CN104303052A - 用于测量流体物理性能的方法、装置、和系统 - Google Patents
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Abstract
在此披露了用于在一个或多个时间点测量一个流体样品(例如血液)的一个或多个性能或性能改变(例如粘度或密度)的一种装置。该装置可以包括：限定适合接收和保留该流体样品的、该装置的内部体积的一个室；多个层，该多个层包括在该室下方的至少一个第一层(301)，在该室上方的至少一个第二层(309)，以及在该第一层和第二层之间的一个基质层(305)。该多层的装置可以被形成为一次性测试条。该基质层(305)连接至位于该室内的至少一个悬浮振动元件(101)上；该悬浮元件(101)是通过位于该室内的至少两个顺应式结构(102)而连接至该基质层上的；并且该悬浮元件(101)被配置为当应用致动电流到至少一个导电通路(103)时而振荡，该至少一个导电通路延伸跨过该至少两个顺应式结构(102)和该悬浮元件(101)，当永久磁铁被定位在该悬浮元件附近时引起磁致动。还披露了相关方法和用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年1月16日提交的美国临时专利申请号61/587,020的权益，将其通过引用结合在此。
技术领域
本发明涉及用于测量流体物理性能的方法、装置、和系统，这些物理性能例如是流体样品的粘度、流体样品的本体相(bulk phase)的粘度、流体样品的连续相(continuous phase)的粘度、流体样品的粘弹性、流体样品的密度、血液样品的血浆粘度、血液样品的全血粘度、血液样品的粘弹性、血液样品的凝血时间、血液样品的红细胞比容、以及血液样品中抗凝剂的浓度。
背景技术
全血粘度(WBV)，对在血管中流动的大量血液的固有阻力的总体测量，是通过血细胞流变学、血浆粘度(PV)和红细胞比容之间的相互作用确定的，并且可以被认为是循环功能的标记。它的主要决定因素是红细胞的体积率(红细胞比容或Hct)、血浆粘度(主要通过血浆纤维蛋白原、其他生物学反应物球蛋白、和脂蛋白确定)、红细胞变形(在高流动/剪切条件下)和导致凝结/凝固的红细胞聚集(在低流动/剪切条件下)。已经示出，增加总群中的血液粘度水平可以通过它对动脉粥样硬化、血栓形成、或狭窄或闭塞远端的局部缺血的潜在流变学影响而促进心血管事件。流行病学研究已经关联具有常规危险因素的高血液粘度，这些常规危险因素例如是男性、吸烟、血压、和血脂/脂蛋白。1592名男性和女性的随机群体的研究，平均跟踪5年，示出在针对年龄和性别的调整后，平均血液粘度在经历缺血性心脏病发作和中风的患者中比未经历这些的人更高[5]。在针对舒张压、LDL胆固醇和吸烟的修正后，血液粘度(和红细胞比容修正的血液粘度)之间的联系仅针对中风是显著的(p<0.05)。331名中年高血压男性的近期前瞻性研究(平均跟踪4.8年)揭示，上三分位舒张压血液粘度患者具有心血管事件的增加的危险[6]。而且，在2型糖尿病的发病与WBV之间存在强关联，并且可以同时用血浆粘度预测血浆粘滞性过高综合征以及预知镰刀形红细胞病。
血液是非牛顿流体，即血液的粘度取决于穿过血管的血液的速度(更确切地，血液的剪切速率)。在高血液速度下，盘形红细胞定向为流动方向并且粘度更低。对于极低剪切速率，可能发生红细胞聚集，因此增加粘度至非常高的值。还已经提示并且证明，在血液将开始流动前，需要最小切应力(屈服应力，τy)。为了测量样品的粘度，现代粘度计一般测量在指定力下的流体流动速率，或相反地，测量达到预定流动速率所需的力的量。由于它的牛顿流体性能，所以无所谓哪种方法用于血浆粘度测量。当测量全血粘度时，理想地应该精确控制并且指定流动速率(与剪切速率成正比)，以便达到测量的标准化。粘度计通常通过测量达到指定剪切速率所需的力来得出流体的粘度(Wells(威尔斯)-Brookfield(布鲁克菲尔德)，锥板式粘度计)[7]。由于它们的成本、空间要求、和其他前提条件，例如无振动安装，常规实验室粘度计通常并不利于粘度的便携式的和在线的测量。而且，为此类装置所取的样品通常涉及体力劳动并且倾向于是费时并且易出错的。
基于振动阻尼的传感器可以用于流体性能测量。当暴露于流体时，基于振动的传感器诱导介质中的声振动场，这生成可以被电子地、光学地等测量的粘度修饰的阻尼。当传感器的振动对应于传感器的共振振荡时，除了其他变量，可以使用共振的品质因子、共振频率、和/或共振运动幅值来测量振荡的阻尼。此类传感器的实例包括微声传感器，像石英厚度剪切模式谐振器(TSM)[10]和已经成功用作传统粘度计替代品的表面声波(SAW)装置[11]。这些装置一般在较高频率和小振动幅值下测量粘度，这会导致显著的缺点。因为由这些传感器激发的声场的穿透深度小(当使用高频率时)，所以仅探测了接近装置的液体的薄膜。因此对于非牛顿流体或包含分散组分/添加物的流体，其结果与来自常规粘度计的结果可能不是直接可比较的。
发明内容
在一些实施例中，本发明提供了可以在流体中产生相对更大的振动幅值和声场穿透深度的声振动传感器，这转而可以导致流体性能测量的更高灵敏度和更大宽度。在一些实施例中，振动元件是这样，使得在流体介质中可以诱导对应于两个不同穿透深度的至少两个声场，并且因此可以使用这两个声场测量流体的不同物理性能。例如，通过使用比流体中分散组分/添加物的尺寸更大和更小的两个穿透深度，可以在同一样品中准确地确定连续相和本体相的粘度(反映了来自分散组分/添加物的贡献)，而不需要分离分散组分/添加物。而且，通过改变在根据一些实施例的装置中的传感器的振动模式，还可以精确测量流体的密度，这转而可以用于定量任何分散组分/添加物的浓度。在多种多样的流体性能测量应用中，例如测量食物、饮料、颜料、和油墨、连同体内和体外的生物学流体的性能，会发现这一传感器是有用的。
在一些实施例中，根据本发明的方法和装置对于测量全血粘度(这高度取决于其连续相，即血浆的粘度)和分散组分(例如红细胞)的浓度提供了优点。
本发明的一些实施例提供了传感器，这些传感器使得能够在同一血样上同时并且迅速测量全血的和血浆的粘度，和/或可以被配置为测量血液的密度，血液的密度可以被用于确定红细胞比容，这是由于密度与红细胞比容是通过简单关系ρ＝1.026+0.067Hct gm/cc线性相关的[12]。因为全血粘度是高度取决于血浆粘度和红细胞比容，所以为了将不同个体的血液粘度进行比较/分组，可取地是将血液粘度标准化为固定的红细胞比容(一般使用0.45)。在多数研究中，通过Matrai(马太)等人的公式，全血粘度被标准化(或修正)为45％的标准红细胞比容。[8]–
其中ηWBV-0.45是修正的全血粘度，ηWBV-Hct是在细胞比容Hct下的全血粘度，并且η血浆是血浆粘度。因此为了使用这种方法估算标准化的血液粘度，需要准确地确定样品的红细胞比容、血液粘度和血浆粘度。目前，测量血液的和血浆的粘度一般涉及费时的样品处理，也就是红细胞离心来分离血浆并且测量红细胞比容，并且由受训的专业人士使用大型仪器来测量粘度。而且，因为从患者可获得的血液体积小并且它们必须被快速分析，所以优选不添加抗凝剂。用于临床诊断和实验室中的血液体外研究的现存方法一般涉及添加抗凝血剂，例如EDTA，因此偏离了血液的真实生理状态[9]。在一些实施例中，本发明提供了对同一血液样品进行全部三种测量(也就是全血粘度的、血浆粘度的和红细胞比容的测量)而不需要预处理样品的优点，因此用作迅速、即时的诊断工具。
迅速测量血液的物理性能的能力可以允许监测随时间变化的性能，包括实时监测血液凝固。用于诊断和监测疾病的目前使用的血液流变学检验包括血液凝固检验，例如凝血酶原时间(PT)、部分促凝血酶原激酶疗法(PTT)、活化凝结时间(ACT)和血栓弹力图(TEG)。
在诊所进行上述检验可能要求大的血液样品(3-5ml)并且添加抗凝血剂，通常具有至少1-2天的长周转期。而且，这些检验一般并不直接测量药物(新双香豆素(Warfarin)、香豆素、肝素等)对血液粘度的影响，即稀释或降低血液粘度，而是测量它们对血液凝结的次级效应。
用于家庭和抗凝诊所的现存手持即时单元((CoaguchekTM、HemosenseTM等)一般遵循针刺血液取样和条基收集方法，因为通常由血糖仪使用，并且测量血液凝固时间(PT/INR&PTT)。虽然这些装置是便携式的并且易于使用，但是它们一般并不测量抗凝疗法对全血粘度的影响，该影响可以表明药物疗法的实时效果。复杂流体的物理性能(在此是血液粘度)的实时测量可以有助于给出对诊所中治疗/疗法的效果和反应时间的实时反馈，允许更严格的控制。而且，监测随时间变化的粘度可以用于进行对同一血液样品的多种凝固检验(PT/INR、PTT&ACT)。事实上此类装置可以用于测量血液的&血浆的粘度并且进行标准化的凝固测量(包括但不局限于PT/INR、PTT、ACT&TEG)，也用于家庭监测，因此给出诱导血液改变的疗法的全面展示。
因此，存在对体外或体内的全血和血浆的流变性能(粘度和凝固)的低样品体积(例如<5μl，包括但不局限于一次性条中的针刺血液取样)的迅速实时测量的现实需要。这样一种仪器，连同生物传感器(例如用于糖尿病患者的葡萄糖测量)可以用作无价的工具，用于迅速诊断和监测疾病和血液功能。
因此，在一个实施例中，本发明提供了用于在一个或多个时间点测量一个流体样品的一个或多个性能或性能改变的一种装置，该装置包括：限定适合接收和保留流体样品的、该装置的一个内部体积的室；多个层，该多个层包括在该室下方的至少一个第一层，在该室上方的至少一个第二层，以及在该第一层和第二层之间的一个基质层，其中：该基质层连接至位于该室内的实质上不是金属的至少一个悬浮元件上；该悬浮元件是通过位于该室内的至少两个顺应式结构而连接至该基质层上；并且该悬浮元件被配置为当应用致动信号到至少一个导电通路时而振荡，该导电通路延伸跨过该至少两个顺应式结构和该悬浮元件。
在另一个实施例中，本发明提供了用于在一个或多个时间点测量一个流体样品的一个或多个性能或性能改变的一种装置，该装置包括：限定适合接收和保留流体样品的、该装置的一个内部体积的室；多个层，该多个层包括在该室下方的至少一个第一层，在该室上方的至少一个第二层，以及在该第一层和第二层之间的一个基质层，其中：该基质层连接至位于该室内的至少一个悬浮元件上；该悬浮元件是通过位于该室内的至少两个顺应式结构而连接至该基质层上；该悬浮元件被配置为当应用致动信号到至少一个导电通路时而振荡，该导电通路延伸跨过该至少两个顺应式结构和该悬浮元件；该悬浮元件和该至少两个顺应式结构被配置为具有至少一个第一振荡频率和第二振荡频率；在第一振荡频率的振荡诱导在流体样品中的第一声场，其中第一剪切穿透深度小于阈值，其中该阈值的范围是从0.5微米至500微米，并且在第二振荡频率的振荡诱导在流体样品中的第二声场，其中第二剪切穿透深度大于该阈值。
在另一个实施例中，本发明提供了使用根据权利要求1所述的装置来测量流体样品的一个或多个性能或性能改变的方法，该方法包括：将流体样品放置在该装置的室中；使该装置的至少一个悬浮元件振荡，其中该振荡引起该装置的导电通路中的至少一个中的电流或电压；在一个或多个时间测量该电流或电压；并且使用该电流或电压的测量值中的一个或多个来计算该流体样品的一个或多个性能或性能改变。
