ml2％乙酸溶液中溶解完全得到壳聚糖溶液，将步骤(3)得到的壳聚糖修饰的羟基磷灰石(HA-g-CS)加入到该壳聚糖溶液中混合均匀，加入1ml1g/ml的β-甘油磷酸钠溶液，升温至37℃，使其发生凝胶化转变，即得到可注射的纳米羟基磷石灰/壳聚糖复合水凝胶。
本实施例得到的可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶经MTT法检测其细胞毒性，结果显示细胞毒性为0级，检测结果如图1所示。
实施例2
本实施例的一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶，通过以下制备方法得到：
(1)将2.28ml硅烷偶联剂3-氨丙基三乙氧基硅烷溶于228ml乙醇和水的混合溶剂中(体积比乙醇：水＝9：1)，室温下水解0.5h，然后将2g平均粒径为150nm的羟基磷灰石加入到上述溶液中混合均匀，微波辅助搅拌反应1h，离心得到的产物在40℃干燥24h，然后升温至100℃干燥4h，之后用乙醇洗涤，真空干燥后得到表面含有氨基的羟基磷灰石(HA-APTES)；
(2)将1.03ml戊二醛(GD)(体积分数为50％的水溶液)溶于103ml去离子水中，然后将上述产物(HA-APTES)加入到戊二醛水溶液中，微波辅助搅拌反应1h，然后经离心、去离子水洗涤、乙醇洗涤、真空干燥得到表面含有醛基的羟基磷灰石(HA-APTES-GD)；
(3)将2.56g平均分子量为10万的壳聚糖溶于1％的乙酸溶液中，得到质量分数为2％的壳聚糖溶液，将上述得到的表面含有醛基的羟基磷灰石分散到壳聚糖溶液中，磁力搅拌6h，然后经离心、乙酸溶液洗涤、去离子水洗涤、冷冻干燥即得到壳聚糖修饰的羟基磷灰石(HA-g-CS)；
(4)将0.5g平均分子量为150万的壳聚糖溶于10ml2％乙酸溶液中溶解完全得到壳聚糖溶液，将步骤(3)得到的壳聚糖修饰的羟基磷灰石(HA-g-CS)加入到该壳聚糖溶液中混合均匀，加入1ml1g/ml的β-甘油磷酸钠溶液，升温至37℃，使其发生凝胶化转变，即得到可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下操作步骤：
(1)将氨基硅烷偶联剂溶于乙醇和水的混合溶剂中，室温下水解0.5h，然后将羟基磷灰石加入到上述溶液中混合均匀，微波条件下搅拌反应0.5～1h，离心得到的反应产物在25～40℃干燥24～48h，然后升温至100～120℃干燥2～4h，然后用乙醇洗涤、真空干燥后得到表面含有氨基的羟基磷灰石；
(2)将步骤(1)的表面含有氨基的羟基磷灰石加入到戊二醛水溶液中，微波辅助条件搅拌反应0.5～1h，然后经离心、去离子水洗涤、乙醇洗涤、真空干燥得到表面含有醛基的羟基磷灰石；
(3)将步骤(2)的表面含有醛基的羟基磷灰石分散到壳聚糖溶液I中，搅拌反应4～6h，然后经离心、乙酸溶液洗涤、去离子水洗涤、冷冻干燥即得到壳聚糖修饰的羟基磷灰石；
(4)将步骤(3)的壳聚糖修饰的羟基磷灰石加入到壳聚糖溶液II中混合均匀后，加入β-甘油磷酸钠溶液，升温至37℃，使其发生凝胶化转变，即得到可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶；
步骤(3)中所述的壳聚糖是指平均分子量为5～10万的壳聚糖；步骤(4)中所述的壳聚糖是指平均分子量为100～150万的壳聚糖；
步骤(3)中所述的表面含有醛基的羟基磷灰石与壳聚糖溶液I中所含壳聚糖的摩尔比为1.5～2.5；所述的壳聚糖溶液I是指将壳聚糖溶于质量百分含量为1％的乙酸溶液后得到的溶液，壳聚糖溶液I中壳聚糖的质量百分含量为0.5％～2％；
步骤(4)中所述壳聚糖修饰的羟基磷灰石与壳聚糖溶液II中所含壳聚糖的质量比为1～4；所述的壳聚糖溶液II是指将壳聚糖溶于质量百分含量为2％的乙酸溶液后得到的溶液，壳聚糖溶液II中壳聚糖的质量百分含量为3％～5％。
2.根据权利要求1所述的一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的羟基磷灰石与氨基硅烷偶联剂的摩尔比为1.5～2.5；所述的羟基磷灰石是指平均粒径为100nm～150nm的羟基磷灰石。
3.根据权利要求1所述的一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的氨基硅烷偶联剂是指3-氨丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基甲基二乙氧基硅烷中的至少一种；所述的乙醇和水的混合溶剂是指乙醇的体积百分比为90％的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的表面含有氨基的羟基磷灰石与戊二醛的摩尔比为1.5～2.5；所述的戊二醛水溶液是指体积百分比为0.4％～0.6％的戊二醛水溶液。
5.一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶，其特征在于：通过权利要求1～4中任一项所述的制备方法得到。
6.权利要求5所述的一种可注射的纳米羟基磷灰石/壳聚糖复合水凝胶在制备骨组织修复与替代材料中的应用。
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