CN104311538A - 一种甲磺酸法舒地尔晶型ⅱ及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了一种甲磺酸法舒地尔的新晶型及其制备方法。该晶型的化学稳定性较无定形原料要好，给药品生产、原料药的储藏和运输带来了便利，同时提高了药物的安全性，为药物临床应用提供了安全保障。

Description

一种甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具有涉及一种甲磺酸法舒地尔(FasudilMesylate)的新晶型及其制备方法。
背景技术
甲磺酸法舒地尔[六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓甲磺酸盐]，其分子量为387.48，分子式为C15H21N3O5S2，结构式如下：
甲磺酸法舒地尔对缺血性脑血管疾病有治疗作用，可解除脑血管痉挛，增加脑血流量，并发挥脑保护作用，防治慢性缺血性脑血管痉挛。甲磺酸法舒地尔有多种制备方法，但其终产物通常具有非晶型的特点，且现有技术方法制备的甲磺酸法舒地尔无晶型的粉末普遍存在纯度较差、容易吸水、不稳定、不易保存的缺陷。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，申请人对甲磺酸法舒地尔的晶型进行了大量系统的实验研究，确定了一种甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ及其制备方法。所制备的甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ性质稳定、吸湿性低、容易保存、溶解性好(1g本品可溶于5mL水中)。制备方法简单，易操作，适合工业化生产，该晶型Ⅱ可以改善甲磺酸法舒地尔原料药的稳定性，提高其用药安全性。
为了实现上述发明目的，本发明采取了如下技术措施：
一、一种甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ，其特征在于：
其X-射线粉末衍射图谱在2θ角约14.247、14.614、14.915、15.634、16.319、17.405、19.728、20.229、22.669、26.379度处有特征峰；
而且，甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ，其具有在2956.34cm-1.，2814.72cm-1，1459.85cm-1，1334.50cm-1，1143.58cm-1，715.46cm-1处有峰的红外光谱；
而且，本发明所述的甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ，其DSC曲线中熔化吸热峰转变在158.15℃～163.21℃，热熔峰161.30℃。
二、一种上述甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ的制备方法，其步骤如下：
称取甲磺酸法舒地尔，按照固液比1g：2～8mL加入有机溶剂与水的混合液，加热至30～65℃进行搅拌溶解，然后趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再水浴冷却至15～20℃搅拌析晶3～8小时；将析出的固体过滤，然后在60℃、真空度-0.10Mpa～-0.085Mpa的条件下干燥10小时，得到甲磺酸法舒地尔晶体Ⅰ。
所述固液比优选为1g：3～5mL。
所述有机溶剂为异丙醇或丙酮；
当有机溶剂为异丙醇时，有机溶剂与水的混合液中异丙醇与水体积比为49～16：1；
当有机溶剂为丙酮时，有机溶剂与水的混合液中丙酮与水体积比为49～9：1
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明制备方法所得甲磺酸法舒地尔晶型纯度高，单一杂质纯度小于1‰，达到了美国食品药品监督管理局(FDA)的相关要求，对制得高品质的药物极为重要。
2、步骤少，所用试剂少，符合环保节能的要求。
3、本发明方法制得的甲磺酸法舒地尔晶体的稳定性好，保证了其药用的稳定性。
附图说明
图1是由实施例2制得的甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图；
图2是由实施例2制得的甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图；
图3是由实施例2制得的甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ的红外光谱图。
具体实施方式
下面申请人将结合各具体实施例对本发明技术方案做进一步的详细描述，以下实施例仅仅用于阐述和解释本发明，决不意味着它以任何方式限制本发明权利要求书请求保护的范围。
以下实施例1-3中所用原料甲磺酸法舒地尔为无定型甲磺酸法舒地尔原料药，其纯度为99.730％，含量为99.7％。
实施例1
一种甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ的制备方法：
称取甲磺酸法舒地尔10.0g，加入30mL异丙醇与水的混合液(混合液为两种溶剂按异丙醇：水体积比为16：1混合而得)，加热至30℃进行搅拌溶解，然后趁热过滤，滤液自然冷却至室温，然后在15～20℃水浴下搅拌析晶3小时。将析出的固体过滤，然后在60℃、真空度-0.085Mpa的条件下干燥10小时，得到产物为白色结晶性粉末，即为甲磺酸法舒地尔晶体。
产物熔点158.91℃～162.03℃，HPLC测得产物纯度为99.976％。
实施例2
一种甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ的制备方法：
称取甲磺酸法舒地尔10.0g，加入40mL异丙醇与水的混合液(混合液为两种溶剂按异丙醇：水体积比为24：1混合而得)，加热至65℃进行搅拌溶解，然后趁热过滤，滤液自然冷却至室温，然后在15～20℃水浴下搅拌析晶5小时。将析出的固体过滤，然后在60℃、真空度-0.09Mpa的条件下干燥10小时，得到产物为白色结晶性粉末，即为甲磺酸法舒地尔晶体。
产物熔点158.91℃～162.03℃，HPLC测得产物纯度为99.979％。
采用x′pert pro型X-射线粉末衍射仪对产物的晶相进行分析，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流40mA；产物的X-射线粉末衍射图见说明书附图图1，在2θ角约14.247、14.614、14.915、15.634、16.319、17.405、19.728、20.229、22.669、26.379度处有特征峰。
本实施例所得产物甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ的更全面的特征峰信息列表示意如下：
表1
峰数 角(2θ) d-值 强度(Cps) I/I0
1 9.718 9.0939 1176 16
2 13.461 6.5724 1037 14
3 14.247 6.2118 4525 63
4 14.614 6.0563 5429 76
5 14.915 5.9348 3530 49
6 15.634 5.6637 4081 57
7 16.035 5.5229 1893 26
8 16.319 5.4274 2267 32
9 17.405 5.091 2489 35
10 17.773 4.9865 1251 17
11 18.308 4.842 1033 14
12 19.728 4.4966 7178 100
13 20.229 4.3864 2746 38
14 21.449 4.1395 1044 15
15 21.984 4.04 1815 25
16 22.669 3.9194 2416 34
17 23.237 3.8249 1417 20
18 23.923 3.7166 1013 14
19 24.19 3.6762 1198 17
20 24.641 3.6099 2115 29
21 25.577 3.48 1299 18
22 26.379 3.3759 2246 31
23 27.415 3.2507 1173 16
24 28.351 3.1455 1086 15
25 29.554 3.0202 1322 18
26 29.771 2.9986 1341 19
27 31.56 2.8326 945 13
28 32.997 2.7124 870 12
29 33.548 2.6691 840 12
30 35.102 2.5544 863 12
产物的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图见说明书附图图2(其DSC中熔化吸收热峰转变在158.91℃～162.03℃，热熔峰161.30℃)。
产物的红外光谱图见说明书附图图3，为在2956.34cm-1.，2814.72cm-1，1459.85cm-1，1334.50cm-1，1143.58cm-1，715.46cm-1处有峰的红外光谱。其中2956.34cm-1，1459.85cm-1，1143.58cm-1，715.46cm-1为-CH2-的吸收峰，2814.72cm-1为叔胺盐峰，1334.50cm-1为磺酰基(SO2)的不对称伸缩振动峰。
实施例3
一种甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ的制备方法：
称取甲磺酸法舒地尔10.0g，加入50mL丙酮与水的混合液(混合液为两种溶剂按丙酮：水体积比为9：1混合而得)，加热至56℃进行搅拌溶解，然后趁热过滤，滤液自然冷却至室温，然后在15～20℃水浴下搅拌析晶3小时。将析出的固体过滤，然后在60℃、真空度-0.10Mpa的条件下干燥10小时，得到产物为白色结晶性粉末，即为甲磺酸法舒地尔晶体。
产物熔点158.91℃～162.03℃，HPLC测得产物纯度为99.980％。
对实施例2制得的甲磺酸法舒地尔晶体进行性质测定
一、溶解性：
参照中国药典2010版范例进行试验，方法：精密称取甲磺酸法舒地尔晶体适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟的溶解情况，结果见表2。
测试结果为本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶。说明本品在水中溶解度与不定型甲磺酸法舒地尔相比有了很大提高。
表2
溶剂 溶质量(g) 溶剂量(mL) 现象 结论
水 1 6 溶解 易溶
乙醇 1 124 溶解 微溶
甲醇 1 42 溶解 溶解
实施例1和3所制得甲磺酸法舒地尔晶体的溶解性实验操作和结果与实施例2同，故不赘述。
二、稳定性：
申请人对实施例1-3所制备的甲磺酸法舒地尔晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温(40℃)、高湿(92.5％RH)、强光照射(4500Lx)，考察指标为含量及有关杂质，并与现有产品(各实施例所用的不定型甲磺酸法舒地尔原料)作了比较。分别在高温(40℃)、高湿(92.5％RH)、强光照射(4500Lx)条件下放置10天后，本发明产物晶型的化学稳定性显著优于现有产品，结果见表3。
表3

