MX2011000210A - Biosensor de viscosimetro para supervisar niveles de analito. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con un sensor viscosimétrico para supervisar un nivel de analito en un paciente o en fluidos corporales ex vivo. En particular, la invención se relaciona con un sensor para supervisar analitos, tales como niveles de glucosa en un paciente. El sensor comprende cuando menos dos cámaras (2a, 2b) herméticamente cerradas, que incluyen una cámara de activación y una cámara de medición, que contiene un fluido (2) sensible, las cámaras comunicándose entre sí a través de cuando menos un microcanal 85), y una barrera 84) semipermeable que permite que el analito entre o salga de las cámaras. Cada cámara comprende cuando menos una membrana flexible (6, 7) configurada para varaciones antagónicas del volumen de las cámaras.

Description

BIOSENSOR DE VISCOSÍMETRO PARA SUPERVISAR NIVELES DE ANALITO Campo de la Invención La invención se relaciona con un sensor viscosimétrico para medir un analito en un fluido in vivo o in vitro o ex vivo. En particular, la invención se relaciona con un biosensor para aplicaciones terapéuticas, médicas o de diagnóstico para supervisar analitos tales como glucosa, calcio u otros iones, pH, y otros analitos en un paciente o en fluidos de un paciente.

Antecedentes de la Invención Existe una necesidad en el campo médico para medir o supervisar varios analitos en los fluidos corporales, tales como sangre u orina, para propósitos de diagnóstico, terapéuticos o de observación médica. Las mediciones de analito pueden ocurrir en el cuerpo del paciente (in vivo), fuera del cuerpo del paciente (ex vivo) , o en un laboratorio (in vitro), dependiendo de la aplicación.

En el campo de manejo de diabetes, muchos medidores de glucosa en sangre comerciales convencionales requieren tomar una muestra de sangre y no son enteramente indoloros. Los sensores de glucosa implantables de término prolongado, considerados como métodos mínimamente invasivos, permitirán una supervisión continua de la glicemia humana y mejorarían considerablemente la calidad de vida de diabéticos. La supervisión continua permitiría que un paciente fuera alertado de episodios de hipo- o hiperglicemia aún durante el sueño, y permitiría sistema de inyección de insulina de circuito cerrado de tiempo real. Un sensor de glucosa implantable continuo sería ventajoso en el manejo de diabetes y salud total de los pacientes cuando se compara con la presente situación en donde muchos diabéticos dependientes de insulina todavía se basan en 2 a 6 mediciones de glucosa al día para manejar sus inyecciones de insulina.

O 2004037079 describe un sensor de glucosa implantable en donde la medición viscométrica de un fluido sensible, como se describe en Beyer y col., 2000, Biotechnol. Prog., 16, 1119-1123, se realiza por medio de elementos rotacionales (micro reómetro) y vibratorios (micro soporte) .

Otro ejemplo de una aplicación que requiere supervisión de analito es la hemofiltración, que es una terapia de reemplazo renal usada en las unidades de cuidado intensivo. Es una terapia continua lenta en la que las sesiones usualmente duran entre 12 a 72 horas. Durante la hemofiltración, la sangre de un paciente se pasa a través de un tubo de tubería a través de una máquina a un filtro, en donde los productos de desperdicio y agua se remueven. El fluido de reposición se añade y la sangre se regresa al paciente. La hemofiltración se relaciona con pacientes criticamente enfermos con sepsis, falla renal, cardiaca y pulmonar, posterior a cirugía o quemaduras. Durante el procedimiento de hemofiltración, estos pacientes están especialmente expuestos a: |Hipo- e hipercalcemia (la concentración de Ca2+ ideal después de hemofiltro varía entre 0.25 y 0.35 mmol/L, y la concentración de Cq2+ ideal en paciente plasmático varía entre 1105 y 1.35 mmol/L) ; - Hipo- e hiperglicmia que puede ocurrir aún en paciente sin diabetes mellitus (escala normal 3.9 y 7.8 mmol/L) ; - Acidosis metabólica (escala de pH normal entre 7.35 y 7.45) .

El calcio juega un papel crítico en el inicio de coagulación. El citrato se usa para enlazar calcio y prevenir que la sangre se coagule. El citrato administrado de pre-filtro permite que el filtro se anticoagule regionalmente sin anticoagular al paciente.

La anticoagulación de citrato es una alternativa excelente a la anticoagulación de heparina para pacientes en alto riesgo de sangran requiriendo terapia de reemplazo renal continua. Sin embargo, la anticoagulación de citrato tiene algunos efectos adversos potenciales tales como alcalosis metabólica y acidosis, hipernatremia, hipo- e hipercalcemia . Es por esto que durante la hemofiltración, el calcio ionizado y pH se deben controlar bien a fin de regular la entrega de citrato. Además, la disfunción renal puede ocasionar hipoglicemia prolongada y episodios de hiperglicemia que aumentan el riesgo de infección y mortalidad. En la actualidad, estos controles se realizan a meno con aparatos de laboratorio biosensibles costosos, usualmente en una base horaria.

Compendio de la Invención Un objeto de esta invención es proporcionar un sensor de analito para medir un analito en un fluido que es confiable, compacto y económico, y que permite la medición rápida y precisa del analito.

Otro objeto de esta invención es proporcionar un sensor viscosimétrico para aplicaciones médicas o de diagnóstico para medir un analito en un fluido in vivo o in vitro o ex vivo.

Para aplicaciones que requerirían supervisión continua de analitos, sería ventajoso proporcionar un sensor de analito que permite la medición frecuente del analito a intervalos de tiempo cortos o sobre demanda.

Para aplicaciones in vivo, seria ventajoso proporcionar un sensor de analito capaz de implantarse, tal como un sensor de glucosa, para supervisar un nivel de analito en un paciente, que es biocompatible, confiable, preciso, económico para producir y muy compacto.

Objetos de esta invención se han logrado proporcionando un sensor de analito viscosimétrico de conformidad con la reivindicación 1.

Se describe en la presente un sensor apropiado para la medición de un analito en un fluido que comprende dos cámaras herméticamente cerradas que contienen un fluido sensible que se comunican entre si a través de cuando menos un canal, y una barrera semipermeable que permite al analito entrar o salir de las cámaras, cada cámara teniendo una membrana flexible que permite variaciones antagonistas del volumen de las cámaras. Una cámara es una cámara de accionamiento y la otra cámara es una cámara de medición. Dentro del alcance de esta invención, también es posible tener ambas cámaras actuando como cámaras de actuación y medición, o una cámara actúa como una cámara de actuación y ambas como cámaras de percepción, o una cámara actúa como una cámara de percepción y ambas como cámaras de accionamiento. En otros térmicos, cada cámara se puede proporcionar con una sola función (accionamiento o percepción) oO una función doble (accionamiento y percepción) .

El sensor puede ser capaz de implantarse para aplicaciones in vivo (por ejemplo un sensor de glucosa implantable) , o para aplicaciones ex vico (por ejemplo, implementada en una linea de transferencia de fluido de un aparato médico tal como un aparato de hemofiltración) o para mediciones in vitro (por ejemplo implementado en equipo de biopercepcion de laboratorio) .

Los objetos de esta invención se han logrado proporcionando un método para medir un nivel de analito en un fluido de conformidad con la reivindicación 12 o 13.

También se describe en la presente un método para medir un nivel de analito en un fluido corporal por medio de un biosensor que comprende cuando menos dos cámaras que contienen un fluido sensible que responde al analito que se va a medir que se comunican entre s{i en cuando menos un canal, una membrana semipermeable que permite el intercambio del analito de entre el cuerpo corporal y el fluido sensible, cada cámara comprendiendo una membrana flexible configurada para variaciones antagonistas del volumen de las cámaras, cuando menos un elemento de percepción de desplazamiento configurado para medir el desplazamiento de cuando menos una de las membranas flexibles, y cuando menos un elemento de accionamiento configurado para accionar el desplazamiento de la cuando menos una de las membranas flexibles, el método incluyendo desplazar la primera de las dos membranas flexibles y subsecuentemente medir el desplazamiento de relajación de la primera membrana o de la segunda de las dos membranas flexibles, el comportamiento de desplazamiento de relajamiento siendo dependiente de la viscosidad del fluido sensible. El accionamiento de la primera membrana flexible puede ser en la forma de un solo accionamiento impulsado.