在另一个实施例中，本发明提供了在流体样品中存在的分析物的任意浓度下，确定该流体样品的一个或多个性能或性能改变的方法，该方法包括：将流体样品放置在包括能够平面内振荡的物理元件的室中；使该物理元件在平面内以第一振荡频率振荡，因此诱导流体样品中的第一声场，其中第一剪切穿透深度小于该流体样品中分析物的尺寸；在第一振荡频率下测量该物理元件的振荡的一个或多个特征；使该物理元件在平面内以第二振荡频率与按第一振荡频率的振荡同时地或非同时地振荡，因此诱导流体样品中的第二声场，其中第二剪切穿透深度大于该流体样品中分析物的尺寸；在第二振荡频率下测量该物理元件的振荡的一个或多个特征；使用一个或多个测量的振荡特征确定该流体样品的一个或多个性能，使用该流体样品的一个或多个性能和任选地一个或多个测量的振荡特征确定该流体样品中分析物的实际浓度；并且在该分析物的任意浓度下计算该流体样品的一个或多个性能，其中该分析物的任意浓度不同于该分析物的实际浓度。
在另一个实施例中，本发明提供了根据本发明的装置的用途，用于确定流体样品的粘度、流体样品的本体相的粘度、流体样品的连续相的粘度、流体样品的粘弹性、流体样品的密度、血液样品的血浆粘度、血液样品的全血粘度、血液样品的粘弹性、血液样品的凝血时间、血液样品的红细胞比容、以及血液样品中抗凝剂的浓度中的至少一个。
本发明的额外目标和优点将在以下的说明中予以部分阐明，并且部分地将由该说明变得清楚，或者可以通过本发明的实践来了解。将借助于在所附权利要求书中特别指出的元件以及组合来实现和获得本发明的这些目标和优点。
应理解，如所声明的前面的大体描述以及以下的详细描述都只是示例性和说明性的，而不限制所要求的发明。
附图并入本说明书中并构成本说明书的一部分，说明了本发明的若干实施例，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
附图简要说明
参考附图，从以下详细说明中，本发明的以上方面和优点会变得明显，其中：
图1示意性描绘了包括悬浮元件和至少2个顺应式结构的基质层的两个实施例，其适合独立地和/或在反应之前、之中和之后测量流体样品的粘度、粘弹性和/或密度的绝对值和/或其改变，其中图1(a)示出具有附接至正经历平面内振荡的两个顺应式结构的悬浮元件的安排，并且图1(b)示出具有附接至正经历平面内振荡的四个顺应式结构的悬浮元件的安排。
图2(a)示意性描绘了物理元件感测单位的实施例，其中图2(b)示出了展示有助于其的多个组分层的物理元件感测单位的分解视图。
图3(a)示出了用于在确定流体样品(特别是体液，例如血液)的粘度、粘弹性和/或密度中使用的测试条的示意图，同时图3(b)示出了展示其中的组分的测试条的分解视图。
图4(a)和4(b)示出了物理元件的实施例(图2)的有限元素分析(FEA)模拟以及它沿长度(x轴)和宽度(y轴)方向上的平面内振荡，同时图4(c)示出了物理元件的实施例(图2)的有限元素分析(FEA)模拟以及它的平面外振荡(z轴)。
图5(a)示出了详细描述正与室中存在的空气一起经历平面内振荡的物理元件的单频率扫描的结果的图，图2中呈现的实施例的频率扫描是在4100Hz和4550Hz之间，同时图5(b)示出了详细描述正与室中存在的空气一起经历平面外振荡的同一物理元件的单频率扫描的结果的图，该频率扫描是在400Hz和800Hz之间。
图6示出了详细描述浸入包含不同浓度的乙二醇的一系列水性(去离子水)溶液的物理元件的平面内(图6(a))和平面外(图6(b))振荡的频率扫描的结果的图，用来确定幅值和频率是如何受振荡物理元件周围的液体的粘度和密度影响。百分比值表明了去离子水中乙二醇的浓度(v/v)。
图7(a)、(b)和(c)示出了展示流体性能和正经历平面内振荡的物理元件的应答(即去离子水中乙二醇溶液的幅值(图7(a))、频率(图7(b))和Q因子(品质因子)(图7(c))之间的关系的三个图。
图8(a)和(b)示出了展示流体性能和正经历平面外振荡的物理元件的应答(即去离子水中乙二醇溶液的幅值(图8(a))和频率(图8(b))之间的关系的两个图。
图9示出了用来与测试条界面结合，以进行引入该条的室的流体的流体特征的自动测量的测量计底盘的顶部(图9(a))和底部(图9(b))的示意图。
图10示出了使条与测量计界面结合，以进行基于血液的测量(INR和TEG)的使用者交互工作流程，也就是将条插入测量计(图10(a))，测量计提示使用者插入血液(图10(b))，使用者使用标准切口装置收集血液(图10(c))，并且使用者将血液穿过该条的顶部开口引入该室。
图11示出了对同一血液样品进行的血液凝固检验INR(图11(a))和TEG(图11(a))，其中瞬时血液粘度的实时图显示在屏幕上。
发明的详细说明
定义
为了有助于理解本发明，以下定义了多个术语。未在此定义的术语具有如本发明相关领域中普通技术人员所通常理解的含义。术语例如“一个(a)”、“一种(an)”以及“该(the)”并不旨在指单个实体，而是包括可以用于说明的特定实例的通用类别。在此的术语被用于描述本发明的特定实施例，但是它们的使用并不界定本发明，除非如在权利要求书中所概述的那样。
凝血酶原时间(PT)或国际标准化比率(INR)检验是用于外源途径的凝固因子的活性的重要指数——它是当组织促凝血酶原激酶(一种组织因子)和钙离子被添加至血浆样本来诱导凝固形成时的凝固时间。指定新双香豆素和香豆素来减慢外源途径并且通过PT检验来测量它们的效果。
部分促凝血酶原激酶时间(PTT)检验是内源途径的凝固因子的指示物，测量全血凝固所花费的时间。当调查出血或血栓形成发作的原因时，PTT通常用作出发点。使用PTT检验来确定开处方给具有内源途径扰动的患者的肝素疗法的效果(典型地是在侵入性程序期间)。
使用活化凝结时间(ACT)检验来监测需要强抗凝剂给予的手术之前、之中、和之后不久的高剂量肝素的效应，这些手术例如是心脏搭桥手术、心脏血管成形术、和透析。它在部分促凝血酶原激酶时间(PTT)检验并不是临床有用或者花费太长时间的情况下是要求的。
血栓弹性描记法(TEG)是一种检验血液凝固效率的方法。它在手术、麻醉学、和创伤相关治疗中是尤其重要的。将小血液样品(典型地0.36ml)放入通过4°45′(循环次数6/min)轻轻旋转的小池(杯)中，用来模拟缓慢静脉流动并且活化凝固。当将传感器轴插入样品时，在杯和传感器之间形成凝块。以不同方式并且取决于血浆凝固系统的活性、血小板功能、血纤维蛋白溶解作用和会受疾病、环境和药物影响的其他因子，测量凝块形成的速度和强度。
品质因子(Q因子)是共振振荡系统的“品质”的度量；它是共振振动系统的振荡的共振或频率选择性的清晰度的衡量，按共振振荡频率附近的一系列频率进行测量。可以通过监测为共振频率附近的频率的函数的振荡幅值来测量Q因子。能以多种方式定义Q因子，常用定义是共振频率与峰宽的比率。可以确定共振峰的宽度，例如为高于和低于共振频率的两个频率之间的距离，其中振荡的幅值落入共振频率幅值的一半量级，这通常称为半高全宽(FWHM)。
剪切穿透深度(δs)被计算为
其中f是振荡频率，η是流体样品的粘度并且ρ是流体样品的密度。
可以通过确定物理元件的振荡特征来实现流体性能(包括但不局限于粘度和密度)的确定。振荡可以对应于物理元件的共振或振荡的自然的或基本的频率之一。可以相对于音叉的功能进一步定义共振的原理。当通过使音叉碰撞表面或物体来激发它时，它的共振梁或尖头以称为基本频率的某个频率共振。尖头的基本频率取决于尖头的物理特征，例如尖头的长度和截面积，连同制成音叉的材料。更一般地，任何物理元件的共振或振荡的基本频率取决于该物理元件的几何形状和材料性能。
电磁学已经用于诱导和监测作为多种应用一部分的运动，例如在作为发动机组件一部分的转子中。致动的可能的电磁机制涉及作为导体经受的洛伦兹力的结果，在导致载流基质中运动的磁场存在下，应用电流。洛伦兹力FL定义为在电场E和磁场B存在下，以速度v运动的电荷q所经受的力，由FL＝q[E+(v×B)]所给出。可替代地，可以通过电磁感应检测具有通过它的导电通路的运动主体中的运动。电磁感应是在磁场存在下，跨导体运动的电流或电压的产生。因此，使用电磁学原理，可以同时精确诱导和监测运动。可替代地，致动方法，例如压电的、电容的、电磁的和热的可以用于诱导和监测运动。还可以任选地监测运动。
在本发明的一些实施例中，提供了装置，其中物理元件(在基质层上或其一部分上形成)(包括通过附接至该基质的至少两个顺应式结构所悬浮的悬浮元件)的振荡被配置为用于监测流体的物理特征。该物理元件提供有延伸穿过它的至少一个导电通路，并且该悬浮元件可以具有平面的、扁平的形状。平面的、扁平的形状的实例可以是矩形形状，其中长度和宽度是在1至10mm的范围中，并且厚度小于长度或宽度的1/5，其中由小于长度或宽度的1/5的表面粗糙度定义元件的平面性。顺应式结构可以具有直的或弯曲的形状(比较图1和2)。当在具有与物理元件相交的磁通线的磁场存在下，致动信号以电流的方式穿过该物理元件时，在该物理元件中诱导了振荡。在恒定磁场中，当经由随时间变化的电流的电场被应用/注射穿过物理元件时，在物理元件中诱导了振荡。可替代地，在随时间变化的磁场存在下，将恒定电场应用穿过物理元件也可以用于在物理元件中诱导振荡。而且，在物理元件中，电场和磁场的相对方向可以靶向特定振荡并且可以控制振荡特征(例如幅值、频率等)。以振荡频率附近的一系列频率，在穿过物理元件的至少一个导电通路中，通过测量检测信号(即由电磁感应诱导的电压或电流)监测振荡。在本发明的一些实施例中，跨越穿过物理元件的同一的或独立的导电通路，应用并且测量致动信号和检测信号。可替代地，其他方法，包括但不局限于光学的、压电的、热的等，可以用于监测振荡。
在物理元件中诱导的振荡可以处于物理元件的共振频率抑或非共振频率。在本发明的一些实施例中，当随时间变化的致动信号的频率对应于物理元件的共振的自然的或基本的频率中的一个或多个时，在物理元件中诱导了振荡的一个或多个对应模式。取决于可以靶向特定频率的振荡的物理元件(即悬浮元件和顺应式结构)的物理维度结构和材料，共振振荡特征可以变化。
例如，悬浮元件可以是扁平的并且是矩形的。给定矩形元件的长度l和宽度w，人们可以分别设计沿着长度和宽度方向上的物理元件的共振的两个特定频率，并且共振频率的量级可以由相应的长度l和w控制。可替代地，连接至悬浮元件的顺应式结构的几何形状和结构还可以被配置为定制共振振荡频率。在本发明的一些实施例中，振荡的共振频率可以对应于物理元件的振荡的平面内和平面外模式。在本发明的一些实施例中，可以通过监测在共振振荡频率附近的一系列频率的诱导的检测信号来计算物理元件中诱导的振荡的共振特征。物理元件的可测量的或可定量的振荡特征包括而不局限于振荡幅值、相位、频率和品质因子。在本发明的一些实施例中，致动信号可以对应于与第二共振振荡偶联的第一共振振荡，并且导致在物理元件中诱导这两种振荡模式。在这种情况下，可以在诱导的振荡频率中的一个或全部二者的附近测量检测信号。
在本发明的另一个实施例中，可以通过使物理元件所在的基质与使用选自以下的一个激发场或激发场的一个组合的振动诱导致动器偶联、界面结合或接触来诱导物理元件的振荡：(i)基于压电效应的机械激发场，(ii)电容激发场，(iii)电磁激发场，以及(iv)热激发场。在本发明的一些实施例中，物理元件提供有延伸通过它的至少一个导电通路，该导电通路可以包括具有有限的导电性的元件，例如热电阻器、压电电阻器等。例如，压电石英晶体(PZT)振荡器可以被物理地附着至基质上，并且可以驱动PZT振荡器来在具体振荡频率处诱导物理元件中的振荡。当以对应于物理元件的共振的自然的或基本的频率之一的频率驱动PZT振荡器时，激发了相应的振荡模式。物理元件(可以包括通过顺应式结构所悬浮的平面的、扁平的元件)的几何形状和材料性能可以被配置为使物理元件的共振的一个或多个自然的或基本的频率为特定值或在给定的频率范围内，例如1Hz至1MHz。当以上述这些频率致动时，PCT诱导物理元件中的共振振荡。