Claims (3)

1.一种甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ，其特征在于：
所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱在2θ角14.247、14.614、14.915、15.634、16.319、17.405、19.728、20.229、22.669、26.379度处有特征峰；
所述晶型Ⅱ具有在2956.34cm-1、2814.72 cm-1、1459.85 cm-1、1334.50 cm-1、1143.58 cm-1、715.46 cm-1处有峰的红外光谱；
所述晶型Ⅱ的DSC曲线中熔化吸收热峰转变在158.15℃~163.21 ℃，热熔峰161.30℃。
2.一种甲磺酸法舒地尔晶型Ⅱ的制备方法，其步骤如下：
称取甲磺酸法舒地尔，按照固液比1g：2~8mL加入有机溶剂与水的混合液，加热至30~65℃进行搅拌溶解，然后趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再水浴冷却至15~20℃搅拌析晶3~8小时；将析出的固体过滤，然后在60℃、真空度-0.10Mpa~-0.085Mpa的条件下干燥10小时，得到甲磺酸法舒地尔晶体Ⅱ；
所述有机溶剂为异丙醇或丙酮；
当有机溶剂为异丙醇时，有机溶剂与水的混合液中异丙醇与水体积比为49~16：1；
当有机溶剂为丙酮时，有机溶剂与水的混合液中丙酮与水体积比为49~9：1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述固液比为1g：3~5mL。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101092413A (zh) * 2006-06-23 2007-12-26 黄振华 法舒地尔的药用盐的水合物

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