También se describe en la presente un método para medir un nivel de analito en un fluido corporal por medio de un biosensor que comprende cuando menos dos cámaras que contienen un fluido sensible que responde al analito que se va a medir que se comunican entre si a través de un canal, una membrana semipermeable que permite el intercambio del analito de entre el fluido corporal y el fluido sensible, cada cámara comprendiendo una membrana flexible configurada para variaciones antagonistas del volumen de las cámaras, cuando menos un elemento de percepción de desplazamiento configurado para medir el desplazamiento de cuando menos una de las membranas flexibles, y cuando menos un elemento de accionamiento configurado para accionar el desplazamiento de cuando .menos una de las membranas flexibles, el método incluyendo desplazar una primera de las dos membranas flexibles y medir el desplazamiento de una segunda de las dos membranas flexibles, el comportamiento de desplazamiento de la segunda membrana siendo dependiente de la viscosidad del fluido sensible. La primera membrana flexible se puede accionar mediante una señal periódica, tal como una señal sinusoidal, mediante lo cual el desplazamiento de fase de la señal de accionamiento con respecto a una señal de percepción generada por el desplazamiento de la segunda membrana flexible se determina, este desplazamiento de fase estando correlacionado con la viscosidad del fluido sensible en las cámaras .

El sensor ventajosamente puede estar en la forma de un componente MEMS. En otra modalidad, el cuerpo de sensor, sin embargo, también se puede hacer de plástico inyectado u otros materiales.

Las dos cámaras formadas en un substrato se pueden cerrar en un lado mediante la membrana semipermeable de manera que el liquido sensible tenga un área superficial de contacto grande con la membrana semipermeable mientras que permite construcción y ensamblado sencillos de .una membrana semipermeable plana al substrato. El canal que interconecta las dos cámaras también se puede colocar ventajosamente de manera directa adyacente a la membrana semipermeable al ser formada en una superficie externa del substrato.

En una modalidad, el elemento de accionamiento para accionar la membrana flexible y/o el elemento de percepción para detectar el desplazamiento de la membrana flexible puede • ser ventajosamente un elemento piezoeléctrico .

El elemento de accionamiento y/o percepción también puede estar en la forma de un dispositivo MEMS, por ejemplo que comprende un MOSFET de puerta suspendida, un electrodo en la membrana flexible accionando como la puerta suspendida.

También se describe en la presente un dispositivo biosensor para la . medición de una pluralidad de analitos en un fluido, que comprende una pluralidad de biosensores, cada biosernsor estando configurado para responder a uno respectivo especifico de los analitos que se van a medir, mediante lo cual cada biosensor comprende un fluido sensible especifico que responde a uno de los analitos que se van a medir. Las cámaras de la pluralidad de biosensores pueden formarse ventajosamente dentro de un substrato común.

En una modalidad particular de la presente invención, el sensor puede estar configurado para un implante de término prolongado en un organismo animal o humano, para percibir niveles de analito intersticial o de sangre tales como nivel de glucosa (o glicemia) relacionado con el organismo. La supervisión del analito puede ser intermitente, sobre demanda o continua.

Objetos adicionales y aspectos ventajosos de la invención serán evidentes de las reivindicaciones, la siguiente descripción detallada y las figuras que se acompañan .

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es una vista esquemática en perspectiva de un biosensor de conformidad con una modalidad de la invención; La Figura 2 es una vista esquemática en sección transversal del biosensor de la figura 1; La Figura 3 es una vista superior' esquemática del biosensor de la figura 1 sin barrera semipermeable nanoporosa; La Figura 4 es una vista esquemática en sección transversal del biosensor de la figura 1 y gráfica de desplazamiento de membrana acompañante que ilustra un ejemplo de un proceso de medición cuando se acciona la membrana de accionamiento; Las Figuras 5a y 5b son ilustraciones gráficas simplificadas de señales de accionamiento y señales de percepción en la membrana de accionamiento y membrana de percepción respectivamente, de conformidad con modalidades de la invención, mediante lo cual la figura 5a ilustra un método de medición de amplitud y la figura 5b ilustra un método de medición de desplazamiento de fase; La Figura 6 ilustra ejemplos esquemáticos de estructuras piezoeléctricas posibles para las membranas de accionamiento y percepción; La Figura 7 ilustra un ejemplo de flujo de proceso para fabricar la membrana piezoeléctrica y microcámaras usando una oblea SOI8; La Figura 8 es una vista esquemática en sección transversal de un MOSFET convencional; La Figura 9 es una gráfica de corriente-voltaje que describe las características de corriente de drenaje (ID) del MOSFET de la figura 8 como una función del voltaje de puerta (VG) ; La Figura 10 es una vista esquemática en sección transversal de un MOSFET de puerta suspendida; La Figura 11 es una gráfica de espacio de corriente que describe la corriente de drenaje (ID) característica del MOSFET de la Figura 10 como una función del espacio (Tgap) entre la puerta y el substrato; La Figura 12 es una vista esquemática en sección transversal de un biosensor de conformidad con una modalidad de la invención, en donde el sensor de desplazamiento de membrana de percepción comprende un MOSFET y la membrana de accionamiento se acciona mediante efecto piezoeléctrico, La Figura 13 es una vista esquemática en sección, transversal de un biosensor de conformidad con una modalidad de la invención en donde el sensor de desplazamiento de membrana de accionamiento comprende un MOSFET y la membrana de percepción es pasiva; La Figura 14 es una vista esquemática en sección transversal de un biosensor de conformidad con una modalidad de la invención en donde el sensor de desplazamiento de membrana de accionamiento comprende un MOSFET y la membrana de percepción también comprende un MOSFET; La Figura 15 es una vista esquemática en perspectiva de un biosensor con una pluralidad de sensores para medición! de analito múltiple de conformidad con una modalidad de la invención Descripción Detallada de modalidades de la invención Haciendo referencia a las figuras, especialmente las figuras 1-4, un sistema 1 de percepción de analito comprende cuando menos un sensor la que comprende una porción de cuerpo o substrato 8, cuando menos dos cámaras 2a, 2b herméticamente cerradas y uno o más canales 5 que interconectan las cámaras formadas en la porción de cuerpo. Las cámaras incluyen una cámara 2a de activación y una cámara 2b de medición, que contiene un fluido 3 sensible, las cámaras comunicándose entre si a través de cuando menos un canal 5. El sensor incluye además una barrera 44 semipermeable o nanoporosa que permite que el analito sea medido al entrar o salir de las cámaras, pero que retiene el fluido sensible en las cámaras. Cada cámara comprende cuando menos una membrana 6, 7 flexible configurada para variaciones antagonistas del volumen de las cámaras. La barrera 4 semipermeable o nanoporosa es de preferencia rígida, sin embargo, también es posible tener una barrera semipermeable o nanoporosa que es elástica y que se somete a deformación capaz de medirse durante las variaciones de presión en las cámaras. La porción de cuerpo o substrato podría hacerse de varios materiales dependiendo de la aplicación, por ejemplo un material de plástico inyectado, de aleación de metal, de un material de cerámica, o de un semiconductor. Para aplicaciones in vivo y ciertas aplicaciones ex vivo, los materiales en contacto con fluidos corporales se seleccionan de materiales biocompatibles , o revestidos con un revestimiento 20 biocompatible que también puede proporcionar una función contra el ensuciamiento, especialmente para prevenir el crecimiento o ensuciado en la barrera 4 semipermeable o nancporosa.

En algunas modalidades, los canales 5 que interconectan las dos cámaras se pueden configurar como canales capilares que aplican una cierta resistencia al flujo de fluido sensible entre las cámaras de accionamiento y percepción. Esta configuración es apropiada a un método de medición (discutido con más detalle adicional con relación a la figura 4) basado en medir el desplazamiento de relajación característico de la membrana de percepción después del accionamiento.

En otras modalidades, los canales 5 pueden estar configurados de modo que la resistencia al flujo del fluido sensible que pasa de una cámara a la otra sea pequeña u omisible o insignificante, mientras que esta configuración es apropiada a un método de medición (discutido con mayor detalle más adelante con relación a las figuras 5a, 5b) basado en medición de amplitud o desplazamiento de fase de las señales de accionamiento y percepción.