另一个实施例涉及应用物理元件和一个或多个分离的、静止的电极(按距连接至物理元件的基质的限定距离进行定位)之间的电容场，来诱导振荡。可以通过应用延伸穿过物理元件的导电通路和静止电极之间的随时间变化的电压信号而建立电容场。可以通过以物理元件的自然的或基本的频率应用随时间变化的电压而诱导物理元件中的共振振荡。
仍在另一个实施例中，热电阻器被提供为延伸通过物理元件的导电通路的一部分。可以通过由穿过延伸通过物理元件的导电通路的通过电流加热该电阻器，来诱导对应于其共振的自然的或基本的频率的物理元件中的振荡。通过应用随时间变化的电流信号，可以在物理元件中诱导稳态的或瞬时的振荡。
在本发明的另一个实施例中，通过选自以下的一个检测场或检测场的一个组合来检测物理元件中诱导的振荡：由于振荡引起的(i)基于压电效应的电检测场，(ii)电容检测场，(iii)电磁检测场，(iv)热检测场和(v)光学检测场。例如，当附着至基质的压电石英晶体(PZT)振荡器被用于诱导物理元件中的振荡时，可以通过在物理元件中激发的振荡频率附近的频率范围内测量PZT的电输入特征而监测振荡特征。
可替代地，可以将一个或多个压电电阻器提供为延伸通过物理元件的导电通路的一部分，由于物理元件的振荡，它们表现出电阻改变。可以通过将多个压电电阻器合并为惠斯登桥电路的一部分并且在物理元件中激发的振荡频率附近的频率范围内测量桥电压来监测振荡。
仍在另一个替代方案中，可以将一个或多个热电阻器提供为延伸通过物理元件的导电通路的一部分，由于物理元件的振荡，可以测量温度改变。可以由具有用温度改变诱导电压的能力的热释电材料制成热电阻器。可以通过在物理元件中激发的振荡频率的附近的频率范围内测量跨电阻器的电压改变来监测物理元件中的振荡。
仍在另一个替代方案中，使用光学传感器模块来定向光学信号到物理元件上并且使用光电检测器监测反射的光学信号。可以通过在物理元件中激发的振荡频率的附近测量光电检测器输出信号来监测物理元件中的振荡。可替代地，光电检测器模块可以被合并到物理元件上，作为延伸穿过该物理元件的导电通路的一部分。当将光学信号定向到光电检测器上时，可以通过在物理元件中激发的振荡频率的附近的频率范围内测量光电检测器输出改变来监测物理元件中的振荡。
当流体样品存在于具有物理元件的室中时，对物理元件中振荡的一个或多个影响(例如阻尼)可以被用于确定流体的一个或多个物理特征，例如粘度和密度。在本发明的一些实施例中，在物理元件中诱导的振荡可以处于非共振频率。物理元件中可测量的或可定量的振荡特征包括而不局限于振荡幅值、相位、频率和品质因子。在所有共振装置中，品质因子都受环境影响；共振系统的品质因子根据其中它振荡的介质的粘度、粘弹性和密度而改变。振荡元件的幅值与流体粘度成正比；与在高粘度流体中时相比，在低粘度流体中，元件将以远远高于自然的或基本的频率附近的窄频率范围的幅值振荡。物理元件附近的流体样品的诱导产生在其振荡特征中的阻尼，并且幅值、频率和/或品质因子的改变表明流体的粘度、粘弹性和密度。在本发明的一些实施例中，穿过物理元件的导电通路包括一个或多个加热元件，这些加热元件包括但不限于例如一个或多个电阻轨道加热器，用来控制室中流体介质的温度，和/或一个或多个传感元件，用来监测室中的流体介质的温度。
在本发明的一些实施例中，当物理元件被会经历导致凝固的反应的生物学流体包围时，通过随着流体样品的凝固增加它的粘度，共振元件被进一步阻尼。可以周期性地测量阻尼作用(即在两个或更多个时间点)，以确定体液的凝固为时间的函数。在本发明的一些实施例中，生物学流体包括血液或血浆。在一些实施例中，通过与带负电荷的基质物理接触或通过添加血液凝固诱导化合物(例如促凝血酶原激酶)来开始凝固，并且血块的形成时间可以被准确地确定为血液检验(例如凝血酶原时间(PT)、部分促凝血酶原激酶时间(PTT)、活化凝固时间(ACT)等)的一部分。
在本发明的另一个实施例中，在限定适合接收和保留流体样品的内部体积的室中存在一个或多个物理元件，并且一个或多个悬浮元件被配置为当应用致动信号时振荡。
在本发明的一些实施例中，该室的内部体积被配置为在进行流体性能测量前，将流体样品接收和容纳在适当位置。该室是由多个层形成的，这样使得至少存在在该室上方(上部基质)的一个层和在该室下方(下部基质)的一个层，这样使得包括物理元件的基质层处在这些层之间。基质层可以总体上平行于在该室上方和下方的多个层，除非达到基质层的物理元件的平面外振荡的程度，在此期间物理元件(包括悬浮元件和/或顺应式结构)从平行配置变形。
如先前讨论的，可以从物理元件的振荡特征确定流体特征。可替代地，由物理元件和由上部基质和下部基质形成的室组成的整个结构能以相应的共振频率或非共振频率振荡，以确定流体特征，例如流体密度。一旦被引入该室，流体的附加质量阻尼整个结构的振荡并且随后示出可测量的振荡特征(例如振荡幅值、频率和Q因子)的减小。
平面内振动
测量流体粘度的一种方法涉及将流体捕获在固定的和可运动的平行板或平面结构之间，并且当它在其自身平面内以相对于固定平面结构的恒定速度运动时，监测可运动的平面结构所经历的拉力。流体经历真实剪切应力以导致对流体的剪切应变，并且如通过应用至流体经历的应变的应力的比率所确定的那样，计算流体粘度。
小型化的微声传感器，像石英厚度剪切模式谐振器(TSM)和表面声波(SAW)装置已经被成功地用作传统粘度计的替代品，但是这些装置以较高频率和小振动幅值测量粘度。因为由这些传感器激发的剪切波的穿透深度小(由于高频率)，所以仅探测了接近装置的液体的薄膜。除了由于小穿透深度外，这些传感器也不能检测在复杂的或非牛顿的流体中的颗粒(尺寸>δs)的存在和作用，并且仅能测量流体的连续相的粘度。最后，这些传感器中的更小的振动幅值导致更低的测量灵敏度。
在根据本发明的装置和方法中，可以这样配置物理元件，使得悬浮元件具有对应于平面内振荡的振动的至少一个自然的或基本的频率。当将流体样品引入并且限制在包含物理元件的室中时，物理元件中诱导的振荡将真实剪切应力应用至捕获在物理元件和上层&下层之间的流体。通过测量物理元件的振动特征(这些特征可以被进一步转化为流体经历的剪切速率和剪切应力)，可以确定流体粘度。在本发明的一些实施例中，可以定制物理元件的平面内振荡，使得它对流体密度敏感，并且因此可以从振荡特征的阻尼确定流体密度。这一装置和方法学提供了小流体样品中流体粘度的绝对值和瞬时值的高精度测量。
在本发明的一个实施例中，基于物理元件的几何设计、结构和材料性能，振荡频率可以较低，例如在数千赫兹或更小的范围内(例如小于或等于5、4、3、2、或1kHz)，导致进入所关注的流体的较大剪切穿透深度。而且，可以达到更高振荡幅值，导致对流体粘度的更高灵敏度。在本发明的另一个实施例中，物理元件可以具有至少两个平面内振荡模式，一个具有低频率(参见上文)并且另一个具有高频率(例如10KHz或更大)，因此分别具有大的和小的剪切穿透深度的两个不同的振荡模式。在包括分散组分/添加物的流体(包括非牛顿流体)中，对应于小于分散组分/添加物的尺寸的剪切穿透深度的振荡可以被用于确定对应于连续相的流体粘度，并且大于分散组分/添加物的尺寸在剪切穿透深度可以被用于确定流体的本体粘度。在本发明的一些实施例中，分散组分/添加物的尺寸可以是在0.5至500μm的范围内的数。“尺寸”可以指流体动力学直径或沿标准笛卡尔坐标测量的最大物理维度。可以在物理元件中同时地或按顺序地诱导这两种平面内振荡模式，因此能够进行复杂的或非牛顿的流体的连续相和本体相的粘度的测量。在本发明的一些实施例中，可以通过增加随后控制应用至流体的剪切速率的致动的幅值来控制物理元件中诱导的振动的幅值。在本发明的一些实施例中，当采用电磁致动时，通过改变穿过导电通路的电流的量级和/或应用的电磁场，可以改变振动的幅值。因此对于复杂的或非牛顿的流体，可以确定处于变化的剪切速率的流体粘度。
在一些实施例中，可以这样配置该装置，使得物理元件振荡诱导流体样品中的第一声场，其中第一剪切穿透深度小于阈值，其中阈值范围是从0.5微米至500微米，并且以第二振荡频率振荡诱导流体样品中的第二声场，其中第二剪切穿透深度大于阈值。在一些实施例中，第一剪切穿透深度和第二剪切穿透深度的不同在于至少一个最小量，该最小量可以是大于或等于0.5、1、2、3、4、5、或10微米的值，或者是范围从0.5至1、1至2、2至3、3至4、4至5、或5至10微米的值。
在本发明的一些实施例中，当生物学流体(例如血液)被引入该室中时，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于形成样品中的分散组分的红细胞的平均尺寸的穿透深度。在本发明的一些实施例中，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于5μm的穿透深度，这对应于红细胞尺寸的下限。在本发明的一些实施例中，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于10μm的穿透深度，这对应于红细胞尺寸的上限。如以上所讨论，两种平面内振荡模式可以被用于同时地或顺序地测量血液样品的血浆(连续相)和全血(本体相)的粘度。在本发明的一些实施例中，当体液(例如血液)被引入该室中时，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于形成样品中的分散组分的血小板的平均尺寸的穿透深度。在本发明的一些实施例中，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于2μm的穿透深度，这对应于血小板尺寸的下限。在本发明的一些实施例中，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于0.5μm的穿透深度，这对应于一些大分子或大分子组件的尺寸，其中该尺寸是由分子的流体力学直径所限定的。
根据本发明的装置的室限定了适合接收和保留流体样品的内部体积，并且还以一种方式接纳至少一个物理元件，该方式允许悬浮元件和附接的顺应式结构的运动或振荡。能以不受阻的方式发生运动或振荡，即在振荡期间占据任何范围的横贯的空间不会致使物理元件与其他固体材料碰撞或接触。为了说清楚，“不受阻的”并不是指“完全没有任何阻力”，流体，当存在时，对振荡提供了一定程度的阻力或阻尼，并且当悬浮元件从静止位置位移时，顺应式结构可以提供回复力，并且来自流体的阻力、来自顺应式结构的回复力等的存在与如在此使用的“不受阻的”运动或振荡完全一致。借助高于和低于基质层而定位的上层和下层限定了该室，该室包括封闭在该室内的物理原件；可以形成、模式化、或另外组装或构建该基质层，来包括该物理元件。在本发明的一些实施例中，借助于在所有区域中(除了封闭在该室内的物理元件外)的中间层来将基质附着至上部基质和下部基质，因此仅有效地限制了基质向物理元件的运动。在本发明的一些实施例中，该室可以包括在同一基质中或在多个基质中的多个物理元件，作为该装置中的多个层的一部分。
在本发明的另一个实施例中，当在物理元件中诱导振荡时，在保留在该室中的流体中诱导了剪切波场。该装置可以被这样配置，使得在上部基质层和下部基质层中的至少一个与物理元件(D)之间的距离具有在振荡期间，在上部基质和/或下部基质与悬浮元件之间的流体介质中诱导的剪切驻波场。为了诱导一致并且可靠的剪切驻波场，距离D应小于或等于剪切穿透深度例如，如果流体介质是水，其中密度为1gm/cc并且粘度为1cP，并且振荡频率为1KHz，则距离D应小于或等于δs＝17.84μm。距离D与在物理元件的周围的介质中诱导的场的剪切波长(λs)的比率越低，在流体介质中建立的声场的一致性和均匀性就越高，其中 式中δs是剪切穿透深度 并且δl是流体介质的损耗正切角度。