Como se ilustra en la figura 15, el sistema 1' de percepción de analito puede comprender una pluralidad de sensores la, Ib, le, Id. Cada sensor puede estar configurado para medir un analito o propiedad diferente del fluido que se va a medir, por ejemplo concentración de glucosa, concentración de ión de calcio, pH y temperatura. El sistema de percepción de múltiples analitos se puede formar como una sola unidad para medición de una pluralidad de analitos y otras propiedades del fluido simultáneamente. La porción de cuerpo o substrato 8 entaj osamente puede ser común a todos los sensores, sin embargo, también seria posible formar los sensores de substratos diferentes que se ensamblan o unen juntos. Cada sensor puede formarse ventajosamente en forma idéntica, pero también es posible que los sensores tengan diferentes formas y dimensiones si es apropiado para . los' analitos o propiedades que se van a medir. La barrera 4 nanoporosa ventajosamente puede ser común a todos los sensores, sin embargo, también seria posible tener diferentes barreras nanoporosas para los diferentes sensores. Los fluidos sensibles 3a, 3b, 3c, 3d en los diferentes sensores son diferentes uno del otro en que cada uno está configurado específicamente para el analito específico que se va a medir por el sensor respectivo.

El sensor Id de temperatura no se basa en intercambio de analito a través de la membrana nanoporosa. En una primera variante, la temperatura actúa sobre el fluido sensible de modo que la viscosidad esté correlacionada con la temperatura. En otra modalidad, la temperatura puede simplemente efectuar un cambio en volumen del líquido en la cámara debido a un cambio en temperatura. El sensor de temperatura, por lo tanto, no requiere de una cámara de accionamiento, ni · una membrana nanoporosa y se puede configurar consecuentemente. Sin embargo, la configuración del sensor de temperatura puede ser similar o idéntico a la otra cámara de sensor para simplificar hacer y operar el sensor .

El sistema de percepción de un solo o múltiples analitos de conformidad con la invención puede producirse ventajosamente en una manera muy compacta y económica, especialmente apropiada para dispositivos de percepción desechables .

Además, la combinación de varios biosensores en el mismo substrato, cada' uno llenado con un fluido sensible específico, puede conducir a un dispositivo de detección continua de múltiples analitos (ver la figura 15) .

Ejemplos de aplicaciones en las que el sistema de percepción de conformidad con la invención se puede usar son: como un sensor implantado para supervisión continua in vivo por ejemplo de concentración de glucosa en la sangre, o para supervisión ex vivo, por ejemplo para supervisión en linea de iones inorgánicos, glucosa, pH y temperatura en plasma de sangre para aplicaciones de hemofiltración; o para aplicaciones de Laboratorio en Chip para permitir análisis biológico de bajo costo, evitando equipo y reactivos de laboratorio costosos; o en el control de agua continua y calidad de alimento liquido, por ejemplo en solventes orgánicos de detección como etanol en soluciones acuosas, o en supervisión continua de glucosa, pH y temperatura en biorreactores de célula de mamífero (v. gr., células de vástago embriónicas) Estructura de sensor Las cámaras se pueden llenar con un fluido sensible a través de una entrada y evacuarse con gas a través de una salida, la entrada y salida estando selladas después de que se completa el proceso de llenado. Las dos cámaras no necesitan tener necesariamente las mismas dimensiones que pueden variar de, v. gr., 100 um a 1,000 um de diámetro y de3 50 a 500 um en altura para una cámara de accionamiento cilindrica, y de, v. gr., 100 a 1, 000 um de diámetro y de 50 a 500 um de altura para una cámara de percepción cilindrica. Las cámaras de preferencia son esencialmente cilindricas, pero pueden tener cualquier forma.

Una cámara llamada activación o "cámara de accionamiento" o "cámara de actuación" 2a es una cámara en donde la activación de la membrana flexible de esta cámara inducirá variaciones de volumen del fluido sensible contenido en esta cámara.

La otra cámara llamada "cámara de medición" o "cámara de percepción" 2b es una cámara en donde una variación de volumen del fluido sensible que se induce en la cámara de accionamiento induce en respuesta una variación de volumen del fluido sensible contenido en esta cámara debido a la comunicación de fluido entre las dos cámaras a través de cuando menos un canal. La variación de volumen resultante o parámetro correlacionado con la misma (v. gr., desplazamiento de membrana) del fluido sensible contenido en la cámara de percepción se medirá para determinar la viscosidad del fluido sensible El fluido 3 sensible es un fluido que exhibe una afinidad viscosimétrica para el analito de interés. Hay un número de hidrogeles "que responden a estímulos" capaces de convertir reversiblemente energía química en energía mecánica (v. gr., polimérica o polielectrolítica) que son sensibles a varios análitos tales como calcio ionizado, glucosa, o pH. Estos fluidos generalmente también responden a la temperatura .

Por ejemplo, los fluidos sensibles que exhiben afinidad viscosimétrica para glucosa son derivados de ácido fenilborónico polimérico y fluidos poliméricos basados en ConA como se describe en Li y col., 2007, Chemistry and Biochemistry, Unversity of South Carolina, Columbra, SC, EUA. Abstracts, 590tyh Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Breenvelle, SC, Estados Unidos, 24-27 de octubre, GEN-034. Editor: American Chemical Society, Washington, D. C. o en Beyer y col., 2000 (arriba citado) . Para calcio ionizado, los fluidos sensibles incluyen mezclas polielectrolíticas basadas en v. gr., Sulfatos de Condroitina o proteínas genéticamente hechas dentro de hidrogeles capaces de producir un mecanismo de acción que responde a estímulo como hinchazón o cambio de viscosidad.

La barrera 4 semipermeable comprende una membrana que permite al analito entrar a las cámaras e impide que el fluido sensible salga de las cámaras. En aplicaciones in vivo, la membrana también es biocompatible . Las membranas semipermeables de conformidad con la invención pueden ser una barrera semipermeable nanoporosa rígida, v. gr., alúmina anódica comercialmente disponible (tal como una membrana inorgánica de anoporo (Anodisc®) que tiene una estructura de poro de panal precisa, no deformable sin cruzamientos laterales entre poros individuales y compuesta de una matriz de alúmina de alta pureza que se fabrica electroquímicamente o membrana de cerámica nanoporosa hecha de 'óxido de aluminio anódíco) o membranas nanoporosas de silicio ultradelgado tal como se describe en Van den Bergt y col., 2007, Nature 445, 276 o celulosa hecha rígida (v. gr., un conjunto de membrana de anoporo o anódica y membrana de celulosa) . La barrera semipermeable de conformidad con la invención no debe ser corroída por fluidos biológicos. En una modalidad, puede tener un revestimiento de soporte para promover la vsscularización, para asegurar la bicompatibilidad y prevenir el bioensuciamiento de la superficie (v. gr., inducido por respuesta inflamatoria local) .

Como la viscosidad del fluido sensible arriba mencionado también de pende de la temperatura, un sensor de temperatura de espacio de banda de silicio tal como un sensor de temperatura incluido en un circuito integrado de silicio (tal como referencia de espacio de banda Brokaw) que mide los voltajes de espacio de banda en dos corrientes diferentes y que calcula la temperatura del diodo (v. gr., un diodo de junta PN) se puede integrar directamente en el substrato de una de las dos cámaras. La temperatura también se puede determinar mediante un sensor Id 8ver la figura 15) similar a los sensores de analitos (la, Ib, le) , mediante lo cual la temperatura afecta la viscosidad del liquido en la cámara.

En otra modalidad, la temperatura también puede afectar el volumen de liquido en la cámara ocasionando expansión o contracción del liquido y desplazamiento de la membrana flexible. En este caso, la posición de membrana se mide y correlaciona con la temperatura.

Estas dos cámaras se pueden comunicar a través de cuando menos un canal 5. En una modalidad, el canal es un "microcanal" que actúa como una resistencia al flujo de fluido sensible entre las cámaras de accionamiento y percepción 2a, 2b. El canal se puede configurar en muchas formas y perfiles diferentes (v. gr., cilindrico o paralelopípedo, de sección transversal constante o variable) y puede ser recto o curvo (v. gr., en forma de "S") para aumentar la trayectoria de comunicación entre las cámaras. En una modalidad, los microcanales se pueden micro-maquinar en su substrato 8 tal como mediante tecnologías de microfabricación convencionales como Sistemas Micro-Eléctricvo-Mecánicos (MEMS) y lo semejante. Para ciertas aplicaciones, el microcanal puede tener una sección de pocos a pocas décimas de ums (1 um = 10~5 metro) y una longitud de pocos décimas a pocos cientos de um.

El volumen del fluido sensible confinado en la cámara 2a de accionamiento se puede cambiar moviendo (inflando o desinflando) la membrana 6 de accionamiento flexible. La membrana flexible de la cámara se puede hacer de un polímero (v. gr., tal como una película de poliamida como Kapton® de flexión (DuPont) o un substrato de elastómero) o silicio ultradelgado revestido con un material conductivo, piezoeléctrico o magnético en un lado, y revestido con un material inerte que no interfiere con el fluido sensible (v. gr., un polímero de polixileno tal como Parylene (Para Tech Coating, Inc) ) en el otro lado. Sus dimensiones pueden ser, v. gr., 500 um de diámetro y pocos um de espesor (v. gr., 10 um) y depende del volumen del fluido sensible que se va a despl azar.

La membrana 7 flexible de la cámara de percepción, también llamada "membrana de percepción" se puede hacer de un polímero (v. gr., tal como una película de poliimida como Kapton® de flexión (DuPont) o un substrato de elastómero) o silicio ultradelgado revestido con un material conductivo, piezoeléctrico o magnético en un lado, y revestido con un material inerte que no interfiere con el fluido sensible (v. gr. , un polímero de polixileno talcomo Paryulene (par Tech Coating, Inc) ) en el otro lado. Sus dimensiones pueden ser, v. gr., de 100 a 1000 um de diámetro y pocos um de espesor (v. gr., 10 um) y depende del volumen.

Las membranas flexibles de percepción y accionamiento no necesitan ser idénticas. Pueden diferir tanto en geometría así como en sus estructuras (bimorfa o unimorfa, u otras estructuras) .

En ciertas modalidades, las membranas 6, 7 flexibles también pueden ser parte de un Efecto de Campo de Semiconductor de Óxido de Metal (MOSFET) tal como se describe con mayor detalle abajo.

Operación de sensor El accionamiento de la membra6a 6 flexible sobre la cámara 2a de accionamiento resulta en un aumento o disminución de volumen dentro de esta cámara. De conformidad con una modalidad, el fluido sensible es no compresible y ambas cámaras están selladas herméticamente por una barrera semipermeable nanoporosa, substancialmente rígida (membrana semipermeable) 4, por lo tanto el cambio de volumen proporciona una transferencia de volumen, o un flujo, desde la cámara 2a de accionamiento a la cámara 2b de percepción o inversamente, a través de cuando menos un microcanal 5 que interconecta las dos cámaras. Debido a esta sección, los microcanales exhiben una resistencia al flujo que depende de la viscosidad del fluido sensible. Como se ilustra en la figura 4, las membranas de percepción y de accionamiento se deforman de manera antagonista; cuando la primera se infla, la segunda se desinfla e inversamente. Consecuentemente,, la deformación de la membrana 7 de percepción flexible de la cámara 2b de percepción durante la etapa de accionamiento, ocurrirá con un retraso, la duración del cual está fuertemente correlacionado con la viscosidad de fluido sensible; entre más viscoso es el fluido sensible, más prolongado s el tiempo para transferir un volumen dato, e inversamente.

Cuando la excitación de la membrana 6 flexible de la cámara 2a de accionamiento se desconecta, las membranas flexibles de cada cámara tenderán a recuperar su posición de equilibrio, debido a sus propiedades de material elástico. El tiempo requerido para que las membranas flexibles alcancen este estado de equilibrio, es decir el tiempo de relajación, también depende de la viscosidad del fluido sensible que pasa a través de los microcanales ; entre más viscoso es el fluido sensible, más prolongado es el tiempo de relación de las membranas .

Un ejemplo el proceso de medición total se ilustra en la figura 4 (A) y (B) .

En este ejemplo, ?.?? depende de la fuerza de accionamiento, la viscosidad de fluido sensible ? y los parámetros intrínsecos de material de membrana flexible. ??2 depende de la viscosidad ? de fluido sensible y los parámetros intrínsecos de material de membrana flexible. A fin de trabajar apropiada y precisamente, el dispositivo puede necesitar ser calibrado.

Consecuentemente, ? puede ser simplemente computado de ??? y/o ??2.

Como la viscosidad ? del fluido sensible está correlacionada con la concentración de analito (tal como concentración de glucosa) mientras que el fluido sensible exhibe una afinidad viscométrica para analito de interés tal como glucosa (n es por ejemplo inversamente proporcional a la concentración de analito en el caso de ConA: en presencia del analito, ? disminuye e inversamente) , los tiempos de accionamiento y percepción (relajación) también están correlacionados con la concentración de analito. Si la solución sensible está basada en derivados de ácido fenilborónico polimérico, es lo contrario, es decir, en presencia del analito, ? aumenta.

El método de medición arriba discutido de esta manera se basa en el tiempo de relajación del sistema para alcanzar una posición de equilibrio después de que se ha accionado por una forma de onda semejante a paso.

Otro método comprende excitar el sistema con una forma de onda armónica (sinusoidal) y medir la amplitud (figura 5a) o la fase (Figura 5b) de la membrana de percepción. En este caso, una excitación sinusoidal (v. gr., voltaje en una membrana piezoeléctrica ) se puede aplicar a la membrana de accionamiento mientras que la señal generada por el movimiento de la membrana de percepción se muestrea y registra. La amplitud de la señal de membrana de percepción depende de la geometría del sistema, así como de la viscosidad de fluido y frecuencia de excitación. De la misma manera, el desplazamiento de fase entre el voltaje de accionamiento (excitación armónica) y la señal (v. gr., voltaje) producida por el doblez de la membrana de percepción se mide. En cuanto a la amplitud, el desplazamiento de fase se encuentra que depende de la geometría de dispositivo, de la viscosidad y de la frecuencia de excitación como se ilustra en la figura 5b. En el método de medición de amplitud y desplazamiento de fase, es posible que el canal o canales 5 entre las cámaras 2a, 2b tengan una sección relativamente grande de manera de generar una resistencia al flujo baja u omisible comparada con los microcanales · empleados en las modalidades que se basan en medición del tiempo de relación después del impulso de accionamiento (descrito arriba con relación a la Figura 4) .

En ambos métodos, impulsado y de desplazamiento de fase, la respuesta depende de la viscosidad, Ambos métodos permiten una medición de viscosidad muy precisa (error inferior a 1% ) .

Las modalidades de ejemplo del biosensor de conformidad con la invención se describen en las siguientes secciones .

Accionamiento y percepción piezoeléctricos Se puede usar un efecto piezoeléctrico para completar . tanto el accionamiento como percepción para mediciones de viscosidad como se ejemplifica en las modalidades ilustradas en las figuras 4 y 6. El accionamiento de la membrana 6 de accionamiento asi como la percepción de la deformación inducida de la membrana 7 de percepción se pueden lograr a través de la deformación de ' estructuras biomorfas o unimorfas de cerámica piezoelé'ctrica tal como aquellas descritas por Wang y col., 1999, Journal of Applied Pnysics 86(6): 3352-3360.

Aplicando un potencial adecuado a las capas piezoeléctricas de la membrana de accionamiento se generará una fuerza que tenderá a cambiar su forma, de esta manera generando un desplazamiento que cambiará el volumen de la cámara de accionamiento.