取决于周围介质的性能，距离D是可调整的或永久固定的。在本发明的一些实施例中，可以借助包括物理元件的基质和上部基质和/或下部基质之间的中间层来调整距离D。中间层可以由柔性材料(例如泡沫、聚合物基质等)组成，这样使得可以通过在厚度方向上将压缩应用至该装置而改变中间层厚度。取决于流体样品，可以在测量前线下执行压缩压力，或者可以用关注下的、引入该装置的流体实时执行压缩压力并且监测引入该流体的剪切驻波场。在本发明的一些实施例中，可以通过由自动组装物理地移动上部基质&下部基质来调整距离D，使它们更接近或更远离该物理元件，随后在包含该物理元件的基质和该上部基质&下部基质之间，围绕该物理元件的区域进行填充，以形成该室。填充材料可以是：可以流动并且改变自流体到固体的状态的材料，包括但不局限于环氧树脂等。在本发明的一些实施例中，捕获在该物理元件和该室壁之间的流体中建立的声场不仅可以被用于确定流体的粘度，而且还可以被用于确定它的粘弹性性能。而且，接近振荡物理元件的固定室壁的存在为流体的物理性能改变(为凝胶形成期间时间的函数)的高精度监测提供了额外的益处。
在本发明的一些实施例中，当生物学流体(例如血液)被引入到该室中并且经历凝固反应时，在物理元件和室壁之间形成的血块可以被用于计算血块的粘弹性性能。在本发明的一些实施例中，正经历凝固的血液的粘弹性性能可以被监测为时间的函数，并且可以进行血液检验，例如血栓弹力图(TEG)。
平面外振动
在本发明的另一个实施例中，悬浮元件可以具有对应于平面外振荡的振动的至少一个自然的或基本的频率。当流体样品被引入并且限制在包含物理元件的室中时，振荡特征被阻尼。可以通过监测振荡特征(例如振荡幅值、相位、频率和品质因子)来确定流体的密度。频率和其他特征可以被测量为当添加流体样品至该室中时，振荡频率的改变。此外，可以定制物理元件的平面外振荡，使得它对流体密度敏感，并且因此可以从振荡特征的阻尼确定流体密度。在本发明的一些实施例中，测量的流体密度可以被用于鉴别流体中至少一种分散组分/添加物的浓度。例如，分散组分/添加物可以是大分子、大分子复合体(例如细胞骨架丝)、红细胞、血小板、粒子或固相物体。在本发明的一些实施例中，物理元件振荡可以被配置为用于使用物理元件的相同的或不同的共振振荡模式，独立地测量流体的连续相和本体相密度。
在本发明的另一个实施例中，物理元件可以使得测量流体的连续相粘度、本体相粘度和密度成为可能。在本发明的一些实施例中，流体的本体粘度的标准化测量可以被确定为连续相、本体相的粘度，流体密度和分散组分/添加物(如果有的话)的浓度中的一个或多个的函数。另外，可以使用不同的理论的或经验的模型，从在不同的、应用的剪切速率下测量的(或标准化的测量)流体的粘度确定作为时间函数的流体的静力学的或动力学的粘弹性性能。例如，在变化的剪切速率下测量的本体粘度可以与给出的卡森模型一起使用，其中τy是流体的屈服应力，是应用至流体的剪切速率，并且k是一个常数，用来通过统计方法(例如回归分析)来确定针对τy和k的值。
在本发明的另一个实施例中，在关注的流体是引入到该室中的血液的情况下，当暴露于血液样品时，物理元件可以被用于测量血浆粘度(η血浆连续相)、全血粘度(ηWBV本体相)和血液密度。测量的血液密度可以被用来鉴别样品中红细胞浓度或红细胞比容(Hct)。因为全血粘度是高度取决于血浆粘度和红细胞比容，所以为了鉴别不同个体的血液粘度的常态或异常，需要将血液粘度标准化或修正为固定的红细胞比容(一般使用0.45)。在0.45的固定红细胞比容处，用于标准化的或修正的全血粘度的公式给出如下——
其中ηWBV-0.45是在0.45的红细胞比容下，标准化的或修正的全血粘度，ηWBV-Hct是在红细胞比容Hct下的全血粘度，并且η血浆是血浆粘度。
在本发明的另一个实施例中，该室与包括物理元件的基质一起可以被合并到一次性测试条中。该室被如此组装，以具有在悬浮在该室内的基质层中的一个或多个物理元件，同时该基质层的另一部分被附着至在该室上方和下方的上部基质和下部基质上，作为堆叠的多个层的一部分，以形成该测试条。另外，该室可以由模式化的/形成的多个层组成，用来使它的壁紧密地定位在一起，来形成毛细管。可以对被选择以用来产生该室表面的材料进行选择，从而提供低的表面张力和/或接触角(例如小于或等于45度)，这允许该室由毛细作用进行填充。可以选择这些材料，因为它们增强液体填充而不干扰反应。这类材料的实例是本领域普通技术人员所熟知的。在本发明的一些实施例中，该室的上部基质层和下部基质层可以包括多个部件，包括但不局限于用来进行电化学分析和/或用来检测流体中分析物和/或该室中流体自身的存在的导电通路。在本发明的一些实施例中，导电通路可以被用于进行引入该室中的血液样品中的糖水平的电化学检测[13]。在本发明的一些实施例中，上部基质层和下部基质层可以进一步包括多个导电通路，这些导电通路包含一个或多个加热元件，例如电阻轨道加热器、和/或一个或多个温度传感器，分别用来控制和监测所述室的温度。
在一些实施例中，可以将流体样品引入该室中，其中该流体样品就在它的添加之后不久很快开始经历化学反应。例如，该室可能包含一种一旦它存在，就与该样品反应的试剂，或者一种一旦它存在，就可以被添加至该样品的试剂，或者该室的一个或多个表面可以促进或催化该流体样品中的反应。当流体被引入并且限制在容纳在测试条内的室时，物理元件的振荡特征(幅值、相位、频率、Q因子等)将总体上即刻稳定化，之后由于化学反应而发生进一步改变，允许迅速确定流体的物理特征。传感器的快速反应时间可以允许在流体样品被引入该室的时刻的准确鉴别。
包括物理元件的基质层可以由任何适合的惰性材料制成并且可以选自其他材料：聚合物，例如聚酯(PET)、塑料等。可以使用大规模制造方法，包括但不局限于卷到卷式连续流制造来制作基质层。可以通过蚀刻、激光处理或通过基质层的机械穿孔来形成或模式化物理元件。可以借助在形成电路的基质层上的模式化的导电通路来制成穿过物理元件的导电通路，例如在印刷电路板的情况下。导电电路可以形成自任何适合的导电材料并且可以选自，但不局限于导电聚合物、金、铂、铜或银。可以通过若干方法，例如激光消融、或通过丝网印刷来模式化导电通路。另外，可以通过在导电通路上的绝缘层的沉积，或者使导电层嵌入到具有物理元件的基质内，来使导电通路与流体绝缘。
在本发明的一些实施例中，导电通路可以暴露于流体，以允许流体中的分析物和/或室中流体自身的存在的电化学分析和/或检测。在本发明的一些实施例中，导电通路可以被用于进行引入该室中的血液样品中的糖水平的电化学检测。导电通路可以用于形成穿过物理元件的闭合电通路。在本发明的一些实施例中，包括物理元件的基质可以由基本上金属的材料制成，这些材料还服务于穿过物理元件的导电通路的附加功能目的。
在其他实施例中，悬浮元件实质上不是金属的。例如，悬浮元件的金属含量可以是小于按重量计50％、40％、30％、20％、10％、5％、或1％。其中悬浮元件实质上不是金属的装置的配置可以提供有益的性能。例如，基质可以由聚酯制成，并且导电通路可以由聚酯基质上的印刷导电油墨形成。实质上不是金属的悬浮元件的使用使控制聚酯基质的几何形状成为可能，并且因此使得导电通路能够独立地、比如果元件基本上是金属的情况更好地控制悬浮元件的振荡特征。额外地，聚酯是柔性地，与大容量卷到卷式连续流制造工艺兼容，这可以有益于基质(例如作为一次性测试条的一部分)的有成本效益的制造。
在本发明的一些实施例中，在其上布置物理元件的基质层可以通过激光切割一片聚酯而模式化，在其上以特定模式印刷导电通路以提供穿过物理元件的导电性。导电油墨，例如银油墨、钯油墨等可以用于印刷基质层上的导电通路。
在某些实施例中，可以在一次性条上提供一系列边角连接器，用来允许检测仪表和物理元件之间的直接接触或连接。导电电路的额外目的将是借助由边角连接器提供的桥接触，启动准备就绪的装置来接收流体样品。可替代地，可以通过非接触手段，例如声波幅值反射、光束或射频来激发和/或监测物理元件。可以将测试条的分离的层这样对齐，使得无需对它们的尺寸和/或外周表面进行进一步修整或调整。然而，可以将多个装置生产并修整至具有希望的尺寸与形状的一次性测试条。
在本发明的另一个实施例中，关注的流体是生物学流体，特别是血液。该室可以被提供有一种试剂，该试剂包括处于适合诱导该室中的血液样品凝固的量的至少一种血液凝结剂。在本发明的一些实施例中，该试剂是以干形式存在于该室中的。可以在该条的组装完成之前或之后将该试剂添加至该室中。另外，可以将该试剂提供在基质层的物理元件上并且容纳在该室内。在本发明的一些实施例中，可以在引入血液之前或之后将该试剂添加至该室。在本发明的一些实施例中，该试剂是由以下之一或其一个组合组成：抗凝剂(例如肝素、新双香豆素等)，粘度改变分子(例如葡聚糖)和可以诱导凝固的凝固因子分子。一般地，凝固因子分子包括促进或抑制血液凝固的自然发生的或合成的化合物，包括但不局限于：因子I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII，血管性血友病因子、激肽释放酶原、高分子量激肽原、纤连蛋白、抗凝血酶III、肝素辅因子II、蛋白C、蛋白S、蛋白Z、蛋白Z相关蛋白酶抑制剂、纤溶酶原、α-2抗纤维蛋白溶酶、组织纤溶酶原激活物(tPA)、尿激酶、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI1)、纤溶酶原激活物抑制剂-2(PAI2)和癌性促凝物质。一般地，“粘度改变分子”包括当以实际添加至血液或存在于该室中的量引入血液中时，将血液的粘度改变至少0.001cP的化合物。在其他实施例中，当它被引入该室中时，上述试剂可以存在于流体中，并且按照实际情况，上述试剂并不必需存在于该装置中。例如，作为已经给予供血个体的结果，试剂会存在于血液样品中。在另一实施例中，该装置包括其中提供该试剂的多个室，在每个室中接纳具有一个或多个物理元件的至少一种基质。另外，可以将同一血液样品引入并且分流进入通向该装置中的不同室的多个微流体性通路。因此，可以在同一血液样品中，在该装置的分散区域诱导并且监测血液凝固。
在本发明的一些实施例中，当生物学流体(例如血液)被引入该室中时，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于形成样品中的分散组分的红细胞的平均尺寸的穿透深度。在本发明的一些实施例中，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于5μm的穿透深度，这对应于红细胞尺寸的大致下限。如以上所讨论，两种平面内振荡模式可以被用于同时地或顺序地测量血液样品的血浆(连续相)和全血(本体相)的粘度。在本发明的一些实施例中，当生物学流体(例如血液)被引入该室中时，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于形成样品中的分散组分的血小板的平均尺寸的穿透深度。在本发明的一些实施例中，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于2μm的穿透深度，这对应于血小板尺寸的下限。在本发明的一些实施例中，两种平面内振荡模式可以具有大于或小于0.5μm的穿透深度，这对应于一些大分子和/或大分子复合体的大致尺寸。如先前讨论的，这两个穿透深度可以不同在于至少一个最小量或在于给定范围中的一个量。
在本发明的另一个实施例中，在关注的流体是引入到该室中的血液的情况下，当暴露于血液样品时，物理元件被配置为测量血浆粘度(η血浆连续相)、全血粘度(ηWBV本体相)和血液密度。测量的血液密度可以被用来鉴别样品中红细胞浓度或红细胞比容(Hct)。因为全血粘度是高度取决于血浆粘度和红细胞比容，所以为了鉴别不同个体的血液粘度的常态和异常，需要将血液粘度标准化或修正为固定的红细胞比容(一般使用0.45)。
在本发明的一些实施例中，生物学流体包括血液或血浆，并且可以通过与带负电的基质物理接触或添加血液凝固诱导化合物(包括但不局限于促凝血酶原激酶)来开始凝固。因此，血液凝固诱导化合物(例如促凝血酶原激酶)可以存在于根据本发明的装置中，包括在添加血液或血浆之前，并且用于根据本发明的方法中。可替代地，可以将血液凝固诱导化合物(例如促凝血酶原激酶)添加至存在于该室中的血液或血浆中。可以在凝固反应之前、之中和/或之后监测样品的血浆粘度、全血粘度、和/或密度。另外，形成血块的时间可以被确定为血液检验(包括但不局限于例如凝血酶原时间(PT)、部分促凝血酶原激酶时间(PTT)、活化凝固时间(ACT)等)的一部分。在本发明的一些实施例中，当生物学流体(例如血液)被引入到该室中并且经历凝固反应时，在物理元件和室壁之间形成的血块可以被用于测量血块的粘弹性性能。在本发明的一些实施例中，正经历凝固的血液的粘弹性性能可以被监测为时间的函数，并且可以进行血液检验，例如血栓弹力图(TEG)。在本发明的一些实施例中，在血液样品中通过测量的血液密度来计算的红细胞比容可以被用于校正上述进行的血液凝固检验(PT、PTT、ACT、TEG等)。
可以通过使用机器，例如计量装置(该计量装置能以允许测量计确定样品检验的结果的方式与本发明的传感器装置相互作用)，提供根据本发明的装置的监测和读数，以提供用于确定流体样品的粘度、粘弹性和/或密度的自动化工具。在本发明的一些实施例中，计量装置包括以下项中的一个或多个：处理器、总线、输入接口(例如键盘或数据端口)、输入接口(例如电阻式或电容式触摸屏显示器)、输出接口(例如显示屏)、输出接口(例如数据端口)、用于输入和/或输出接口的无线连接、电源(例如电池或电源线或电源插座)、用于提供导电性的条形连接器接口等。在本发明的一些实施例中，在传感器装置连接至或结合测量计的情况下，这提供了用于确定流体的物理特征(包括但不局限于粘度、粘弹性和/或密度)的自动化工具。例如，在该测量计连接至传感器装置的情况下，该测量计可以可释放地/暂时地结合测试条并且具有输出检验结果的能力，典型地是借助视觉显示器或读出器。此外，在该测量计处理接收自传感器装置的数据时，该测量计可以处理这一信息并且应用将考虑任何批次与批次之间的、与一次性测试条制造关联的可变性在内的校正因子。
在本发明的一些实施例中，该测量计可以包括被配置为诱导和检测物理元件中的振荡的、作为处理器单元一部分的多个电子部件。当该测量计连接至传感器装置时，在处理器单元和穿过传感器装置中的一个或多个物理元件的导电通路之间建立导电性。在本发明的一些实施例中，由应用随时间变化的致动信号(例如对应于穿过物理元件中的一个或多个导电通路的振荡频率的电压/电流)的处理器单元在物理元件中以具体频率诱导振荡。类似地，由穿过物理元件中的一个或多个导电通路的处理器单元在振荡频率的附近测量随时间变化的检测信号，例如电压/电流。在本发明的一些实施例中，当振荡对应于物理元件的自然的或基本的共振频率时，通过以共振频率附近的一系列频率，例如在1.5、2、3、4或5倍的共振频率的因子内，致动并且检测物理元件中的振荡来确定共振特征。测量的共振特征可以包括但不局限于共振幅值、共振频率、Q因子等。在本发明的一些实施例中，在使用电磁学来诱导和/或检测物理元件中的振荡的情况下，在电磁场存在下，由处理器单元提供的致动信号对应于穿过物理元件中的导电通路的以下范围内的注射的/应用的电流：100nA至10A，例如100μA至1A，该磁场的范围是0.001T至10T，例如0.01T至2T。在本发明的一些实施例中，在磁场存在下，由处理器测量的检测信号对应于以下范围内的电压：0.01μV至10V，例如1μV至1V，该磁场的范围是0.001至10T或0.01T至2T。在一些实施例中，在物理元件中诱导的振荡的幅值是在1纳米至100微米的范围内，例如10纳米至10微米。测量计提供有一个或多个外壳来接纳在连接器附近的一个或多个永久的或可变的磁铁(例如电磁铁)，该连接器提供导电性至传感器装置中的一个或多个物理元件。在本发明的一些实施例中，测量计提供有形成蛤壳基组件部分的上半部和下半部以允许输入和输出接口的触摸屏显示，至传感器装置上的连接器和封闭在上半部内的磁铁，以及封闭在下半部内的处理器单元、电池、数据端口和电源线插座。上半部和下半部可以包括一个或多个对准固定装置，这些对准固定装置允许使用装置(例如搭扣组件、螺栓基压缩组件等)来精确组装和固定或紧固这两等分。
在本发明的一些实施例中，测量计可以包括对环境条件(例如温度)取样的设备，并且将校正因子应用至测量反应。额外地，测量计可以具有将允许储存和召回先前读数的存储设备，例如跨越两个或更多个日期或时间提供测量的比较。对于经历作为血液中的抗凝固剂水平(例如新双香豆素、肝素等)的监测的一部分的定期检验的个体而言，这一特征可以具有具体功用。在本发明的一些实施例中，为了校正机器或单个传感器装置，在血液引入之前，测量计可以对一次性条进行初始自检验。
图1(a)和1(b)显示包含物理元件的本发明的传感器装置的基质层的两个实施例的示意图，该物理元件包括悬浮元件和顺应式结构，它的振荡被用于确定流体(典型地是液体)的粘度、粘弹性和/或密度。
根据第一个实施例，如图1(a)中所示，基质层包括“物理元件”(例如作为已经被机加工以形成物理元件的结果)，该物理元件包括悬浮元件101和顺应式结构102，该顺应式结构在一端附接至该悬浮元件并且在另一端附接至基质层104的主体。维持基质层104的主体静止，由跨越该结构的“X”标记所表明，这样使得物理元件被配置为当致动时进行不受阻的运动或振荡。而且，基质层104的主体可以相对大于悬浮元件101。在该基质层上形成并且模式化导电体103，以使得存在穿过该物理元件的导电通路。在垂直于基质层平面的方向上应用磁场106。在恒定磁场106存在下，穿过导体103而应用的随时间变化的电流使物理元件在平面内振荡；振荡可以处于物理元件的基本频率或处于谐振频率。可替代地，在与物理元件的平面相同的平面中应用的磁场106使物理元件在平面外振荡；再一次，振荡可以处于基本频率或处于谐振频率。由虚线105表明诱导的平面内振荡。在磁场106存在下，导电体103的振荡电磁地诱导“检测电压”，该“检测电压”可以用于查明该结构中物理振荡运动的特征。可以选择悬浮元件101和顺应式结构102的形状和几何形状、和顺应式结构相对于悬浮元件和静止基质层104的确切位置，以获得用于测量流体性能的最佳灵敏度，这是由以下方法查明的，例如有限元素分析、经验分析、理论分析、试错法等。此外，几何形状可以与较低或较高的振荡谐振频率一致，导致进入关注的流体的各自的较大或较小的剪切穿透深度而且，可以通过随后控制应用至流体的剪切速率的、穿过导体103应用的电流来控制在物理元件中诱导的振荡的幅值。
在图1(b)所示的基质层的实施例中，提供了用于物理元件的替代安排。物理元件由悬浮元件107和在该结构的对称线的每一侧上的两个顺应式结构108和109组成，这些顺应式结构在一端被附接至悬浮元件并且在另一端被附接至基质层115的主体。维持基质层115的主体静止，由跨越该结构的“X”标记所表明，这样使得允许物理元件进行不受阻的运动或振荡。而且，基质层115的主体可以相对大于悬浮元件107。在基质层上形成并且模式化两个导电体110和111，这样使得存在穿过物理元件的两个独立的并且分离的导电通路。在垂直于基质层平面的方向上应用磁场114。在恒定磁场114存在下，穿过一个或全部两个导体110和111而应用的随时间变化的电流使物理元件在平面内振荡；振荡可以处于物理元件的基本频率或处于谐振频率。可替代地，在与物理元件的平面相同的平面中应用的磁场114使物理元件在平面外振荡；振荡可以处于物理元件的基本频率或处于谐振频率。由虚线113表明诱导的平面内振荡。在磁场114存在下，导电体110和111的振荡电磁地诱导“检测电压”，该“检测电压”可以用于查明该结构中物理振荡运动的特征。可以将随时间变化的电流和检测电压穿过导电体110和111中的任一个应用，因此分离减小串音或干扰的致动信号和检测信号。可以选择悬浮元件107的形状和几何形状与顺应式结构108和109的个数、以及顺应式结构相对于悬浮元件和静止基质层115的确切位置，以获得用于测量流体性能的最佳灵敏度，这是由以下方法查明的，例如有限元素分析、经验分析、理论分析、试错法等。此外，几何形状可以与较低或较高的振荡谐振频率一致，导致进入关注的流体的各自的较大或较小的剪切穿透深度而且，可以通过随后控制应用至流体的剪切速率的、穿过导体110和111中任一个应用的电流来控制在物理元件中诱导的振荡的幅值。
图2(a)示出在具体的生物学流体中，在化学反应之前和之中，包括适合测量流体性能的物理元件的基质层的实施例。如图2(a)中所示，此处提供了用于集成到本发明的传感器装置的一次性测试条实施例中的基质层组件200。
图2(b)示出了用于集成到一次性测试条中的组件的分解示意图。将基质层201模式化以形成具有4个弯曲的顺应式结构的矩形悬浮元件，这些顺应式结构在一端附接至悬浮元件并且在另一端附接至基质层的主体。可以通过任何适当方法，例如激光、CNC研磨或化学蚀刻的常规方法，或者通过基质层的冲压，形成物理元件结构。将独立的并且分离的模式化的导电轨202和203布置在基质层201上。可以通过任何适当方法，例如丝网印刷或喷墨印刷的常规方法布置这些导电轨，并且这些导电轨可以由任何适合地导电的并且化学上惰性的材料组成。将模式化的绝缘介质层204布置到导电轨202和203上，这样使得导电轨在每个地方都是完全绝缘的，除了在致力于提供电连接至物理元件的区域205和206外。
图3展示了另一个实施例。图3(a)示出了处于一次性测试条300的形式的传感器装置的另一个实施例。图3(b)示出了图3(a)的一次性测试条300的分解示意图。一次性测试条300包括基底基质301，在该基底基质上布置亲水毛细层302，该亲水毛细层可以任选地包括用来促进化学反应的试剂。该试剂可以作为一个亚层而存在。可替代地，可以提供试剂到该室的任何内表面上。将第一室形成层303布置到亲水毛细层302上。可以例如使用模式化的预铸膜或通过丝网印刷或喷墨印刷适合的非反应性聚合物材料来形成这一室形成层。将该室形成层模式化以具有打口304，来形成室壁(在物理元件附近)，允许它被悬浮用于不受阻的运动或振荡。层的组装的“底部堆叠”由基底基质301、亲水层302和第一室形成层303组成。在将层的“底部堆叠”组装之后，可以将用来促进室中反应的试剂层可替代地加载到亲水毛细层302的暴露面上。如果需要，第二室形成层306被层压为还提供有试剂层的第二亲水层308。将该室形成层模式化以具有类似的打口307，任选地但不必需是与在第一室形成层303中(在物理元件附近)相同的，以允许它被悬浮用于不受阻的运动或振荡。然后将聚合物膜309层压到第二亲水层的顶部。膜309的目的是用来在反应容器上提供上密封层，并且保护测试条的其余部分的下面的结构免受机械损伤。层301、303和306进一步改进了一次性测试条的刚度。将亲水层308和聚合物膜309模式化以具有三角形开口310和矩形开口311，以分别用作用于将流体引入条的端口和当它加载有流体样品时用来允许空气从室中逃逸的通气孔。可以设计并且选择开口的尺寸、形状和几何形状，用来优化室中的流体引入和通气。