Como se ilustra en la figura 6, un mecanismo de accionamiento de doblez es una forma efectiva para lograr el desplazamiento en accionadores piezoeléctricos . El biomorfo (figura 6(b) y (b) ) y unimorfo (figura 8&a) ) son ejemplos de accionadores de modo de doblez, que .están construidos enlazando juntas dos placas piezoeléctricas delgadas o una placa piezoeléctrica y una placa elástica, 8v, gr., la membrana de accionamiento en este caso) , de tal manera que cuando los accionadores son impulsados, el esfuerzo transversal piezoeléctrico se convertirá en desplazamiento de doblez grande en la dirección perpendicular debido a la restricción de cada componente en la estructura de accionador. En las variantes biomorfas, es posible tener una conexi+on en serie (Figura 6 (c) ) mediante lo cual el accionamiento de doblez se puede efectuar en ambas direcciones del desplazamiento de membrana, o una conexión paralela (Figura 6 (b) ) mediante lo cual el accionamiento de doblez se efectúa solamente en una dirección del desplazamiento de membrana. Un bosquejo de algunas disposiciones posibles para accionamiento y percepción piezoeléctrico se ilustran en las figuras 4, 6 y 12.

En modalidades en donde ambas mediciones de viscosidad de accionamiento y percepción se lleva a cabo mediante efecto piezoeléctrico, el flujo de fluido sensible fuera/dentro de la cámara de percepción inducirá una deformación opuesta de la membrana de percepción piezoeléctrica con respecto a la de accionamiento (antagonismo) . Entonces, debido al efecto piezoeléctrico, esta energía mecánica se convierte en energía eléctrica induciendo una diferencia potencial a través de las capas piezoeléctricas de la membrana de percepción. Mediar la señal eléctrica en términos de potenciales, cargas o variaciones de corriente se puede usar para computar la deformación de la membrana de percepción, y así el volumen transferido desde una microcámara a la otra como una función de tiempo.

El efecto piezoeléctrico se puede utilizar no solamente para percibir una deformación, sino que este también se puede dirigir midiendo el cambio en la resistividad de una estructura dedicada tal como calibradores de deformación (a decir el efecto piezorresistivo) que se puede integrar en la membrana de percepción.

Puesto que la dependencia de tiempo del voltaje inducido de la membrana de percepción con respecto a la dependencia de tiempo del voltaje aplicado de la membrana de accionamiento depende de la viscosidad, esta información se puede usar para extraer la viscosidad del fluido sensible.

Una vez que se logran las mediciones, las membranas flexibles recuperarán sus estados constantes después de un cierto tiempo.

Sin embargo, un aspecto interesante del accionamiento piezoeléctrico es que el desplazamiento depende de la polaridad de desviación. Entonces, invirtiendo la polaridad también invertirá la deformación que es un aspecto importante puesto que proporciona una forma simple de restaurar la posición inicial de la membrana de accionamiento de una forma controlada.

La .percepción también se puede realizar durante esta fase de recuperación.

Además, las membranas también se pueden usar como accionadores y sensores durante las mismas fases de accionamiento/lectura. Por ejemplo, una membrana se infla mientras que la otra se desinfla aplicando potenciales adecuados en cada una de las . membranas (esto se puede hacer aplicando un potencial positivo en una membrana y un potencial negativo en la otra membrana si las membranas son similares). Esto inducirá una transferencia del fluido sensible desde una cámara a la otra. Posteriormente, los potenciales se eliminan y ambas membranas tenderán a recuperar sus estados constantes. Durante esta fase de relajación, ambas membranas se pueden usar para percibir la viscosidad de fluido a través de la dependencia de tiempo de las señales de relación inducidas generadas desde ambas membranas al mismo tiempo.

Medición bajo excitación periódica La viscosidad también se puede medir a través de la respuesta de frecuencia de la membrana de percepción cuando la membrana de accionamiento se excita periódicamente, como se discute arriba con relación a las figuras 5a, 5b. La amplitud y fase de la señal de percepción también dependerá de la viscosidad de fluido sensible, proporcionando otros criterios para caracterizar la viscosidad del fluido sensible .

Cuando la señal de excitación tiene una forma de onda sinusoidal, las no linealidades del sistema generarán armónicas que pueden traer nuevas vistas interiores a la respuesta total del sistema.

Accionamiento piezoeléctrico y percepción de MOSFET En otra modalidad, , como una alternativa a la una o ambas membranas piezoeléctricas , la percepción se puede realizar mediante un llamado Transistor de Efecto de Campo Semiconductor de Óxido de Metal (MOSFET) de puerta suspendida .

Operación de MOSFET El MOSFET "convencional" El MOSFET representa un elemento central de los circuitos integrados microelectrónicos . La Figura 8 ilustra la sección transversal de un MOSFET convencional.

Consiste de un substrato semiconductor (aquí suponemos tipo P adulterado) en donde dos implantes 10 tipo N definen contactos de Drenaje 13 y Fuente 14. Además, una capa 11 aislante (por ejemplo Si02) de alrededor de 20 nm de grueso se forma sobre el substrato 9, en el que se deposita una capa conductora para formar el contacto 12 de puerta.

Como tal, nada de corriente fluirá entre la fuente y drenaje puesto que cualquier trayectoria eléctrica entre los mismos encarará algo de junta P-N de desviación invertida .

El papel del electrodo de puerta es crear una trayectoria 15 conductora tipo N entre la fuente adulterada tipo N y los implantes de drenaje, a decir el canal, a fin de permitir que algo de corriente fluya. Entonces para un voltaje de drenaje a fuente dado, el voltaje VG de puerta supervisa la corriente de drenaje (o fuente) ID. Entre más elevado es el potencial de puerta, más corriente fluye. Una característica típica ID(VG) se ilustra en la figura 9.

A VDS bajos, típicamente 50mV, la relación básica que enlaza la corriente de drenaje al voltaje de puerta cuando es más elevado que el voltaje de umbral se puede expresar simplemente como: En donde VT ( Si02) es una característica del transistor llamado el voltaje de umbral. Incluimos intencionalmente una dependencia formal en espesor de óxido aún cuando esto nunca se menciona explícitamente.

Debajo de VT, la corriente varia exponencialmente con el voltaje de puerta: En donde el favor n tiene un valor cercano a la unidad y UT es el voltaje termodinámico cuyo valor está cercano a 26 mV a 20°C.

El MOSFET de puerta suspendido Haciendo referencia a la figura 10, se ilustra un MOSFET 21 de puerta suspendida. De conformidad con las relaciones antes mencionadas, no solamente el voltaje de puerta puede cambiar la corriente, sino también la separación entre el electrodo de puerta y el canal 15 conductor (Nathanson y col., 1 | 967, The resonant gate transistor. Electron Devices, IEEE Transactions on. Fecha de Publicación: marzo de 1967 Volumen: 14, Edición 3 en páginas: 117-133) . Esta separación se puede variar dependiendo de las fuerzas que actúan sobre la puerta 12, tal como la fuerza electrostática (figura 10) o la presión ejercida de un fluido. Además, si el espacio entre el electrodo 12 de puerta y el canal 15 se pudieron variar, obtenemos otra característica interesante; para un FB dado, la corriente de drenaje se convierte en una función de la puerta a la distancia de espacio de canal de conducción TGAP- La Figura 11 ilustra características de la corriente de fuente como una función de la distancia ID de espacio (TGAP) .

Para una separación de espacio dada (y desviación fija), la corriente tiene un valor único. Esta correspondiente entre corriente DC y TGAP es útil para realizar mediciones precisas de una deformación de membrana.

Basado en las propiedades del MOSFET de puerta suspendida, de conformidad con una modalidad, el accionamiento de la membrana 6 flexible de la cámara de accionamiento se puede lograr de una membrana piezoeléctrica, pero la deformación inducida de la membrana 7 de percepción se puede percibir a través de la variación de corriente de drenaje de un dispositivo 21 de MOSFET de puerta suspendida relacionada tal como se ilustra en la figura 10 (que actúa en este caso como un sensor de presión) . Un ejemplo de dicha disposición se muestra en la figura 1.

Accionamiento y percepción de MOSFET La Figura 13 es una vista esquemática en sección transversal de un biosensor de conformidad con una modalidad de la invención en donde el sensor de desplazamiento de la membrana 6 de accionamiento comprende un MOSFET 21 de puerta suspendida y la membrana 7 de percepción es pasiva.

En otra modalidad, el MOSFET de puerta suspendida también puede jugar el papel de la membrana 6 de accionamiento y 7 de percepción puesto que hay una fuerza eléctrica entre la puerta 12 suspendida y el substrato 9 que es induci8da por las cargas en el canal 15 de conducción y en la puerta 12. Cuando se aplica un voltaje de puerta en el MOSFET 21 de puerta suspendida de accionamiento, el electrodo en la membrana 6 de accionamiento flexible tenderá entonces a moverse hacia el canal 15 de conducción y el MOSFET 21 actúa como un accionador. El volumen de la cámara 2a de accionamiento aumentará entonces, induciendo al fluido sensible a fluir desde la cámara 2b de percepción hacia la cámara 2a de accionamiento. Durante este paso el MOSFET actúa como un accionador. Después de este paso de accionamiento, el MOSFET actúa como un sensor, mediante lo cual la corriente cambia con el tiempo a través de la dependencia de tiempo de TGAP, que a su vez depende de la viscosidad del fluido sensible .

Accionamiento de MOSFET y percepción de MOSFET La Figura 14 es una vista esquemática en sección transversal de un biosensor de conformidad con una modalidad de la invención en donde el sensor de desplazamiento de la membrana 6 de accionamiento comprende un MOSFET 21 de puerta suspendida y el sensor de desplazamiento de la membrana 7 de percepción también comprende un MOSFET 21' de puerta suspendida. Uno de los MOSFETs 21 de puerta suspendida actúa como el dispositivo 21 de accionamiento mientras que el otro juega el papel del dispositivo 21' de percepción. En contraste con la modalidad precedente, la variación del volumen en la cámara 2b de percepción accionará un MOSFET de puerta suspendida del dispositivo 21' de percepción usado para percibir la deformación de membrana 7 de percepción a través de la variación de la corriente de drenaje, dando de esta manera una indicación de la viscosidad del fluido sensible .

MOSFET resonante Similar a la solución piezoeléctrica , aplicar excitación periódica al MOSFET de puerta suspendida se puede usar para caracterizar la viscosidad de un fluido viscoso.

La respuesta de frecuencia de la puerta suspendida sumergida en el fluido cuando se aplica un potencial que varia periódicamente durante el tiempo con una pulsación se usa para medir la viscosidad del fluido a través de la medición del factor de calidad y la frecuencia resonante de la puerta suspendida. Asimismo, la medición de la fase se puede usar para percibir la viscosidad, como para el accionamiento piezoeléctrico . Esto se puede lograr por medio de' la corriente de drenaje o de las mediciones de capacitancia de puerta.

Implementación y métodos de uso En un aspecto adicional de la invención, las dos cámaras del sensor de conformidad con la invención están selladas herméticamente mediante una barrera semipermeable nanporosa rígida. La barrera semipermeable confina dentro de las cámaras al fluido sensible cuya viscosidad depende de la concentración de analito, y permite que el analito contenido en el fluido intersticial o en sangre que se permea a través.

En un aspecto adicional de la invención, las dos cámaras del sensor de conformidad con la invención están herméticamente selladas mediante una barrera semipermeable nanoporos, rígida, plana.

En otro aspecto adicional de la invención, el cuando menos microcanal está colocado justamente junto a la barrera semipermeable nanoporosa en la superficie de la cual opera el proceso de afinidad viscométrico .

En otro aspecto adicional de la invención, el cuando menos microcanal es una pluralidad de microcanales .

En otro aspecto adicional de la invención, el cuando menos microcanales es uno o varios capilares.

En otro aspecto adicional de la invención, el sensor comprende además un elemento de accionamiento apropiado para accionar la membrana 6 flexible de la primera cámara 2a (v. gr., cámara de accionamiento) para inducir la variación del volumen del fluido sensible en la cámara de accionamiento .

En otro aspecto adicional de la invención, el sensor comprende además un elemento de percepción apropiado para percibir el movimiento de la membrana 7 flexible de la segunda cámara 2b (v. gr . , cámara de percepción) inducida por la variación del volumen del fluido sensible en la cámara de accionamiento.

En el contexto de la invención, la medición de la concentración de analito se basa en un intercambio de volumen entre las dos cámaras 2a, 2b operadas por el accionamiento de una primera membrana 6 flexible, llamada también el membrana de accionamiento, de la cámara 2a de accionamiento, que trabaja de manera antagónica con una segunda membrana 7 flexible, también llamada la membrana de percepción, de la cámara 2b de percepción. La característica de desplazamiento de la membrana de percepción está fuertemente correlacionado con la viscosidad del fluido 3 sensible.

El accionamiento de la membrana flexible de la cámara de accionamiento se puede efectuar mediante excitación esporádica de la membrana de accionamiento, o mediante la excitación periódica de la membrana de accionamiento.

En una modalidad, el elemento de accionamiento para accionar la membrana 6 flexible de la cámara 2 a de accionamiento es un dispositivo EMS .

En otra modalidad, el elemento de accionamiento para accionar la membrana 6 flexible de la cámara 2a de accionamiento es un elemento piezoeléctrico .

En una modalidad de la invención, el elemento de percepción para percibir el movimiento de la membrana 7 flexible de la segunda cámara 2b (v. gr., cámara de percepción) inducida por la variación del volumen del fluido sensible en la cámara 2a .de accionamiento es un elemento piezoeléctrico .

En una modalidad de la invención, el elemento de percepción para percibir el movimiento de la membrana 7 flexible de la segunda cámara 2b (v. gr., cámara de percepción) inducida por la variación del volumen del fluido sensible en la cámara de accionamiento es un dispositivo MEMS de conformidad con la invención.

En una modalidad de la invención, la compensación de temperatura se puede realizar a través del sensor de temperatura de espacio de banda integrado en una de substrato de cámaras. La interfaz con fluidos corporales se asegura mediante una barrera semipermeable, nanoporosa, de preferencia rígida, plana que también puede ser parte del proceso de fabricación de MEMS.

Un dispositivo biosensible para la medición de un analito en un fluido de conformidad con una modalidad de la invención puede comprender un biosensor capaz de implantarse como se describe en la presente y que comprende además un circuito electrónico conectado al biosensor para: a).- Supervisión intermitente de niveles de analito (v. gr., niveles de glicemia en reposición de picado de dedo) ; el sensor capaz de implantarse se controla mediante un lector externo que activa el implante y realiza transmisión de datos (v. gr., niveles de analito) usando RFID, técnicas magnéticas o ultrasónicas; o b).- Supervisión continua: el biosensor capaz de implantarse se pretende para registrar automáticamente una medición de nivel de analito (v. gr., glucosa) cada pocos minutos a través de un lector externo, a través de un RF elástico convencional de MICS (implantación subcutánea para anlito intersticial tal como glucosa intersticial) o un canal de comunicación ultrasónica (implantación profunda para supervisión de analito de sangre tal como glucosa de sangre9 implementado tanto en el sensor implantado como niveles de lector externo.

La disposición de supervisión continua se puede configurar de modo que el canal de comunicación esté cerca del paciente o usado por el paciente.

En una modalidad para supervisar glucosa, la disposición de supervisión continua está diseñada para alertar al paciente tanto de hiperglicemia como de hipoglicemia .

Una modalidad de la invención incluye un biosensor capaz de implantarse de energía ultra baja, miniatura, de término prolongado que combina tecnología MEMS, membranas flexibles modalizadas por uno o dos MOSFET de puerta flexible o por elementos piezoeléctricos, y un fluido sensible que exhibe una afinidad viscométrica para un analito tal como glucosa confinada en dos cámaras herméticamente selladas mediante una barrera semipermeable nanoporosa, rígida, plána e interconectada por uno o varios microcanales , para medir continua o intermitentemente de una manera mínimamente invasiva niveles de analito tal como niveles de glicemia en fluido intersticial o en la corriente sanguínea de pacientes tales como pacientes diabéticos.

Supervisión intermitente El dispositivo biosensible de conformidad con la invención puede incluir un transpondedor para activar el sensor con un lector remoto externo, o para transmitir datos correspondientes a los niveles de analito al lector remoto externo. Debido a su tamaño pequeño (miniaturización extremo capaz de lograrse con tecnología MEMS) y la limitación o aún la ausencia de una necesidad de una fuente de energía eléctrica a bordo (consumo de energía ultra bajo9, el transpondedor biosensible así formado es particularmente apropiado para implantación humana una vez encapsulado en un alojamiento hermético, y puede permanecer implantado durante un período de tiempo indefinido.