物理元件传感器装置组件305，例如在图2(a)和2(b)中描绘的实施例中所详细描述的那个，可以层压到“底部堆叠”上，该“底部堆叠”包括基底基质301、亲水层302和第一室形成层303。包括第二室形成层306、亲水层308和聚合物膜309的层的组装的“顶部堆叠”被布置在附接至层的“底部堆叠”的物理元件传感器装置组件上并且层压于其上，这样使得该物理元件被悬浮在如由亲水层302和308、以及两个室形成层303和306中的打口304和307的侧壁限定的“室”内。可以设计并选择底部302或顶部308亲水层和如由两个室形成层303和306的高度、以及室形成层中打口304和307的几何形状限定的物理元件传感器装置组件305之间的距离(D)，用来优化室的容量，并且优化该室中的流体引入和通气。距离D或两个室形成层303和306的高度可以被进一步配置为使振荡物理元件在底部亲水层302或顶部亲水层308和物理元件传感器装置组件305之间，诱导该室中流体介质中的剪切驻波场。取决于流体性能，为了诱导一致并且可靠的剪切驻波场，距离D可以被配置为小于或等于剪切穿透深度距离D与在物理元件的周围的介质中诱导的场的剪切波长(λs)的比率越低，在流体介质中建立的声场的一致性和均匀性就越高，其中式中δs是剪切穿透深度并且δl是介质的损耗正切角度。如以上所指出，取决于引入该室的、关注的流体的性能，距离D可以被配置为可调整的或永久固定的。室形成层303和306可以由单个或多个层压的聚合物基质形成，来定制距离D，并且在两侧合并有压敏粘合剂，用来促进层压为物理元件传感器装置组件305和亲水层302和308。捕获在该物理元件和该室壁之间的流体中建立的声场不仅可以被用于确定流体的粘度，而且还可以被用于确定它的粘弹性性能。而且，接近振荡物理元件的固定室壁的存在为流体的物理性能(为时间的函数)的高精度监测提供了额外的益处。
第一和/或第二室形成层303和306的元件的结构和安排可以包括两个或更多个相对于该室形成层303和306的主体安排的附属的、分散的垫，用来限定允许流体的样品被加载入该室中的开口，该室是由提供在传感器装置内的内部体积限定的。流体可以是生物学流体，例如血液。有助于第一和/或第二室形成层303和306的两个或更多个附属垫的安排可以是相对于该第一和/或第二室形成层303和306的主体进行安排，用来进一步提供至少一个另外的通道或开口，典型地在该室的不同侧上提供至主要开口，这些次要开口允许液体的侧填充，或者由于该开口与中央室连通，还允许在它加载流体样品时空气从该室逃逸。
图4示出了在物理元件传感器装置组件中诱导的使用有限元素分析(FEA)模拟计算的平面内振荡(图4(a)和4(b))和平面外振荡(图4(c))，该物理元件传感器装置组件例如是在图2(a)和2(b)中描绘的实施例中所详细描述的那个，是以一次性测试条的形式组装的，该一次性测试条例如是在图3(a)和3(b)中描绘的实施例中所详细描述的那个。图4(a)和4(b)分别示出了在x轴和y轴方向上的物理元件中的平面内振荡的基频谐振，该基频谐振可以通过将磁场的方向固定并且改变应用至物理元件的应用的电流或电场的方向而诱导，或者通过改变磁场的方向并且将应用至物理元件的应用的电流或电场的方向固定而诱导。图4(c)示出了在z轴方向上的物理元件中的平面外振荡的基频谐振，该基频谐振可以通过将磁场的方向固定并且改变应用至物理元件的应用的电流或电场的方向而诱导，或者通过改变磁场的方向并且将应用至物理元件的应用的电流或电场的方向固定而诱导。在一个实施例中，可以在单个或多个单独的室中，在单个的物理元件或多个物理元件的一个组合中诱导平面内振荡(图4(a)和4(b))和平面外振荡(图4(c))。
在以下的实例部分中讨论图5直至图8。
图9展示了用于与根据本发明的一次性条装置界面结合的测量计的实施例，该测量计例如是在图3(a)和3(b)中描绘的实施例中所详细描述的那个。图9(a)和9(b)示出了测量计的上半部和下半部的实施例，容纳合并有图形用户界面的触摸屏显示器、电路板和电池，当该测量计以“蛤壳”基安排组装时，形成用于与一次性条300界面结合的孤立单元，用来进行流体性能的自动测量。可以使用标准技术制作测量计的上半部和下半部，标准技术包括但不局限于光固化快速成型(SLA)、注射模制、3D打印、CNC研磨等。
在测量计的上半部实施例中(图9(a))，使用光固化快速成型在测量计上形成名为902的商标。在测量计的上半部上提供用于测量计上的显示器的开口901，该开口提供有触摸屏，允许使用者与测量计交互。在上半部上提供条外壳903，用来允许一次性条的插入，并且安装在该外壳内的电连接器允许测量计与条之间的电连接。提供磁铁外壳905，用来容纳提供磁场的磁铁，其中当插入外壳903时，场线与在基质904上静止的条相交。
在测量计的下半部实施例(图9(b))中提供有两个腔908和913，这两个腔分别提供用于电子元件&显示器、以及电池&电源开关的外壳。腔908容纳具有在顶部上堆叠的显示器的电路板，其中对准柱909用来相对于测量计的上半部和下半部固定显示器的位置。腔913封闭用来给电路板和显示器模块供电的锂离子可充电电池。在下半部底盘上提供电子访问端口915和914，分别用于为电池充电和电连接至计算机以用于数据存取与检索。在下半部底盘的侧面上提供凹陷916，用于安装电源按钮以切换测量计的开和关。
在将必需部件安装在测量计的下半部和上半部内之后，通过将提供在测量计的上半部上的紧固柱(例如907)对齐并且插入提供在测量计的下半部上的凹陷(例如911)来组装测量计。穿过紧固柱907和凹陷911提供另外的螺纹通孔，用来允许顶部和底部结构紧固在一起以形成孤立单元。另外，条外壳903、基质904和磁铁外壳905与被提供以便用于将条插入测量计中的嵌边910对齐。在使用中，一次性测试条将会被插入测量计中，该测量计例如是在图9(a)和9(b)中描绘的实施例中所详细描述的那个，这样使得与该室相反的测试条装置的端部提供的接触(在图2中示出的205和206)将提供与穿过物理元件的导电通路202和203的直接电连接。
图10示出了将一次性测试条插入测量计的工艺流程，该一次性测试条例如是在图3(a)和3(b)中描绘的实施例中所详细描述的那个，以进行对流体样品的测量。在图10(a)中，测量计提示使用者将条插入外壳。当插入条时，测量计对用于测量的准备中的条进行校正，并且提示使用者插入血液，如图10(b)中所示。小样品的生物学流体可以直接提供自伤口部位，或者可替代地，生物学流体可以提供自储存容器，或提供自中间装置，例如有助于将流体加载到室中的滴管。可替代地，可以对测量计进行编程以接受并且分析任何流体样品。在图10(c)中，使用者使用具有21号针(21gauge needle)的标准切口装置来供应待引入条中的室里的一滴血液。一滴流体，在这种情况下是血液，当应用至开口通道时，允许流体进入主室310，如在图10(d)中所见。典型地通过毛细作用促进流体穿过开口进入室中，这一毛细作用源自通道的维度和安排。其他因子，例如在传感器装置的构建中使用的材料可以通过毛细运动促进流体运动进入室中。随着流体被吸入室中，允许捕获在室中的空气通过矩形开口311排出。
随着血液被吸入室中，围绕振荡物理元件的区域的流体性能改变导致结构的振荡特征改变，这包括开始生物学流体样品分析的电子元件。在已知时段期间，完成分析，并且测量在反应之前、之中和之后的流体样品的粘度、粘弹性和密度改变。在适合的反应时间已经过去以后，使用算法将自然频率信号和测量的品质因子转化成可用检验结果。
实例
以下特定实例将被解释为仅是说明性的，并且无论如何并非以任何方式限制本披露的其余内容。无需进一步详细阐述，相信本领域的普通技术人员可以基于在此的描述在其最大程度上利用本发明。
实例1：使用物理元件传感器装置组件确定乙二醇水性溶液的流体特征
材料与方法：
通过激光机加工3mil不锈钢316片以限定悬浮元件和顺应式结构来制作在此实例中使用的物理元件，基本上如在图2(a)中所示。以矩形的形状制作悬浮元件，其中长度为5mm，并且宽度为2mm。以弯曲的形状制作四个顺应式结构，其中宽度为0.125mm并且总长度为5.526mm。制造一个固定装置用来夹持附接至悬浮元件的四个顺应式结构的另一端，并且用来提供穿过悬浮元件的电连接。将固定装置设计为具有物理元件悬浮于其中的室，该固定装置具有流体柱，用来使关注的液体流动穿过该室。分别使用低噪音预放大器(斯坦福研究(Stanford Research)SR560)和DSP锁定放大器(斯坦福研究SR850)来施加电流穿过悬浮元件并且测量“检测电压”。使用具有径向和轴向磁极的两个永久磁铁(烧结的，N52级，0.1-0.5T)来分别提供平行于和垂直于悬浮元件的磁场。在使得能够固定物理元件和磁铁的相对位置的固定装置中提供外壳。使用去离子水制备乙二醇溶液，变化的浓度范围从0至100％，如在表I中所示。以20ml去离子水和相应体积的乙二醇溶液浓度制备这些溶液。
将这些溶液引入该室中，这样使得物理元件被完全浸入并且然后对其进行分析，以确保在该室中不存在气泡。取决于到磁铁表面的距离，在范围从0.1至0.5T的磁场存在下，将在10mA级别的处于变化频率的电流(在以下结果部分中详细描述)经由第一组悬浮元件沿着矩形悬浮元件的短边引入物理元件。当垂直于物理元件施加磁场时，诱导了对应于共振的基本频率的、沿着矩形悬浮元件的长边的平面内运动(如在图4A中所见)。当平行于物理元件施加磁场时，诱导了对应于共振的基本频率的、垂直于矩形悬浮元件的方向上的平面外运动(如在图4C中所见)。通过测量沿着第二组悬浮元件(这些悬浮元件沿着矩形悬浮元件的短边)(在与第一组的相对侧上)，经由处于变化频率的电磁感应诱导的“检测电压”，来测量物理元件的振荡特征，也就是幅值、频率和品质因子。由测量的共振频率与如通过半高全宽(在定义中提供了详细解释)测量的共振峰值的宽度的比率计算品质因子。
表I
结果：
传感器在空气中的表现
分别在图5(a)和5(b)中示出了用于物理元件的平面内和平面外振荡的空气中频率扫描的实例。用于平面内和平面外振荡的扫频是在4100至4550Hz、和400至800Hz的范围内进行的，分别用来测量4495Hz和700Hz的共振频率。
液体感测特征
在图6(a)和6(b)中分别示出了当浸入0、10％、20％和30％的乙二醇水性溶液中时，来自物理元件的平面内和平面外模式的频率扫描的原始数据。增加浓度的乙二醇阻尼传感器，这样使得幅值和频率减小。随着溶液变得更浓和更粘，它使得对于平面内和平面外这两种模式，物理元件穿过液体的振荡更慢，并且因此频率减小。
在图7中示出了当浸入不同浓度的乙二醇中时，来自物理原件的平面内模式的频率扫描的分析。图7(a)和7(c)示出了幅值和品质因子与乙二醇溶液的密度和粘度的乘积的反向平方根之间的线性关系。图7(b)示出了平面内共振频率与乙二醇溶液的密度和粘度的乘积的反向平方根之间的多项式关系。
在图8中示出了当浸入不同浓度的乙二醇中时，来自物理原件的平面外模式的频率扫描的分析。图8(a)示出了幅值和乙二醇溶液的密度之间的线性关系，并且图8(b)示出了平面外共振频率和溶液的密度之间的多项式关系。
通过监测物理元件的平面内和平面外振荡，可以推导出任意流体的粘度和密度。可以从平面外模式特征估算流体密度，并且从平面内模式估算粘度密度乘积，因此允许关注的流体的密度和粘度的独立并且绝对的测量。在测量处于1-20cP和0.998-1.113gm/cc的范围内的粘度和密度时，传感器表现出线性。这一线性使得能够准确确定分别具有5-20cP和1.032-1.080gm/cc的典型范围的血液粘度和密度的绝对值。此外，因为密度与血液样品中的红细胞比容以简单关系ρ＝1.026+0.067Hct线性相关，所以可以从测量的血液密度准确地查明gm/cc红细胞比容，由于证明装置操作在如图8中所示的范围内是线性的。
实例2：使用物理元件传感器装置组件确定人类血液的INR和TEG
材料与方法：
图3(b)示出了图3(a)的一次性测试条300的分解示意图。使用由具有丙烯酸粘合剂的基于聚酯的基质制成的标准诊断检验条制造材料来制作并且组装该条，该粘合剂用来将该结构容纳在适当位置。
条底部堆叠组件：
基底基质301可以由两层单侧的压敏粘合剂(PSA)组成，其中总厚度是0.0124”(8259，粘合剂研究公司(Adhesives Research,Inc.))，以提供结构支持。将在一侧302上具有亲水毛细层的聚酯基质(其中厚度为0.0045”)(ARFlow90469，粘合剂研究公司)层压到基底基质上，其中亲水侧背离基底基质。将由双侧的PSA组成的第一室形成层303(其中厚度为0.0034”)(9965，3M公司)模式化来使打口304形成在物理元件附近的室壁。将由基底基质301、亲水层302和第一室形成层303组成的组装的“底部堆叠”模式化以形成室周围的条(1.6×2.5cm2)的足迹，如图3中所示。在将层的“底部堆叠”组装之后，可以将用来促进室中反应的试剂层可替代地加载到亲水毛细层302的暴露面上。
条顶部堆叠组件：
以与第一室形成层相同的方式制作的第二室形成层306被层压为第二亲水层308。将该室形成层模式化以具有与第一室形成层303中类似的打口304。然后将透明的聚酯膜309(CG3300，3M公司)(具有由公司商标和血滴引入位置组成的印刷图)层压到不包含亲水层的侧面上的第二亲水层的顶部上。膜309的目的是用来在室上提供上密封层，并且保护测试条的其余部分的下面的结构免受机械损伤。将亲水层308和聚合物膜309模式化以具有三角形开口310和矩形开口311，以分别用作用于将流体引入条的端口和当它加载有流体样品时用来允许空气从室中逃逸的通气孔。将由第二室形成层306、亲水层308和聚合物膜309组成的、组装的“顶部堆叠”模式化以形成室周围的条(1.6×2.5cm2)的足迹，如图3中所示。
物理元件制作：
通过将银基导电油墨丝网印刷到0.003”透明聚酯基质上来制成物理元件传感器装置，用来将穿过物理元件的导电通路模式化并且提供电子垫来连接至测量计。通过激光机加工具有导电油墨的聚酯基质，将由悬浮元件和顺应式结构组成的物理元件模式化。以矩形的形状制作悬浮元件，其中长度为5mm，并且宽度为2mm。以弯曲的形状制作四个顺应式结构，其中宽度为0.125mm并且总长度为5.526mm。
凝血酶原时间试剂合并
将条的物理元件传感器装置、组装的“底部堆叠”和“顶部堆叠”与试剂合并，该试剂由以下组成：兔脑促凝血酶原激酶(太平洋(PacificHemostasis)公司凝血酶原时间试剂，促凝血酶原激酶-DS，产品#29-227-3)、氯化钙(25mM)和吐温(2％v/v水溶液)。通过用移液管将溶液滴到条的顶部堆叠和底部堆叠中的暴露的亲水层上(各10μl)，并且滴到物理元件传感器装置组件305的顶部和底部上(各10μl)，随后在标准室温和相对湿度下干燥>7小时，来合并试剂。将试剂与可以包含在该室中的血液的体积比维持在2:1，其中30μl的试剂和15μl的血液。
条组件：
将物理元件传感器装置层压在加载有试剂的底部堆叠上。组装的顶部堆叠被布置在附接至层的底部堆叠的物理元件传感器装置组件上并且层压于其上，这样使得该物理元件被悬浮在如由亲水层302和308、以及两个室形成层303和306中的打口304和307的侧壁限定的室内。可以选择底部302或顶部308亲水层和如由两个室形成层303和306的高度(0.01”)以及室形成层中的打口304和307的几何形状限定的物理元件传感器装置组件305之间的距离(D)，用来使该室包含的总血液体积为15μl。当它被引入三角形开口310中时，血液被芯吸到该室中，并且使该室中的空气位移穿过矩形开口311。
用如图9中所示的设计，使用标准光固化快速成型SLA工艺制作用来进行测量的测量计。在测量计中提供具有微型控制器的定制印刷电路板，用来通过以物理元件的共振频率附近的振荡频率，注射/应用随时间变化的电流穿过导体路径，使嵌入在条中的物理元件传感器装置致动。该测量计提供有具有图形用户界面的标准电阻式触摸屏显示器，用来与仪器交互，例如用来开始测量，并且用来实时显示结果，如在图10中所示。
结果：
如先前所描述，按照图10中详细描述的工作流程，使用条和测量计进行血液凝固检验。按照图10中详细描述的工作流程，当血液被引入条的室中时，随着血液流入该室并且与合并在该室中的希望的试剂混合，诱导凝固。在血液凝固之前和之中，使用物理元件的平面内振荡特征即刻测量绝对血液粘度，并且标绘在测量计显示器上，如在图11中所示。基于作为时间的函数的血液粘度111增长率计算血液的凝血酶原时间(PT)，并且在屏幕上在小于30秒内显示推导的国际标准化比率(INR)，如图11(a)中所示。在血块形成后，继续平面内振动的测量，并且确定在该室中的物理元件传感器装置组件和亲水层之间形成的血块的粘弹性性能。在屏幕上标绘血液粘弹性，如在图11(b)中所示，这可以代表称为血栓弹性描记法(TEG)112的标准血液检验。以任意值示出如标绘在屏幕上的血液粘度111和粘弹性112的幅值，用来表示随着血液凝结，流体性能变化趋势/曲线。这证明了测量计和条用来对同一血液样品进行多个血液凝固检验的能力。
特征和实施例的列表
以下清单提供了可以呈现在根据本发明的装置和/或方法中的附加技术特征。
1.基质层可以由选自以下一组材料的材料组成，这些材料包括例如聚酯(PET)、塑料、印刷电路板等，和/或可以使用大规模制造方法，包括卷到卷式连续流制造来进行制作。
2.可以通过选自以下的技术模式化/形成基质层的悬浮元件和顺应式结构：蚀刻、激光处理、印刷和机械穿孔/切割。
3.延伸跨越顺应式结构和悬浮元件的导电通路可以包括纯金属(银、金、钯、钛、钨、铂、不锈钢等)，金属合金，导电聚合物等，和/或电通路可以被合并到活性基质的顶部、底部、内侧上或作为其一部分。
4.可以通过选自以下的技术形成延伸跨越顺应式结构和悬浮元件的导电通路：金属蒸镀、薄金属膜挤塑、印刷或激光处理。
5.当致动振荡并且测量来自悬浮元件的信号时，可以应用电场并且可以跨越独立的导电通路测量检测信号。
6.当致动振荡并且测量来自悬浮元件的信号时，可以通过随时间变化的电场和恒定磁场，或恒定电场和随时间变化的磁场来诱导振动。随时间变化的场可以对应于悬浮元件的振动的基本或谐振频率中的至少一个。
7.在随时间变化的激发场或场的频率附近(例如在1.5、2、3、4或5的因子内)的频率范围内，监测来自悬浮元件的振荡的检测信号。
8.能以两个或更多个频率诱导一个悬浮元件或两个或更多个独立悬浮元件的振荡，并且振荡可以包括在不同频率的两个平面内振荡和/或一个平面内振荡和一个平面外振荡。
9.能以固定的或可调整的距离定位根据本发明的装置的上层和下层高于和低于基质层，和/或基质层可以被夹持或附着至上基质和下部基质的每个地方，除了一个或多个悬浮元件和附接的顺应式结构外。
10.根据本发明的方法可以包括：在悬浮元件与上层和下层中的一个或全部两个之间的介质中诱导剪切驻波场。
11.根据本发明的装置可以包括额外的层，例如在图3(b)中示出的那些。
12.根据本发明的装置的一个或多个层可以包括适合允许流体样品进入反应室的至少一个通道或开口，该至少一个通道或开口任选地可以具有适合的维度，这样使得流体样品可以借助毛细作用进入所述反应室，和/或当反应室填充有流体样品时，适合允许空气从其中穿过而位移的至少一个通道或开口。
13.装置的室的至少一个表面可以具有与流体的低接触角(例如小于或等于45度)，这可以有助于该室被水性流体样品基本上全占满。
14.方法可以包括从以不同的、应用的剪切速率测量的流体的粘度和/或密度计算流体的静力学的或动力学的粘弹性性能；理论的或经验的模型可以用于此类计算。
15.至少一个悬浮元件的振荡特征中的一个或一个组合的变化可以在用于在样品中的化学反应之前、之中和/或之后确定流体性能的方法中使用。
16.其中分析血液样品的方法可以包括在将样品引入室中之前、之中或之后使血液样品与至少一种血液凝结剂接触，其中至少一个悬浮元件的振荡特征被用于确定血液流体性能和血液凝结反应动力学，例如PT、PTT、和/或ACT凝固检验中的凝结时间。
17.其中分析血液样品的方法可以包括确定血液样品中的红细胞浓度或红细胞比容。可以进行这一确定或者可以使用在使流体与凝结试剂接触之前获得的数据。可以使用测量的红细胞比容校正或调整血液凝结反应动力学和/或血液流体性能。
18.在分析包括抗凝剂的血液样品时，方法可以包括确定血液样品中的抗凝剂浓度。可以执行该方法或者可以使用在使血液样品与凝结试剂接触之前获得的数据。
以下清单提供了根据本发明考虑的系统和方法的额外的非限制性实例。
1.用于测量流体的一种系统，该系统包括：
一个流体共振器，被配置为应用剪切速率和应力至该流体；
一个传感器，被配置为在应用的剪切速率和应力的应用期间，测量该流体共振器的振动；以及
一个处理器，被配置为基于由该流体以固定的应用剪切速率/应力引起的该共振器的振动的阻尼，鉴别表明该流体的粘度和/或密度的一个参数。
2.如实施例1所述的系统，其中该传感器被配置为测量以下中的至少一个：(a)振动的品质因子，(b)振动的共振频率，(c)振动的幅值，以及(d)振动的相位。
3.如实施例1所述的系统，其中该传感器被配置为测量以下的一个组合：(a)振动的品质因子，(b)振动的共振频率，(c)振动的幅值，以及(d)振动的相位。
4.如实施例1所述的系统，其中该共振器是一个纯平面内共振器。
5.如实施例1所述的系统，其中该共振器是一个纯平面外共振器。
6.如实施例1所述的系统，进一步包括：
一个热传感器，被配置为在测量振动期间感测流体的温度；以及
一个热致动器，被配置为在测量振动期间控制流体的温度。
7.一种测量流体的方法，该方法包括：
经由流体共振器，应用剪切速率和应力至流体；
在应用的剪切速率和应力的应用期间，测量该流体共振器的振动；以及
基于由该流体以固定的、应用的剪切速率/应力引起的该共振器的振动的阻尼，鉴别表明该流体的粘度和/或密度的一个参数。
8.如实施例7所述的方法，其中：
测量的振动是在固定的、应用的剪切速率/应力下，处于频率f的流体共振器的平面内振动，这样使得剪切波的穿透深度(δ＝Sqrt(η/ρπf))较小；并且
鉴别的参数表明复杂的非牛顿流体的固定相(ηcp)的粘度。
9.如实施例7所述的方法，其中：
测量的振动是在固定的、应用的剪切速率/应力下，处于频率f的流体共振器的平面内振动，这样使得剪切波的穿透深度(δ＝Sqrt(η/ρπf))较大；并且
鉴别的参数表明复杂的非牛顿流体的本体(η本体)的粘度。
10.如实施例7所述的方法，其中鉴别的参数表明非牛顿流体中添加物(cs)的浓度。
11.如实施例10所述的方法，其中非牛顿流体包括粒子或固相物体。
12.如实施例7所述的方法，进一步包括：
鉴别复杂非牛顿流体的本体粘度的标准化测量，该流体处于作为流体性能的函数的标准化的添加物浓度。
13.如实施例12所述的方法，其中该标准化的测量被鉴别为：流体的固定相的粘度(ηcp)、流体的本体的粘度(η本体)、以及添加物的浓度(cs)中的一个或多个的函数。
14.如实施例7所述的方法，进一步包括：
使用不同的理论的或经验的模型，从以不同的、应用的剪切速率测量的流体的粘度和/或密度计算复杂的非牛顿流体的静力学的或动力学的粘弹性性能，其为时间的函数。15.如实施例14所述的方法，其中该粘弹性性能包括屈服应力(τy)。
16.如实施例14所述的方法，其中根据卡森模型——确定粘弹性性能。
17.如实施例7所述的方法，进一步包括：
使用不同的理论的或经验的模型，从以不同的添加物浓度(cs)和应用的剪切速率计算的流体的标准化本体粘度，计算复杂的非牛顿流体的静力学的或动力学的粘弹性性能，由此允许鉴别流体性能和添加物浓度(cs)之间的经验关系。