El transpondedor biosensible puede incluir un acoplador de energía para activar remota e inalámbricamente el dispositivo con una fuente de energía remota, y un circuito de control para controlar y tener acceso al sensor. RF externa, fuentes magnéticas o ultrasónicas se pueden usar dependiendo de la profundidad de implante (v. gr., subcutáneamente para supervisión de glucosa intersticial o profundamente para supervisión de glucosa en sangre) .

Los transpondedores de identificación de radiofrecuencia pasivos (RFID) , es decir, transpondedores que no contienen fuentes de energía a borde, mientras que han estado disponibles durante muchos años, solo recientemente se han aplicado a humanos (Michael y col., 2004, Applications of human transponder implants in mobile commerce, 8th World Multiconference on Systemics, Cybernetics and Informatics, JUL 18-21, 2004 8TH WORLD MULTI-CONFERENCE ON SYSTEMICS, CYBERNETICS AND INFORMATICS, VOL . V, PROCEEDINGS- COMPUTER SCIENCE AND ENGINEERING: 502-512, 2004) . Estos transpondedores apropiados para usarse en el contexto de la invención se codifican e implantan en un paciente, y subsecuentemente se tiene acceso con un lector electromagnético manual en una manera rápida y no invasiva. Debido al tamaño pequeño del transpondedor , el paciente no siente ninguna incomodidad o aún su presencia. El lector manual compañero colocado arriba del sitio de implante emite campo electromagnético de baja frecuencia que activa al transpondedor pasivo, y de esta manera le ocasiona que transmite sus datos codificados al lector. Por lo tanto, ninguna batería u otra fuente permanente de energía eléctrica se requiere en el transpondedor pasivo, reduciendo adicionalmente su tamaño y haciéndolo aún más apropiado para implante .

Sin embargo, mientras que un transmisor de RF externo se podría usar para comunicarse con el transpondedor biosensible, la energía de RF solamente puede penetrar unos pocos milímetros en el cuerpo (Gabriel y col., 1999, Phys . Med. Biol., 41, 2231-2293) debido a su naturaleza dieléctrica. Por lo tanto, puede no ser capaz de comunicarse efectivamente con un transpondedor biosensible que está colocado profundo dentro del cuerpo.

En una variante adicional, la energía magnética se podría usar para controlar un transpondedor biosensible, puesto que un cuerpo generalmente no atenúa los campos magnéticos. La transmisión magnética en particular se puede usar para supervisión intermitente.

Las ondas acústicas (ultrasónicas) pueden ser una variante adicional para comunicarse con, y activar eficientemente un transpondedor biosensible que está colocado profundo dentro de un cuerpo humano, por ejemplo en la corriente sanguínea, para supervisar intermitente o continuamente los niveles de analito de sangre en un paciente tal como niveles de glucosa de pacientes diabéticos. El transpondedor biosensible se puede activar acústicamente de manera remota, configurar e interrogar mediante la unidad de control externa asegurada en la piel del paciente.

Supervisión continua El sensor de conformidad con la invención y sus electrónicos de control también se pueden activar mediante una batería, . o un almacenamiento de energía remota o inalámbricamente recargable, que se integrará al sistema, incluyendo, v. gr., una RF que cumple con norma de Servicio de Comunicaciones de Implante Médico (MICS) o un subsistema de comunicación ultrasónica, dependiendo de la aplicación, para controlar remota e inalámbricamente, configurar y tener acceso al biosensor, los componentes completos estando encapsulados en un alojamiento hermético para aislar los diversos componentes del ambiente intracorporal .

Esta implementación puede permitir la supervisión continua de niveles de analito (v. gr., glucosa) en fluido intersticial o en corriente sanguínea ya que el sensor es suministrado de energía de una manera permanente.

Un sensor capaz de implantarse se puede configurar para registrar automáticamente una medición de analito a intervalo regular, por ejemplo cada pocos minutos. La periodicidad entre mediciones consecutivas se puede manejar por el paciente. Por ejemplo, el sensor se puede configurar para alertar al paciente de ambos hiperglicemia e hipoglicemia en tanto gue esta última esté cercana o desgaste un lector externo, a través de una RF de acuerdo con norma MICS (implantación subcutánea para supervisión de glucosa intersticial) o un canal de comunicación ultrasónica (implante profundo en corriente sanguínea para supervisión de glucosa en sangre) implementado con ambos en el sensor implantado y los niveles de lector externo.

El lector externo puede ser un dispositivo manual capaz de comunicarse inalámbricamente hasta unos pocos metros del paciente en el caso de comunicación de RF. En el caso de comunicación ultrasónica, la unidad de control externa se debe asegurar en la piel del paciente.

Las modalidades de la invención, entre otras, tienen las siguientes particularidades y ventajas.

Miniaturización y capacidad de reproducción. En una modalidad en donde microcanales se micromaquinan mediante un proceso de fabricación MEMS, resulta en perfil ultra ajo (alrededor de pocos mm3) para el biosensor y sus electrónicas de control, y también en una capacidad de reproducción elevada (proceso de escala de oblea sistemática, fabricación por lote). El biosensor ventajosamente está auto contenido (integra intrínsecamente elementos tanto de accionamiento como de percepción) y sus costos de fabricación en serie grande son bajos. Además, la disposición particularmente compacta del biosensor es ventajosa para implante subcutáneo, especialmente en condiciones ambulantes (v. gr., para supervisión de niveles de glucosa en fluido intersticial) . Como el proceso de fabricación MEMS resulta en un biosensor muy pequeño, dicho dispositivo se puede implantar directamente en la corriente sanguínea, v. gr., en la aorta o en ventrículos del corazón, por lo tanto eliminando el retraso de tiempo entre glucosa intersticial y glucosa en sangre (generalmente alrededor de 10-15 minutos).

Energía Ultra baja (pocos u ) : para modalidades con MOFSET y/o estructuras piezoeléctricas usadas para accionamiento y/o percepción, existe una ventaja de consumo de energía muy bajo.

Tiempo de respuesta rápido (segundo a fracción de ras) : el sensor de la invención requiere solamente un volumen de escala nanométrica de fluido sensible para funcionar (v. gr., pocos ni a pocos centésimas de ni dependiendo de dimensiones de cámaras y microcanales ) , mediante lo cual un volumen bajo de fluido sensible aumenta venta osamente el tiempo de respuesta del sensor a cambios en la concentración de analito que rodea al sensor.

Reducción de biotoxicidad : en modalidades en donde el fluido sensible es Concanavalin A o Con A u otras substancias biotóxidas, el volumen bajo de fluido sensible requerido por el sensor de conformidad con la invención es ventajoso puesto que reduciendo el volumen de fluido sensible por un factor de 1000 sobre sistemas convencionales, el riesgo de biotoxicidad se puede limitar o eliminar.

Concentración de glucosa homogénea en el fluido sensible en las dos cámaras y mezclado adecuado: en vista de las dimensiones pequeñas y comunicación de ambas cámaras a través de la membrana semipermeable nanoporosa con fluidos externos que se van a analizar, las cámaras exhiben ambas la misma concentración de analito.

Medición de temperatura real en el fluido sensible: ciertas modalidades del sensor de conformidad con la invención tienen compensación de temperatura eficiente, puesto que el sensor de temperatura se puede integrar en el sistema biosensible, dentro del sensor de analito (v. gr., el sensor de temperatura de espacio de banda estando sumergido en el fluido sensible) , o en el mismo substrato o alojado junto al sensor de analito. La temperatura se mide en los tejidos circundantes en donde el biosensor de implanta, desviando por lo tanto el proceso de compensación de temperatura .

Barrera semipermeable nanoporos plana: la geometría y tamaño del sensor de conformidad con la invención permite el uso de membranas semipermeables nanoporosas geométricamente sencillas, sin embargo efectivas.

La invención también podría usarse venta osamente para la medición de varios analitos tales como Sodio, Potasio, Cloruro, Carbonato de Hidrógeno y Fosfato.