18.如实施例17所述的方法，其中该粘弹性性能包括屈服应力(τy)。
19.如实施例17所述的方法，其中根据卡森模型——确定粘弹性性能。
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根据在说明书内引用的参考文献的教导，将最彻底地理解本说明书。在说明书内的实施例提供了本发明的实施例的展示，并且不应构成对本发明范围的限制。技术人员很容易认识到，本发明涵盖了很多其他实施例。在本披露中引用的所有公开物和专利通过引用以其全部内容进行结合。通过引用并入的材料在一定程度上与本说明书发生冲突或不一致时，本说明书将替代任何此类材料。在此的任何参考文献的引用都不是承认此类参考文献是本发明的现有技术。
除非另外指明，在本说明书，包括权利要求书中使用的、表达成分、反应条件等的量的所有数值都被理解为近似值，并且可以取决于本发明争取获得的希望的性能而变化。至少，而且不是试图限制将等同物的教义应用至权利要求的范围，应当根据有效数字的数目和普通舍入方法来解释每个数值参数。在本说明书中，具有不同量的有效位的一系列数的详述不被解释为意味着给定的具有较少有效位的数值与给定的具有较多有效位的数值具有相同的精度。
在权利要求书和/或说明书中，当结合术语“包括(comprising)”使用时，词语“一个(a)”或“一种(an)”的使用可以指“一个/一种(one)”，但是还与“一个或多个/一种或多种(one ormore)”、“至少一个/至少一种(at least one)”、以及“一个或多于一个/一种或多于一种(oneor more than one)”一致。在权利要求书中，术语“或”的使用被用于指“和/或”，除非明确指明是指仅替代方案或替代方案是互相排斥的，虽然本披露支持是指仅替代方案以及“和/或”的定义。
除非另外指明，在一系列元素前面的术语“至少”应被理解为指系列中的每一个元素。本领域的普通技术人员将认识到或能够仅使用例行实验来确定在此描述的本发明特定实施例的许多等效物。此类等效物意在由以下权利要求书涵盖。
除非另外限定，否则在此使用的所有技术和科学术语具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。虽然类似或等效于在此描述的那些方法和材料的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试，但现在描述优选的方法和材料。
仅提供在此讨论的这些公开在本申请的提交日期之前的披露内容。在此不应被视为承认本发明因现有发明而无权先于这些公开。另外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，实际公开日期可能需要独立地确定。
考虑了在此披露的本发明的说明书以及实践后，本发明的其他实施例对于本领域的普通技术人员而言将是明显的。希望说明书和各实例只是被当作示例性的，而本发明的实际范围和精神由随附权利要求书来指示。
Claims (21)
1.用于在一个或多个时间点测量一个流体样品的一个或多个性能或性能改变的一种装置，该装置包括：
一个室，该室限定适合接收并且保留该流体样品的、该装置的一个内部体积；
多个层，该多个层包括在该室下方的至少一个第一层、在该室上方的至少一个第二层、以及在该第一层和第二层之间的一个基质层，其中：
该基质层连接至位于该室内的实质上不是金属的至少一个悬浮元件上；
该悬浮元件通过位于该室内的至少两个顺应式结构连接至该基质层上；
并且该悬浮元件被配置为当应用一个致动信号到至少一个导电通路时振荡，该至少一个导电通路延伸跨越该至少两个顺应式结构和该悬浮元件。
2.用于在一个或多个时间点测量一个流体样品的一个或多个性能或性能改变的一种装置，该装置包括：
一个室，该室限定适合接收并且保留该流体样品的、该装置的一个内部体积；
多个层，该多个层包括在该室下方的至少一个第一层、在该室上方的至少一个第二层、以及在该第一层和第二层之间的一个基质层，其中：
该基质层连接至位于该室内的至少一个悬浮元件上；
该悬浮元件通过位于该室内的至少两个顺应式结构连接至该基质层上；
该悬浮元件被配置为当应用一个致动信号到至少一个导电通路时振荡，该至少一个导电通路延伸跨越该至少两个顺应式结构和该悬浮元件；
该悬浮元件和该至少两个顺应式结构被配置为具有至少一个第一振荡频率和一个第二振荡频率；
处于该第一振荡频率的振荡诱导该流体样品中的一个第一声场，其中一个第一剪切穿透深度小于一个阈值，其中该阈值的范围是从0.5微米至500微米，并且
处于该第二振荡频率的振荡诱导该流体样品中的一个第二声场，其中一个第二剪切穿透深度大于该阈值。
3.根据权利要求2所述的装置，其中该悬浮元件被配置为以该第一振荡频率和该第二振荡频率在平面内振荡。
4.根据以上权利要求中任一项所述的装置，其中该悬浮元件被配置为当应用一个致动信号到至少一个导电通路时振荡，该至少一个导电通路延伸跨越该至少两个顺应式结构和该悬浮元件；
该悬浮元件和该至少两个顺应式结构被配置为具有至少一个第一振荡频率和一个第二振荡频率；
处于该第一振荡频率的振荡诱导该流体样品中的一个第一声场，其中一个第一剪切穿透深度小于一个阈值，其中该阈值的范围是从5微米至10微米；
处于该第二振荡频率的振荡诱导该流体样品中的一个第二声场，其中一个第二剪切穿透深度大于该阈值。
5.根据以上权利要求中任一项所述的装置，进一步包括至少一个磁场源，该磁场源被配置为提供具有与该悬浮元件和/或至少两个顺应式结构相交的场线的一个磁场，这样使得当电流流过该导电通路和至少一个磁场并且电流是随时间变化的时候该悬浮元件将振荡。
6.根据以上权利要求中任一项所述的装置，进一步包括至少一个磁场源，该磁场源被配置为提供具有与该悬浮元件和/或至少两个顺应式结构相交的场线的一个磁场，这样使得该悬浮元件的振荡诱导一个跨越该导电通路的电流或电压。
7.根据以上权利要求中任何一项所述的装置，进一步包括一个致动器，该致动器被配置为通过应用一个或多个选自以下项的激发场来使该悬浮元件振荡：(i)基于压电效应的机械激发场，(ii)电容激发场，(iii)电磁激发场，以及(iv)热激发场，
其中该悬浮元件的振荡产生一个或多个选自以下项的信号：(i)基于压电效应的电信号，(ii)电容信号，(iii)电磁信号，(iv)热信号，以及(v)光学检测信号。
8.根据以上权利要求中任何一项所述的装置，其中该基质层包括一种非导电聚合物，该非导电聚合物构成该基质层的按重量计至少50％。
9.根据以上权利要求中任何一项所述的装置，其中一种延伸跨越一个悬浮元件的至少一个导电通路基本上由一种或多种金属和/或导电聚合物组成。
10.根据以上权利要求中任何一项所述的装置，其中该装置包括延伸跨越一个悬浮元件的至少两个独立的导电通路，这样使得这些导电通路中的一个可以用于引起一个悬浮元件的振荡，并且这些导电通路中的另一个可以用于检测电流或电压。
11.根据以上权利要求中任何一项所述的装置，其中该悬浮元件与在该室下方的层和/或在该室上方的层分隔一个可调整的距离。
12.根据以上权利要求中任何一项所述的装置，其中该基质层、在该室上方的层、或在该室下方的层中的至少一个包括选自以下项的至少一个导电通路：
(i)包括一个加热元件的一个导电通路，
(ii)被配置为进行电化学分析的一个导电通路，
(iii)被配置为检测一种分析物的存在的一个导电通路，
(iv)被配置为检测该室中流体的存在的一个导电通路，和/或
(v)包括一个温度感测元件的一个导电通路。
13.根据以上权利要求中任何一项所述的装置，其中该装置包括选自以下项的至少一种活性剂：
(i)以一个量存在的至少一种凝结剂，当将血液样品放置在该室中并且使该血液样品暴露于该凝结剂时，该量有效诱导该血液样品凝结；
(ii)至少一种抗凝剂；
(iii)至少一种凝固因子；或者
(iv)以一个量存在的改变流体粘度的至少一种药剂，该量足以将粘度改变至少0.001cP。
14.使用根据以上权利要求中任何一项所属的装置，测量一个流体样品的一个或多个性能或性能改变的一种方法，该方法包括：
将该流体样品放置在该装置的室中；
振荡该装置的至少一个悬浮元件，其中该振荡引起该装置的至少一个导电通路中的电流或电压；
在一个或多个时刻测量该电流或电压；并且
使用该电流或电压的一个或多个测量值来计算该流体样品的一个或多个性能或性能改变。
15.确定一个流体样品的一个或多个性能或性能改变的一种方法，在该流体样品中的分析物以任意浓度存在，该方法包括：
将该流体样品放置在包括一个能够平面内振荡的物理元件的一个室中；
使该物理元件以一个第一振荡频率在平面内振荡，由此诱导该流体样品中的一个第一声场，其中第一剪切穿透深度小于该流体样品中分析物的尺寸；
测量处于该第一振荡频率的该物理元件的振荡的一个或多个特征；
使该物理元件以一个第二振荡频率与以该第一振荡频率的振荡同时或非同时地在平面内振荡，由此诱导该流体样品中的一个第二声场，其中第二剪切穿透深度大于该流体样品中分析物的尺寸；
测量处于该第二振荡频率的该物理元件的振荡的一个或多个特征；
使用一个或多个所测量的振荡特征确定该流体样品的一个或多个性能；
使用该流体样品的一个或多个性能以及任选地一个或多个所测量的振荡特征，确定该流体样品中分析物的实际浓度；
并且计算处于任意分析物浓度的该流体样品的一个或多个性能，其中该分析物的任意浓度不同于该分析物的实际浓度。
16.根据权利要求14至15中任一项所述的方法，其中一种分析物存在于该流体样品中并且使用一个或多个所测量的振荡特征计算选自以下项的性能：
(i)该流体样品的本体相粘度和连续相粘度，以及
(ii)一个或多个密度值
并且该本体相粘度和连续相粘度或该一个或多个密度值被用于计算处于任意分析物浓度的该流体样品的一个或多个性能。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中
(i)对选自幅值、振荡频率变化、和品质因子的至少一个振荡特征进行测量并且使用其确定该流体样品的一个或多个性能，
或
(ii)在以下时间点中的两个或更多个处测量振荡特征：
(a)在该流体样品中的反应之前的一个时间点，
(b)在该流体样品中的反应过程中的一个时间点，以及
(c)在该流体样品中的反应之后的一个时间点，
其中该反应改变正测量的流体样品的一个或多个性能。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中该方法包括平面内和平面外振荡步骤，并且确定选自连续相粘度、本体粘度、粘弹性、密度、以及该流体样品中分析物的浓度的该流体样品的至少两个性能。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中该流体样品是血液样品并且确定血液凝结时间、血浆粘度、全血粘度、血液粘弹性、血液密度、以及红细胞比容中的至少一个。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中该分析物选自红细胞、血小板、细菌、以及大分子或大分子复合体，其中如果存在大分子或大分子复合体，它们具有的尺寸大于或等于0.5微米。
21.根据权利要求1至13中任一项所述的装置用于确定流体样品的粘度、流体样品的本体相的粘度、流体样品的连续相的粘度、流体样品的粘弹性、流体样品的密度、血液样品的血浆粘度、血液样品的全血粘度、血液样品的粘弹性、血液样品的凝血时间、血液样品的红细胞比容、以及血液样品中抗凝剂的浓度中的至少一个的用途。
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