Ejemplo de arquitectura y proceso de fabricación Las membranas unimorfas piezoeléctricas de película delgada ya se usaban para espejos deformables (Yang y col., 2006, Journal of Microelectromechanical Systems, 15(5) : 1214-1225) . La figura 7 81ustra un proceso típico inspirado de uno descrito en Zinck y col., 2004, Sensors and ActuatorsA 8115) : 483-489, en donde los autores usaron una oblea de silicio sobre aislante (SOI) en la que una capa piezoeléctrica PZT se depositó y formó a fin de obtener una membrana que pudiera doblarse al desviarse. Este tipo de disposición se podría usar ventajosamente en el contexto de una modalidad particular de la invención. Las cámaras se pueden realizar a través de un grabado posterior del substrato en este caso. Un ejemplo de pasos de un proceso de fabricación se ilustra en la figura 7.

El paso 1 empieza con un substrato 8 de silicio que comprende una capa de dióxido de silicio (Si02) en la que se deposita una capa 22 conductora y una capa 23 piezoeléctrica (paso 2)), la capa conductora formando un electrodo en un lado . inferior de la capa piezoeléctrica. Una capa 24 conductora adicional se deposita en un lado superior de la capa piezoeléctrica y se diseña mediante evaporación y grabado, mediante lo cual porciones de la capa piezoeléctrica también se pueden grabar para permitir el acceso entre los electrodos superior e inferior en la cámara de accionamiento para conexión del circuito de accionamiento (paso 3) . La capa de silicio luego se graba desde el lado inferior para formar las cámaras 2a, 2b y dejar una capa delgada que forma la membrana 6, 7 flexible adyacente al electrodo inferior (paso 4). Los canales 5 o microcanales luego se forman grabando en. la superficie del substrato de silicio entre las cámaras 6, 7 (paso 5) y en el paso 6 la capa 4 de barrera semipermeable nanoporosa se enlaza al substrato 8 para cerrar el extremo abierto de las cámaras. Los orificios de entrada y salida (no mostrados) a través de la capa de barrera o través del substrato se pueden proporcionar para permitir el llenado de las cámaras con liquido sensible y evacuación de gas, los orificios siendo sellados después de la operación de llenado.

Se puede observar que en otras modalidades, el substrato incluyendo las cámaras y canales se pueden formar de un plástico inyectado, los sensores de accionamiento y desplazamiento, membranas flexibles y membranas semipermeables siendo depositadas o ensambladas (soldadas, enlazadas) al substrato de plástico.

Otras topologías también se pueden implementar, tal como el uso de micro-sostenes para lograr desplazamientos de varios micrómetros (Kiobayashi y col., 2008, Journal of Micromech. Microeng. 18:035025). Esta solución también se puede adaptar en la presente invención puesto que el soporte también se puede usar para incidir una fuerza sobre una membrana e inducir una deformación. La percepción también se puede realizar adoptando una estructura de micro soporte en donde se reportaron señales del orden de milivoltios.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. - Un biosensor voscosimétrico apropiado para la medición de un analito en un fluido que rodea o en el sensor, que incluye cuando menos dos cámaras herméticamente cerradas, incluyendo una cámara de activación y una cámara de medición, que contienen un fluido sensible que responde al analito que se va a medir, las cámaras comunicándose entre sí a través de cuando menos un canal, una membrana semipermeable que permite que el analito entre o salga de las cámaras, cada cámara comprendiendo una membrana flexible configurada para variaciones antagónicas del volumen de las cámaras , cuando menos un elemento de percepción de desplazamiento configurado para medir el desplazamiento de cuando menos una de las membranas flexibles; y cuando menos un elemento de accionamiento configurado para accionar el desplazamiento de cuando menos una de las membranas flexibles.

2. - un biosensor viscosimétrico de conformidad con la reivindicación 1, en donde las dos cámaras están herméticamente selladas mediante la membrana semipermeable en un lado de las cámaras opuesto a las membranas flexibles.

3.- Un biosensor viscosimétrico de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el cuando menos un canal está colocado directamente adyacente a la membrana semipermeable .

4. - un biosensor viscosimétrico de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el elemento de accionamiento para accionar la membrana flexible de la cámara de, accionamiento es un elemento piezoeléctrico.

5. - Un biosensor viscosimétrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el elemento de percepción para percibir el movimiento de la membrana flexible de la cámara de percepción es un elemento piezoeléctrico.

6. - Un biosensor viscosimétrico de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 o 5, en donde el elemento de accionamiento para accionar la membrana flexible de la cámara de accionamiento es un dispositivo MEMS .

7. - Un biosensor viscosimétrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el elemento de percepción para percibir el movimiento de la membrana flexible de la cámara de percepción inducido por la variación del volumen del fluido sensible en la cámara de accionamiento es un dispositivo MEMS .

8. - Un biosensor viscosimétrico de conformidad con la reivindicación 6 o 7, en donde el dispositivo MEMS comprende un MOSFET de puerta suspendida, un electrodo en la membrana flexible que acciona como la puerta suspendida.

9. - Un dispositivo biosensible para la medición de una pluralidad de analitos en un fluido, que comprende una pluralidad de biosensores viscosimétricos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cada biosensor estando configurado para responder a uno respectivo de los analitos que se van a medir.

10. - El dispositivo biosensible de conformidad con la reivindicación 9, en donde cada biosensor viscosimétrico comprende un fluido sensible que responde a uno de los analitos que se van a medir.

11. - El dispositivo biosensible de conformidad con la reivindicación 9 o 10, en donde las cámaras de la pluralidad de biosensores se forman dentro de un substrato común .

12. - Un método para medir un nivel de analito en un fluido de cuerpo por medio de un biosensor que comprende cuando menos dos cámaras que contienen un fluido sensible que responde al analito que se va a medir que se comunican entre sí a través de cuando menos un canal, una membrana semipermeable que permite el intercambio del analito de entre el fluido corporal y el fluido sensible, cada cámara comprendiendo una membrana flexible configurada para variaciones antagónicas del volumen de las cámaras, cuando menos un elemento de percepción de desplazamiento configurado para medir el desplazamiento de cuando menos una de las membranas flexibles, y cuando menos un elemento de accionamiento configurado para accionar el desplazamiento de cuando menos una de las membranas flexibles, el método incluyendo desplazar una primera de las dos membrana flexibles y subsecuentemente medir el desplazamiento de relajación de la primera membrana o de una segunda de las dos membranas flexibles, el comportamiento de desplazamiento de relajación siendo dependiente de la viscosidad del fluido sensible.

13.- Un método para medir un nivel de analito en un fluido corporal por medio de un biosensor que comprende cuando menos dos cámaras que contienen un fluido sensible que responde al analito que se va a medir que comunican entre sí a través de cuando menos un canal, una membrana semipermeable que permite el intercambio del analito de entre el fluido corporal y el fluido sensible, cada cámara comprendiendo una membrana flexible configurada para variaciones antagónicas del volumen de las cámaras, cuando menos un elemento de percepción de desplazamiento configurado para medir el desplazamiento de cuando menos una de las membranas flexibles, y cuando menos un elemento de accionamiento configurado para accionar el desplazamiento de cuando menos una de las membranas flexibles, el método incluyendo desplazar una primera de las dos membranas flexibles y medir el desplazamiento de una segunda de las dos membranas flexibles, el comportamiento de desplazamiento de la segunda membrana siendo dependiente de la viscosidad del fluido sensible.

14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde la primera membrana flexible se acciona mediante una señal periódica y el desplazamiento de fase de la señal de accionamiento con respecto a una señal de percepción generada por el desplazamiento de la segunda membrana flexible se determina. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con un sensor viscosimétrico para supervisar un nivel de analito en un paciente o en fluidos corporales ex vivo. En particular, la invención se relaciona con un sensor para supervisar analitos, tales como niveles de glucosa en un paciente. El sensor comprende cuando menos dos cámaras (2a, 2b) herméticamente cerradas, que incluyen una cámara de activación y una cámara de medición, que contiene un fluido (2) sensible, las cámaras comunicándose entre si a través de cuando menos un microcanal 85) , y una barrera 84) semipermeable que permite que el analito entre o salga de las cámaras. Cada cámara comprende cuando menos una membrana flexible (6, 7) configurada para varaciones antagónicas del volumen de las cámaras .